PATOLOGIE PROSTATY A HLADINY ANDROGENŮ A ESTROGENŮ

Souhrn

Bylo vyšetřeno 127 mužů věkových skupin 40–49, 50–59, 60–69, ≥ 70. 64 bylo bez onemocnění prostaty (BOP), 38 s benigní hyperplazií (BHP) a 25 s karcinomem prostaty (CaP). U všech byly sledovány hladiny testosteronu, dihydrotestosteronu (DHT), volného testosteronu (F-TESTO), 17ß-estradiolu, DHEA-S, kortizolu před stimulací ACTH a po ní (v časech 7, 14 a 21 hod), dále ACTH, prolaktinu (PRL), FSH, LH, SHBG. Věková skupina 60–69 BHP a CaP měla oproti BOP významně vyšší hladiny testosteronu i DHT. Muži BHP měli vyšší (ale nevýznamně) hladiny F-TESTO. Muži BHP, částečně i CaP, měli po ACTH vzestup 17ß-estradiolu, u BOP vzestup chyběl. Tyto změny mohou hrát roli při vzniku BHP, snad i CaP. S přibývajícím věkem byla odezva kortizolu na ACTH vyšší. U starších mužů klesají s věkem anabolické činitele testosteron, DHT, F-TESTO, DHEA-S za současného vzestupu hladin katabolického kortizolu. Staří muži měli vyšší hladiny SHBG.

KLÍČOVÁ SLOVA:
bez onemocnění prostaty (BOP), benigní hyperplazie prostaty (BHP), karcinom prostaty (CAP), testosteron, dihydrotestosteron (DHT), volný testosteron, DHEA-S, 17ß-estradiol, kortizol, ACTH, prolaktin, FSH, LH, SHBG

ÚVOD

Kolem puberty dochází pod vlivem zvýšené přítomnosti androgenů k růstu prostaty. Udává se, že se tento růst (hyperplazie) opakuje u většiny mužů ve věku okolo 50 let. Za růst je zodpovědný dihydrotestosteron (DHT), vznikající v tkáních z testosteronu, za pomoci 5α-reduktázy. S přibývajícím věkem v období po 50.– –60. roku věku, dochází u mužů ke zvyšování hladiny 17ß-estradiolu v séru [1]. Experimentální práce na psech [2], u kterých dochází podobně jako u mužů rovněž k výskytu hyperplazie prostaty , ukázaly, že hyperplazie prostaty je podněcována (jen permisivní role?) nejen přítomností DHT, ale i synergickým působením 17ß-estradiolu [3]. O nebezpečí déle trvajícího podávání androgenů při vzniku benigní hyperplazie prostaty, jakož i jejich permisivní (?) role při vzniku karcinomu prostaty a povzbuzení jeho růstu bylo často referováno [4]. Do určité míry výše uvedené dokládá:

• a) s přibývajícím věkem starších mužů se postupně zvyšuje hladina estrogenů;
• b) kastrace (chirurgická, chemická) většinou zmenšuje hyperplastickou prostatu [5];
• c) použití inhibitorů 5α-reduktázy (která umožňuje vznik účinného DHT v tkáních, a tedy i v prostatě) má podobný vliv na hyperplastickou prostatu jako b); zmenšuje ji.

Hladina androgenů u nemocných s karcinomem prostaty byla podle starších prací v podstatě stejná jako u mužů bez karcinomu. Nicméně se zdá, že karcinomy prostaty jsou na androgenech závislé.

Během řady klinických studií se ukázalo, že závažné stresové situace (popálení, polytrauma) jsou u mužů doprovázeny velmi významným poklesem hladin testosteronu, DHT i volného testosteronu [6-9], jejichž nízké hladiny mohou přetrvávat i řadu týdnů až měsíců (toto hlavně u větších popálení). U řady mužů i žen po traumatech, popálení dochází často k vzestupu hladin 17ß-estradiolu. Po podání ACTH i.m. u mužů mladších i starších věkových skupin dochází jednoznačně k výraznému poklesu hladiny testosteronu [7]. U žen po ACTH i.m. naopak dochází k vzestupu testosteronu. U mladších mužů a žen se po ACTH i.m.hladina 17ß-estradiolu významně nemění, u starých žen i mužů však významně stoupá, hlavně u žen [7]. Během závažných stresových situací dochází u starých žen a mužů po ACTH ke zvýšení hladiny 17ß-estradiolu, zřejmě z kůry nadledvin.

CÍL PRÁCE

Sledovali jsme v séru hladinu testosteronu, DHT, volného testosteronu (F-TESTO), anabolicky působícího slabého androgenu dehydroepiandrosteron sulfátu (DHEA-S), 17ß-estradiolu a kortizolu u mužů různých věkových skupin (40–49, 50–59, 60–69, ≥ 70 let) před podáním a po podání ACTH (v 07.00, 14.00, 21.00 hod), jakož i hladinu prolaktinu (PRL) a ACTH ráno před podáním ACTH. Ke konci studie byly ještě vyšetřovány hladiny FSH, LH a SHBG. Byly sledovány 3 skupiny mužů:

1. bez onemocnění prostaty (BOP),
2. s benigní hyperplazií prostaty (BHP),
3. s karcinomem prostaty (CaP).

Podání ACTH mělo do jisté míry imitovat odezvu organizmu na stres a zjistit, zda budou v odezvě u sledovaných 3 skupin mužů různého věku rozdíly. Hodnoty před ACTH měly ukázat, zda se i tyto „klidové“ hodnoty před stimulací u jednotlivých sledovaných skupin liší, tj. zda budou mezi sledovanými skupinami 1, 2, 3 rozdíly v hladinách různých hormonů.

Skupiny mužů BOP představovaly do jisté míry výchozí normální hodnoty, s kterými se porovnávaly hodnoty získané u mužů s BHP a CaP. Vzhledem k tomu, že nebyly zjištěny žádné případy BHP a CaP u věkové skupiny 40 49 a že byly zjištěny jen 3 případy CaP a 4 BHP u věkové skupiny 50–59 let, byly v tomto ohledu zpracovány jen skupiny 60–69 a ≥ 70 let. Skupiny 40–49 a 50–59 BOP byly použity k porovnání hodnot sledovaných hormonů v různém věku. Přehled počtu vyšetřovaných v různých skupinách najdeme v tab. 1.

METODIKA

Všichni vyšetřovaní byli hospitalizováni na urologickém oddělení FNsP Ostrava-Poruba. Vyšetření výše uvedených hormonů začalo po celodenním klidu na lůžku. Nemocní byli poučeni o průběhu vyšetření a souhlasili s ním. Během 3 roků bylo z plánovaných 150 nemocných vyšetřeno jen 127.

V 7.00 hod byl nemocným odebrán první vzorek krve, po odběru dostali i.m. 1 mg depotního syntetického ACTH (Synacthen Depot^®). Další odběry se uskutečnily ve 14.00 a 21.00 hod. Vzorky krve na vyšetření ACTH, PRL a později, od začátku r. 2005, i FSH, LH a SHBG byly odebírány v 7.00, před podáním ACTH. Významnost výsledků byla hodnocena t-testy. Muži ze skupiny BOP byli celkově v dobrém stavu. Diagnózy vyšetřovaných s BOP, pro které byli hospitalizováni na urologickém oddělení, jsou zaznamenány v tab. 2. Během celé studie nebyl zaznamenán žádný případ nevítané reakce na ACTH.

Hladiny testosteronu, DHT, F-TESTO významně klesají u mužů během stárnutí.

Hladiny DHEA-S významně klesají během stárnutí u mužů i žen

17ß-estradiol mírně stoupá u starých mužů, částečně i PRL (prolaktin).

SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) stoupá u mužů s hypogonadizmem.

Hladiny testosteronu, DHT, F-TESTO, 17ß-estradiolu, kortizolu, DHEA-S, ACTH, FSH, LH, PRL a SHBG byly vyšetřovány v laboratořích Kliniky nukleární medicíny FNsP komerčními soupravami za použití radioimunoanalýz. Jejich normální hodnoty jsou v tab. 3.

Studie byla podpořena programovým projektem Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví ČR (Projekt NB/7613-3).

VÝSLEDKY

Hodnoty sledovaných hormonů ze skupiny BOP (tab. 4, 6) lze pokládat za „výchozí“, „normální“ hodnoty, ke kterým je nutno přirovnat hodnoty ze skupin BHP a CaP (tab. 6, 7, 8). Tab. 5 uvádí statistické vyhodnocení některých rozdílů sledovaných hodnot u BOP v porovnání s BHP a CaP. 3 hodnoty ukazatelů pod sebou znamenají hodnoty před ACTH (v 07.00 h), pak po ACTH (v 14.00 a 21.00 h).

Hodnoty sledovaných hormonů ze skupiny BOP v tab. 4 a v části tab. 6 lze pokládat za „výchozí“, „normální“ hodnoty, ke kterým je nutno přirovnat hodnoty získané ze skupin BHP a CaP (tab. 7, 8, část tab. 6). Tab. 5 uvádí statistické vyhodnocení některých rozdílů sledovaných hodnot u BOP v porovnání s BHP a CaP.

Během sledování 127 mužů se občas objevily svým způsobem překvapivé nálezy. Několik je uvedeno v tab. 9 spolu s iniciálami, věkem, základní diagnózou, výškou a váhou vyšetřované osoby. (Kurzivou jsou vyznačeny zvýšené hodnoty nebo zajímavost.)

ROZPRAVA

Po intramuskulárním podání ACTH mužům všech ve studii sledovaných skupin docházelo k velmi významnému poklesu testosteronu, DHT, F-TESTO za současného vzestupu DHEA-S nadledvinového původu. Pokles testosteronu, DHT, F-TESTO je shodný s nálezy po závažných traumatech, popálení [6-9]. Nicméně zatímco po traumatech a popálení dochází k významnému a často i dlouhotrvajícímu poklesu DHEA-S, tento slabý androgen po podání ACTH ve všech sledovaných věkových skupinách významně stoupal, dokonce i u skupiny nad 80 let [7]. Za normálních okolností hodnoty testosteronu, DHT, F-TESTO i DHEA-S klesají s věkem mužů, DHEA-S začíná klesat od 4. decénia [10]. Průměrná hladina 17ß-estradiolu má tendenci stoupat u starších mužů s přibývajícím věkem, tento fakt ale nebyl doložen u skupiny sledovaných s CaP. Po ACTH stoupala hladina 17ß-estradiolu u mužů s BHP (n = 38), částečně i CaP (n = 22), nestoupala však vůbec u mužů s BOP u všech sledovaných věkových skupin (n = 64). Zde je možno položit otázku, zda má zvýšená přítomnost estrogenů (17ß-estradiol) po ACTH, a zřejmě i za různých stresových situací, patogenetický význam pro vznik benigní hyperplazie prostaty, jak ukázaly některé experimentální práce na psech [2,3]. Estrogeny zřejmě indukují androgenní receptory, jejich zvýšená přítomnost zvyšuje expresi androgenních receptorů v prostatě s následným růstem buněk a poklesem počtu buněčných apoptóz. 17ß-estradiol za součinnosti s SHBG 8krát zvyšuje obsah intracelulárního „druhého posla“, cAMP, v tkáni hyperplastické prostaty [3]. Toto vše se uvádí jako role estrogenů ve vzniku BHP (tab. 4, 7, 8). Růst prostaty je ovládán i dalšími skupinami růstových faktorů (RF), jako např. FGF (fibroblastový RF), TGF (transformující RF), ERF (epidermální RF), IGF-1, IGF-2, na které působí modulačně i některé androgeny (např. DHT). Existují i inhibitory různých faktorů, např. TGFßskupina, která tlumí dělení jak buněk stromatu, tak i epiteliálních buněk. Udává se, že některé alfablokátory mohou ovlivnit rovnováhu mezi růstem buněk prostaty a jejich apoptózou. Růst prostaty by mohl nastat, pokud se sníží apoptóza buněk prostaty [3].

Věková skupina 60–69 let mužů BOP měla významně nižší výchozí hodnoty testosteronunež muži stejné věkové skupiny BHP a CaP. Jinými slovy řečeno, 60–69letí muži s BHP a CaP byli „vystaveni“ vyšším koncentracím testosteronu i vyšším koncentracím DHT. Je tedy otázkou, zda to mělo význam při patogenezi jejich onemocnění. Možná ano.

Hladina SHBG (tab. 6) byla vyšší u starších mužů, pravděpodobně následkem poklesu testosteronu, DHT, F-TESTO, protože androgeny inhibují hladinu SHBG. Zvýšená hladina SHBG má (může mít) za následek pokles hladiny volného testosteronu (F-TESTO). Nukleární androgenní receptory jsou ve větším množství přítomny v prostatách mužů s BHP. Hladina ACTH se v různých věkových skupinách u BOP, BHP a CaP významně nelišily, i když nejmladší skupina BOP (40–49) měla hladinu ACTH vyšší, byť nevýznamně.

S přibývajícím věkem stoupala hladina kortizolu u BOP před podáním ACTH a také maximální hladina kortizolu 14 hod po ACTH (tj. v 21.00 hod). Značný vzestup kortizolu po ACTH byl i u skupiny ≥ 70 let u BHP. Tyto nálezy ukazují na skutečnost, že zvýšená hladina kortizolu u starých mužů není dostatečně „kryta“ anabolicky působícími androgeny, včetně DHEA-S. Toto může mít za následek určité zhoršení anabolických pochodů ve stáří, včetně vzniku osteoporózy, zhoršení hojení ran, povšechného chátrání svaloviny apod. Normální hladina testosteronu tlumí vzestup prozánětlivých cytokinů (IL-1, IL-6, TNFα), zvyšuje apoptózu osteoklastů, zatímco jejho nízká hladina vzestup IL-6 a jemu podobných prozánětlivých cytokinů „usnadňuje“ a výskyt apoptózy osteoklastů snižuje (větší možnost vzniku osteoporózy) [11]. Odezva na různé nepříznivé podněty (infekce, trauma, popálení, alergická reakce, endotoxin) vyvolává tzv. odezvu akutní fáze (OAF, angl. Acute Phase Response), která zajišťuje přežití postiženého organizmu, rychlou aktivaci imunitního systému, nejdříve nespecifickou. Při aktivaci imunitního systému hraje významnou roli i přítomnost DHEA, DHEA-S [12,13]. Na typu odezvy, jak byla sledována v práci o uvedených pacientech, může možná záviset i patogeneze BHP nebo CaP. Velmi zajímavá studie o BHP a hormonálních souvislostech estrogeny – androgeny a o tom, jak stoupá podíl estrogenů v prostatě starých mužů s BHP, je uvedena v jedné kapitole monografie „Patofyziologie nemoci“ [3].

V tab. 9 má 63letý (pacient 5) nemocný s BHP značně vysokou hladinu DHT, která přetrvává i po stimulaci s ACTH, po níž bylo možné očekávat její pokles. Podobně byla vysoká hladina DHT zjištěna i u 74letého nemocného (pacient 6) s BHP. Oba měli i zcela normální hladiny testosteronu a F-TESTO (ovšem vzhledem k jejich věku se vlastně jednalo o vyšší hodnoty!). Přitom měli věku odpovídající nižší hladinu DHEA-S. Pacient 5 měl zvýšený 17ß-estradiol, velmi vysokou „klidovou“ hladinu (tj. ještě před ACTH!) kortizolu a jak pacient 5, tak pacient 6 vykazoval značný vzestup kortizolu po ACTH. O tom, co z toho a jakou část ovlivňuje jejich BHP, možno zatím jen spekulovat.

52letý nemocný (pacient 1) měl paradoxní odezvu DHEA-S po ACTH: místo k vzestupu došlo k nevýznamnému poklesu. Může to souviset s masivní stimulací kůry nadledvin (viz vysoký kortizol ještě před ACTH), takže hodnota DHEA-S 17,08 μmol/l představuje maximální stimulaci DHEA-S produkujících buněk, zatímco vysoká počáteční hodnota kortizolu 956 nmol/l byla ještě po ACTH zvýšena až na 2 021 nmol/l. U pacienta 1 jako by byly nedostatečně přítomny 5α-hydroxylázy, soudě podle nízkých DHT při normálním testosteronu a spíš zvýšeném F-TESTO.

U nemocných 62letého, (pacient 2, BOP) a 72letého (pacient 3, BHP) byla zjištěna překvapivě vyšší hladina 17ß-estradiolu a vysoká odezva kortizolu na ACTH. Odezva DHEA-S u pacienta 2 byla také velmi významná. U obézního 68letého (pacient 4, BHP) byla přítomna celkem nízká hladina testosteronu (i mladí značně obézní mívají nízké hodnoty testosteronu), která velmi poklesla po ACTH, při masivní stimulaci kůry nadledvin (kortizol) a výrazném vzestupu 17ß-estradiolu. Toto by opět mohlo souviset i s jeho obezitou (165 cm/116 kg), protože zvýšená přítomnost tukové tkáně podporuje přechod testosteron – 17ß-estradiol.

Při sledování mužů (n = 127) různých věkových skupin (40–49, 50–59, 60–69, ≥ 70 let), skupina BOP (n = 64), skupina s BHP (n = 38) a skupina s CaP (n = 25) byly zjištěny některé rozdíly mezi muži BOP na jedné straně a BHP a CaP na straně druhé. Věková skupina 60–69 let BHP a CaP měla významně vyšší hladiny testosteronu i dihydrotestosteronu (DHT). Muži s BHP měli po ACTH vzestup 17ß-estradiolu, který u BOP zcela chyběl, u CaP byl částečně přítomen. Podobně i volný testosteron vykazoval ve věkové skupině ≥ 70 let vyšší hodnoty u BHP (35,51 ±7,86 pmol/l, při n = 15) nežli u BOP (30,58 ±8,78 pmol/l, při n = 20), nebylo to však statisticky významné. Na snížení koncentrace androgenů ukazují nepřímo i zvýšené hodnoty SHBG u starých mužů. K výše uvedenému ještě přistupuje postupně se s věkem zvyšující odezva kortizolu na ACTH, což by snad také mohlo ovlivnit výskyt BHP i CaP u mužů, a toto jistě může anabolické pochody starých mužů nepříznivě ovlivňovat, když se uváží klesající koncentrace přítomných anabolických činitelů (testosteron, DHT, F-TESTO, DHEA-S) a katabolický vliv kortizolu.

prof. MUDr. Rajko Doleček, DrSc.¹

MUDr. Jan Krhut²

MUDr. David Němec²

¹Interní klinika FNsP Ostrava

²urologické oddělení FNsP Ostrava