Možnosti chemoterapie u pacientů s karcinomem prostaty refrakterním na hormonální léčbu

Súhrn

Androgenní deprivační terapie stále představuje osvědčený standard v léčbě pokročilého karcinomu prostaty. Bohužel, u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty, kteří jsou léčeni pomocí androgenní deprivační terapie, často nakonec vznikne karcinom, který neodpovídá na léčbu androgeny. Progrese metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na aplikaci androgenů s sebou nese velké riziko morbidity a mortality. Cytotoxická chemoterapie se dnes neužívá rutinně a u běžně užívaných terapií je třeba teprve prokázat, zda způsobují signifikantní změny přirozeného vývoje onemocnění refrakterního na aplikaci hormonů. Hlavní benefit dnes dostupných možností chemoterapie spočívá pouze v paliativním účinku. V nedávné době provedené randomizované klinické studie III. fáze prokázaly, že terapie, založená na aplikaci docetaxelu umožňující pacientům delší dobu přežití, může představovat nový standard v péči o pacienty s metastazujícím onemocněním. Dalším příslibem jsou různé kombinace medikamentů, jako jsou například taxany a vinca alkaloidy, a kombinace klasických chemoterapeutických agens s biologickými preparáty. Tento článek uvádí přehled dnes dostupných možností léčby HRPC (karcinom prostaty refrakterní na hormonální léčbu) a jejich klinické účinnosti.

Klíčová slova:
chemoterapie, cytotoxická chemoterapie, karcinom prostaty refrakterní na hormonální léčbu, pokročilý karcinom prostaty, přehled

Úvod

Primární volbou při léčbě metastazujícího, na androgenech závislého karcinomu prostaty i nadále zůstává hormonální ablativní terapie. Doposud však nebylo stanoveno nejlepší načasování pro zahájení androgenní deprivace. Zatím byly provedeny 3 randomizované studie srovnávající časnou a odloženou androgenní deprivační terapii, které zaznamenaly protichůdné výsledky [1-4]. Dnes převládá názor, že androgenní deprivační terapii lze zahájit při recidivě karcinomu,k níž dojde po primární terapii s kurativním záměrem. Nejčastějším projevem recidivy je zvýšení hladiny PSA v séru. Při zahájení hormonální terapie můžeme v tomto bodě využít dalšího benefitu, který lze přičítat časnému zahájení androgenní deprivace. Dřívější zahájení však na druhou stranu s velkou pravděpodobností vede ke zvýšení možnosti výskytu vedlejších účinkž. Pokud androgenní terapii odložíme až do zjevného výskytu metastáz, přicházíme o výhodu spojenou s časným zahájením terapie. Pozdější aplikace však může zkrátit dobu výskytu symptomž souvisejících s léčbou. Doba do zdvojnásobení hodnoty PSA/prostatický specifický antigen (PSADT/ PSA doubling time) může představovat pomůcku pro selekci skupiny pacientů s rostoucí hodnotou PSA v séru, což ovlivní zahájení androgenní deprivační terapie: Pacienti s kratší PSADT vyžadují dřívější zahájení léčby než pacienti s delší PSADT [5].

Progrese metastazujícího na androgeny rezistentního karcinomu prostaty představuje vážné riziko morbidity a mortality. Progresi je možné ovlivnit pomocí cytotoxické chemoterapie. Jelikož je chemoterapie při léčbě onemocnění refrakterního na aplikaci hormonů relativně účinná (úleva symptomů, objektivní odezva na léčbu a potenciální benefit v době přežití), zkoumali vědci roli chemoterapie v dřívější fázi přirozeného vývoje karcinomu prostaty, v níž onemocnění ještě reaguje na hormonální léčbu, a pokoušeli se zlepšit odezva onemocnění na léčbu a dobu přežití pacienta. Studie zkoumající benefit chemohormonální terapie versus samotné hormonální terapie doposud probíhají [6-8].

Androgenní deprivace má u metastazujícího karcinomu prostaty přechodný účinek, sekundárně vede ke vzniku molekulárních mechanizmů rezistence nádoru.

Karcinom prostaty, který progreduje i navzdory kastrační hladině testosteronu a neodpovídá na žádný druh hormonální léčby, lze přesně definovat jako karcinom prostaty refrakterní na hormonální léčbu (HRPC) [9].

Účinnost chemoterapie (CT) v tomto stadiu onemocnění se zkoumá již od počátku 70. let minulého století, avšak výsledky jsou skromné. Pro pacienty s HRPC neexistuje unifikovaná, všeobecně uznávaná systémová léčba. Přestože je chemoterapie považována za spíše neúčinnou metodu jen nepatrné prodlužující dobu přežití, máme k dispozici údaje týkající se účinnosti novějších chemoterapeutických agens a režimů [10-12].

V minulosti byli pacienti s HRPC léčeni pomocí CT pouze výjimečně, vzhledem k tomu, že chemoterapie byla považována za neúčinnou metodu s nepřijatelnou úrovní toxicity, zejména u starších pacientů s celkově špatným zdravotním stavem. Řada dřívějších studií trpěla mnoha významnými metodologickými nedostatky: Některé studie zahrnovaly příliš málo pacientů, jiné zahrnovaly heterogenní skupinu pacientů v rámci 1 kohorty a vzhledem k typické povaze onemocnění studie neuváděly žádná definitivní objektivní kritéria účinnosti léčby.

Z tohoto důvodu nebyl pro léčbu HRPC až do nedávné doby stanoven žádný standardizovaný přístup. V průběhu uplynulých 5 let však byl dřívější skepticizmus překonán vývojem nových agens a testováním jejich kombinací. Umožnilo to lepší porozumění biologické povaze tohoto druhu karcinomu, příhodnější kritéria odezvy na léčbu, jako jsou například prostatický specifický antigen (PSA), kvalita života (QoL) a následné stanovení nových terapeutických cílů.

Pro prokázání antiprostatické karcinomatózní aktivity užívají klinické studie několik indikátorů účinnosti léčby: pokles hladiny PSA v séru, úbytek radiologicky měřeného dvojrozměrného onemocnění a zlepšení kvality života a doby přežití.

Za odezvu lze považovat 50% pokles PSA, který přetrvá po několik týdnů. Zvýšení PSA v séru je spojeno s progresí onemocnění a naopak jeho pokles souvisí s úbytkem hmoty tumoru. Tato odezva nemusí nutně souviset se zlepšením doby přežití a QoL.

U mnoha pacientů s metastazujícím onemocněním jsou zjištěny metastázy do skeletu. Pomocí tradiční radiografie je však hodnocení účinnosti chemoterapie při léčbě kostních metastáz velmi obtížné. Za kritéria pozitivní odezvy jsou považovány parametry QoL, jako například zmírnění bolesti a zlepšení celkového stavu. Pro měření změn QoL je nutné užívat validované instrumenty.

Hlavní podstatou jakékoliv léčby karcinomu je prodloužení doby přežití. Účinnost léčby lze však prokázat pouze v randomizovaných studiích III. fáze. Autoři tohoto článku uvádějí klinický přehled nově navrhovaných možností léčby pacientů s HRPC.

Antracykliny

Samotná aplikace doxorubicinu může mít signifikantní paliativní účinek, u pacientů s HRPC má však pouze minimální celkový efekt. Při aplikaci doxorubicinu (20 mg/ m²/týden intravenózně) byla u 15 % pacientů zaznamenána objektivní radiologická odezva [10]. Ve studii II. fáze, čítající 35 pacientů, byl tento preparát aplikován v kombinaci se zvyšujícími se dávkami cyklofosfamidu [13].

Odezva byla zaznamenána u 5 z 15 (33 %) pacientů s měřitelným onemocněním. U 16 z 35 pacientů (46 %) došlo k > 50% klesla hladina PSA. Tato kombinace vyžadovala podporu růstového faktoru a byla obecně dobře snášena, přestože u 33 % cyklů se vyskytla neutropenie 4. stupně — febrilní neutropenie se vyskytovala pouze u 7,8 % všech cyklů.

Culine et al [14] testovali aplikaci doxorubicinu spolu s estramustin fosfátem. U 58 % z 31 pacientů byla prokázána biochemická odezva a u 11 pacientů s měřitelnou lézí byla zaznamenána 45% míra objektivní odezvy. Morbidita vyskytující se při aplikaci této kombinace medikamentů byla celkově přijatelná: Pouze u 2 pacientů z celkových 12, u nichž se během léčby vyskytla neutropenie 3—4. stupně, došlo k febrilní příhodě. U pacientů nebyl zjištěn žádný případ kardiotoxicity. Tyto výsledky ukazují, že aplikace nízké dávky doxorubicinu/týden omezuje výskyt vedlejších účinků.

Jiná studie II. fáze uvádí výsledky aplikace epirubicinu, 4-epimeru doxirubicinu, a estramustin fosfátu u 24 pacientů s HRPC. Přestože nebyla zaznamenána žádná objektivní odezva, u 54 % pacientů byla pozorována biochemická odezva [15].

Recchia et al zjistili, že kombinovaná aplikace epirubicinu, mytomicinu C a 5-fluo rouracilu je při léčbě pacientů s HRPC účinná a značně zmírňuje symptomy [16]. Mitoxantron je antracenedion strukturně podobný antracyklinům, jako je například doxorubicin, jeho aplikace je však spojena s významně nižší toxicitou.

Multicentrická studie II. fáze, prováděná v Kanadě, prokázala paliativní benefit kombinované aplikace mitoxantronu a prednisonu [17].

Randomizovaná studie III. fáze srovnávala aplikaci mitoxantronu s prednisonem versus aplikaci samotného prednisonu [18]. Celkem 161 pacientů bylo randomizováno k aplikaci mitoxantronu (12 mg/m² i.v. každé 3 týdny plus 10 mg prednisonu 1krát denně) nebo k aplikaci samotného prednisonu. Kombinovaná aplikace vedla u 29 % pacientů k signifikantní úlevě bolesti, která přetrvala průměrně po 43 týdnů, zatímco aplikace samotného prednisonu vedla u 12 % pacientů k úlevě bolesti přetrvávající průměrně po dobu 18 týdnů. Změna hladiny PSA a celkové doby přežití nebyla mezi oběma skupinami statisticky významná. U 4 % pacientů léčených pomocí mitoxantronu byla zaznamenána minimální hematologická toxicita a případná kardiologická toxicita.

Kantoff et al ve studii Cancer and Leukemia Group B Study randomizovali 242 pacientů k aplikaci mitoxantronu (14 mg/m² každé 3 týdny) s hydrokortizonem (40 mg/den) nebo k aplikaci pouze hydrokortizonu [19]. Pokles hladiny PSA (> 50 %) byl pozorován u 33 % pacientů podstupujících chemoterapii a u 18 % pacientů užívajících samotné steroidy. Střední doba přežití byla v obou skupinách srovnatelná. Ve skupině užívající kombinovanou terapii bylo dosaženo signifikantně lepší kontroly bolesti.

Studie zkoumající účinek mitoxantronu v kombinaci s glukokortikoidy prokázaly, že až u 40 % pacientů dojde ke zmírnění bolesti a zlepšení QoL s přijatelnou toxicitou. Tato léčba však nemá signifikantní vliv na dobu přežití. Z tohoto důvodu schválila FDA kombinovanou aplikaci mitoxantronu/kortikosteroidů jako paliativní léčbu pro pacienty s HRPC.

Doxorubicin i další antracykliny představují účinná antineoplastická agens (lipozomální antracykliny). Lipozomální enkapsulace může zvýšit terapeutickou účinnost a omezit toxicitu.

Mc Menemin et al provedli studii II. fáze zahrnující 14 pacientů, kterým bylo aplikováno 50 mg/mg doxorubicinu jednou za 4 týdny. U 3 pacientů s neměřitelným onemocněním bylo zaznamenáno snížení hladiny PSA. U žádného pacienta s měřitelným onemocněním nebyla zaznamenána objektivní odezva [20].

Heidenreich provedl v nedávné době prospektivní, randomizovanou studii II. fáze, která hodnotí proveditelnost, toxicitu a terapeutickou účinnost doxorubicinu. 48 pacientů bylo randomizováno k aplikaci 25 mg/m² lipozomálního doxorubicinu každé 2 týdny ve 12 cyklech (skupina A) nebo 50 mg/m² každé 4 týdny v 6 cyklech (skupina B). U pacientů ve skupině B byla zjištěna signifikantně vyšší míra úlevy bolesti (52,6 vs 28,6, p = 0,04) i signifikantně vyšší míra přežití po dobu jednoho roku (42 % vs 15 %, p = 0,02) [21]. Vzhledem ke slibným výsledkům této studie by bylo vhodné užít stejné dávkování v dalších studiích II. a III. fáze.

Estramustin

Estramustin fosfát je nitrogen mustard derivát estradiol-17-fosfátu. Mechanizmus jeho účinku pravděpodobně spočívá v kombinaci hormonálního účinku estrogenu a cytotoxické aktivity při narušení funkce mikrotubulů a vázání nukleární matrix [22-24].

Estramustin aplikovaný jako jediný preparát má při léčbě karcinomu prostaty pouze slabý účinek. Většina studií uvádí přibližně 20% míru účinnosti [25].

Danish Prostatic Cancer Group srovnávala v randomizované multicentrické studii účinek estramustin fosfátu (560 mg/den) a placeba, aplikovaných jako doplněk ke standardní paliativní léčbě pacientů s HRPC [26]. Při aplikaci estramustinu i placeba byla zaznamenána podobná subjektivní odezva (18 vs 7 %), celková doba přežití (9,4 vs 6,1 měsíců) i doba přežití specifická pro karcinom (10,3 vs 6,1 měsíců). U 29 pacientů z celkových 61 léčených estramustin fosfátem došlo po 1 měsíci sledování k > 25% poklesu hladiny PSA, zatímco ve skupině užívající placebo byl tento pokles zaznamenán pouze u 3 z celkem 68 pacientů. Pokles hladiny PSA po 1 měsíci signifikantně souvisel s dobou přežití.

Z džvodu zacílení proteinů v mikrotubulech na různých místech umožňující maximální účinnost byl estramustin ve studiích I. a II. fáze kombinován s dalšími antimikrotubulárními preparáty.

Derivát semisyntetického podofyllotoxinu etopozid je inhibitor topisomerázy II, enzymu souvisejícího s nukleární matrix, jenž se podílí na replikaci a obnově DNA.

Pienta uvádí výsledky studie II. fáze zahrnující 52 pacientů s HRPC doposud neléčených CT, kterým byla orálně aplikována kombinace 15 mg/kg/den estramustinu a 50 mg/m²/den etopozidu [27]. U pacientů s onemocněním měkkých tkání byla zaznamenána 45% míra odezvy. U 54 % pacientů byl zjištěn minimálně 50% pokles hladiny PSA, zároveň však byla zaznamenána vysoká toxicita. Ve snaze snížit tento vysoký stupeň toxicity autoři provedli druhou studii II. fáze, ve které pacientům, kteří již podstoupili CT, aplikovali stejnou dávku etopozidu s nižší dávkou estramustinu (10 mg/kg/d) [28]. U 8 (53 %) z 15 pacientů s měřitelným onemocněním byla zaznamenána částečná odezva. Ze 47 pacientů, u nichž bylo onemocnění omezeno na skelet, došlo u 16 (34 %) k minimálně 50% snížení hodnoty PSA.

V nedávno provedené studii II. fáze Bracarda aplikoval 32 pacientům s HRPC estramustin fosfát (10 mg/kg/den) spolu s nízkou dávkou cyklofosfamidu (2 mg/ kg/den) [29]. Tato kombinace vedla u 44 % mužž ke snížení PSA, které přetrvalo po dobu 30 týdnů. U 17 % mužů s měřitelným onemocněním byla zaznamenána objektivní radiologická odezva. U některých pacientů došlo k úplnému vymizení bolesti skeletu. Díky intermitentní aplikaci estramustin fosfátu a schopnosti cyklofosfamidu zachovat kmenové buňky kostní dřeně byla zaznamenána pouze mírná toxicita, převážně v gastrointestinálním sytému.

Hovey et al hodnotili intravenózní aplikaci estramustinu v kombinaci s docetaxelem [30]. 4 pacientům s HRPC bylo aplikováno 1 000 mg/m² estramustinu jednou týdně v kombinaci s 20 mg/m² docetaxelu, se zvýšením dávky estramustinu o 500 mg/m² a dávky docetaxelu o 10 mg/m². Během 4týdenní léčby došlo u 3 pacientů k 50% poklesu hladiny PSA. Během léčby nedošlo k žádné vaskulární příhodě.

Multinárodní studie II. fáze hodno-tila intravenózní aplikaci estramustinu (2 000 mg/m²) u pacientů s HRPC [31]. U 11 (37 %) z celkových 31 pacientů došlo k 50% nebo většímu poklesu PSA, který přetrval po dobu minimálně 4 týdnů. U 36 % pacientů navíc došlo ke zmírnění bolesti. Aplikaci samotného estramustinu jednou týdně lze považovat za účinnoua dobře snášenou možnost léčby.

Vinca alkaloidy

Vinca alkaloidy jsou preparáty derivované z rostliny barvínku (Catharanthus roseus, Vinca rosea), které působí na mikrotubuly. 2 složky těchto alkaloidů, vinblastin a vinorelbin, byly užity pro léčbu karcinomu prostaty v klinických studiích. Vinblastin je preparát působící proti tubulinu, a jelikož se jejich účinky vzájemně doplňují, a jelikož mají obě látky odlišné molekulární cíle a různé úrovně toxicity, bývá vinblastin aplikován v kombinaci s estramustinem [32].

V roce 1999 publikovali Hudes et al výsledky randomizované studie zahrnující 201 pacientů s HRPC, kteří byli léčeni pomocí kombinace vinblastinu a estramustinu nebo pomocí samotné aplikace vinblastinu [33]. Kombinovaná léčba vedla ke statisticky nevýznamnému prodloužení doby přežití a signifikantnímu poklesu PSA (25 % vs 3 %).

Albrecht et al hodnotili aplikaci estramustinu versus estramustinu/viblastinu v EORTC studii. U 92 pacientů s HRPC byly zaznamenány mnohem méně přesvědčivé výsledky - střední doba přežití 93,5 týdnž u pacientů užívajících estramustin, 46,6 týdnů u pacientů užívajících estramustin/viblastin [34].

Fields-Jones et al hodnotili účinek vinorelbinu ve studii II. fáze. Zaznamenali trvalý klinický benefit a 39% míru odezvy [35].

Carles et al léčili 24 pacientů pomocí kombinace estramustinu a vinorelbinu. U 37,5 % pacientů byl zaznamenán > 65% pokles hladiny PSA bez objektivní odezvy [36].

Při kombinované aplikaci estramustinu, etopozidu (perorálně) a vinorelbinu byla zaznamenána 32% míra klinické odezvy a 56% míra biochemické odezvy [37].

V nedávno provedené randomizované studii srovnávající aplikaci vinorelbinu (30 mg/m², každý 1. a 8. den 1krát za 3 týdny) s hydrokortizonem se samotnou aplikací hydrokortizonu u 414 mužů s progresivním onemocněním rezistentním na aplikaci androgenů byl při kombinované léčbě zaznamenán statisticky signifikantní rozdíl v době přežití bez progrese (3,7 vs 2,8 měsíců, p = 0,005). V této studii nebyl zaznamenán žádný rozdíl v celkové době přežití (střední doba 15 měsíců) [38]. Při kombinované léčbě byla zaznamenána signifikantně vyšší míra odezvy PSA (30,1 % vs 19,2 %, p = 0,01) a klinický benefit, definován jako zmírnění intenzity bolesti a snížení aplikace analgetik nebo zlepšení celkového stavu (30,6 % vs. 19,2 %, p = 0,008). Kombinovaná terapie byla také lépe snášena. Zaznamenána byla přibližně 7% incidence signifikantní neutropenie a méně než 1% incidence kardiotoxicity.

V současné době jsou kombinace vinorelbinu s estramustinem, docetaxelem a dalšími preparáty zkoumány v klinických studiích [39,40].

Alkylační agens

Účinek cyklofosfamidu, alkylačního preparátu, byl prokázán u řady maligních onemocnění včetně karcinomu prsu a lymfomu. Perorální aplikace cyklofosfamidu byla testována v několika klinických studiích zaměřených na léčbu karcinomu prostaty.

Aplikace samotného cyklofosfamidu (100 mg/m²/den aplikovaných po 14z každých 28 dní) je dobře snášena.

Ve studii II. fáze byla u 6 ze 30 pacientů (20 %) zaznamenána objektivní odezvu a 18 ze 30 pacientů (60 %) udávalo subjektivní zlepšení. Střední doba přežití od stanovení diagnózy byla 33,3 měsíce [41].

V další studii II. fáze Maulard-Durdux et al léčili 20 pacientů s HRPC perorální aplikací cyklofosfamidu (100 mg/d) a etopozidu (50 mg/d) po dobu 14 dní každých 28 dní [42]. U 26 % pacientů došlo ke zlepšení celkového stavu, 71 % pacientů zaznamenalo zmírnění bolesti ve skeletu. U 35 % pacientů došlo k 50% poklesu hladiny PSA s minimální toxicitou.

Zkoumány byly také kombinace s dalšími medikamenty: viz výše uvedená studie Bracardy [29] a studie provedená Nishimurou, která testovala účinek aplikace cyklofosfamidu, uracilu plus tegafuru a estramustin fosfátu. Tato kombinace byla účinná a dobře snášena [43].

Sloučeniny platiny

V několika studiích byla při léčbě pokročilého karcinomu prostaty testována aplikace cisplatiny. Na preklinickém modelu byl prokázán synergní účinek cisplatiny a antracyklinů. Nepřekrývající se toxicita cisplatiny a epirubicinu podnítila Huana k provedení studie II. fáze a otestování účinku této kombinace u pacientů s HRPC [44]. Tato léčba způsobila biochemickou odezvu u 32 % pacientů, zlepšení symptomů u 38 % a částečnou odezvu měřitelného onemocnění u 14 % pacientů.

Veronesi et al hodnotili proveditelnost, toxicitu a účinnost léčby sestávající z několika preparátž — cisplatiny, epirubicinu a estramustin fosfátu u mladších pacientů (< 70 let) s HRPC [45]. U 39 % pacientů byla zaznamenána celková míra odezvy, u 17 z 19 pacientů (89 %) došlo ke zlepšení symptomů. Zaznamenána byla mírná toxicita bez fatálních příhod.

Miglietta et al testoval ve své studii účinek karboplatiny — analogu cisplatiny 2. generace vykazující nižší toxicitu. U 56 % pacientů byl zaznamenán paliativní účinek [46]. 12 pacientů s pokročilým karcinomem prostaty bylo léčeno pomocí kombinované aplikace etopozidu, epirubicinu a karboplatiny [47]. U 25 % pacientů byla pozorována částečná odezva, 44 % pacientů zaznamenalo úlevu bolesti. Toxicita použitého režimu byla primárně hematologická.

Randomizovaná, multicentrická studie II. fáze zahrnující 54 pacientů s HRPC testovala účinek aplikace oxaliplatiny (nový analog cisplatiny; 130 mg/m²/den) a kombinace oxaliplatiny s 5-fluorouracilem (1 000 mg/m²/den, nepřetržitá intravenózní infuze, 1—4 dny) aplikovaných každé 3 týdny [48]. Klinický benefit byl hodnocen u 20 pacientů užívajících pouze oxaliplatinu a 22 pacientů užívajících kombinovanou terapii. Střední doba do nástupu progrese byla 2,6 měsíců v 1. skupině a 3,4 měsíců v 2. skupině, střední hodnota celkové doby přežití byla 9,4 a 11,4 měsíců. Často se vyskytovala hematotoxicita, většinou mírného až středního stupně.

Antimetabolity

Aplikace 5-fluorouracilu (5FU) neprokázala u pacientů s HRPC povzbuzující míru odezvy a byla spojena s významnou toxicitou [49,50].

V randomizované studii II. fáze srovnával Breul monoterapii 5-FU s kombinovanou aplikací 5-FU a vysoké dávky kyseliny listové (FA) [51]. Oba dva léčebné režimy přinesly zmírnění bolesti u téměř 70 % pacientů. Vedlejší účinky, zahrnující průjem a stomatitidu, se vyskytovaly častěji ve větvi pacientů užívajících kombinovanou léčbu. Ve větvi pacientů léčených pomocí monoterapie byl zaznamenán častější výskyt leukopenie.

Shinohara et al testovali aplikaci 5FU a rekombinantního IFN α2a u 21 pacientů. Léčba umožnila 18 měsíční dobu přežití, u 45 % pacientů došlo k > 50% poklesu hladiny PSA, u 50 % bylo zaznamenáno zmírnění bolesti skeletu [52].

Aplikace gemcitabinu vedla k signifikantnímu zmírnění bolesti (1 200 mg/m² po 2 hodiny 1., 8. a 15. den v 28denním cyklu). U 14 pacientů (32 %) umožnila paliaci bolesti trvající alespoň 8 týdnů (32 %) [53].

Taxany

Taxany (docetaxel, derivát listů tisu evropského a paklitaxel, derivát kůry tisu pacifického) představují relativně novou třídu chemoterapeutických agens, které narušují funkci mikrotubulů. Funkce mikrotubulů je nezbytná pro mitotickou segregaci chromozomů a taxany spolu s vinca alkaloidy a kolchicinem účinkují jako spouštěče zástavy G2/M fáze replikačního buněčného cyklu, která podporuje apoptózu rychle se dělících buněk [54,55]. Narušení mikrotubulů a jejich dynamiky při aplikaci těchto agens způsobuje inhibici regulačních proteinů, omezení angiogeneze a stimulaci signálních drah, což vede k fosforylaci a deaktivaci antiapoptického regulátoru bcl-2 [56,57]. Paklitaxel jako monoterapie a v kombinaci s estramustinem byl aplikován pacientům s HRPC. U monoterapie paklitaxelu byl prokázán účinek závisející na režimu dávkování. Ve studii zahrnující 23 pacientů s HRPC byli pacienti léčeni intravenózní aplikací paklitaxelu (135—170 mg/m² po 24 hod) každé 3 týdny. Celkem pacienti podstoupili 6 cyklů léčby, zaznamenán byl pouze minimální benefit (částečná odezva zaznamenaná u 1 pacienta, která trvala 9 měsícž) [58]. Trivedi ve své studii [59] prokázal, že aplikace paklitaxelu 1krát týdně (po dobu 1 hod) u 18 pacientů vyvolala vyšší míru odezvy (úplná odezvau 4 pacientů, částečná odezva u 8 pacientů s měřitelným onemocněním) a delší dobu přežití. U 7 pacientů byl zaznamenán signifikantní pokles PSA v séru. Je třeba zdůraznit, že různé metody aplikace souvisejí s rozdílným výskytem toxicity. Při aplikaci paklitaxelu 1krát za 3 týdny byl zaznamenán výskyt myelosuprese, při aplikaci tohoto preparátu 1krát týdně se zvyšuje míra výskytu neurotoxicity.

Ve studii II. fáze bylo při kombinované aplikaci paklitaxelu (aplikovaném intravenózně po dobu 96 hod) a estramustinu zaznamenáno snížení hladiny PSA u 53 % pacientů a odezva měřitelného onemocnění u 44 % pacientů. Střední doba přežití byla 17,3 měsíců [60]. V další studii byla při aplikaci paklitaxelu o jiné dávce a jiném režimu infuze (225 mg/m² intravenózně po dobu 3 hod, 1krát za 3 týdny) v kombinaci s estramustinem zaznamenána podobná míra snížení PSA (62 %) [61].

Ve studii zahrnující 66 mužů s HRPC způsobila aplikace paklitaxelu (90 mg/m² intravenózně po dobu 1 hodiny) 1krát týdně v kombinaci s každodenní aplikací estramustinu signifikantní pokles hladiny PSA (42 %) [62]. V nedávné době byl testován účinek kombinované aplikace paklitaxelu, estramustinu a karboplatiny nebo etopozidu, případně obou preparátů. Zaznamenána byla 65—73% míra poklesu PSA a 45—64% míra odezva měřitelného onemocnění [63-65]. Zkušenosti s aplikací paklitaxelu jsou pouze omezené a neexistují žádné údaje ze studie III. fáze, které by prokazovaly benefit v době přežití.

Aplikace docetaxelu byla testována v mnoha klinických studiích, jak v rámci monoterapie tak v kombinaci s dalšími preparáty. Docetaxel má signifikantně nižší a pomalejší buněčnou afinitu a průnik než paklitaxel, což přispívá k delšímu účinku preparátu. Docetaxel má navíc přibližně dvojnásobný účinek při stabilizaci mikrotubulů proti depolymerizaci a vyvolává indukci bcl-2 fosforylace a apoptózu.

Při aplikaci docetaxelu (75 mg/m²) každé 3 týdny 35 pacientům s HRPC byl u 46 % pacientů zaznamenán pokles hladiny PSA [66]. Při aplikaci docetaxelu (35—40 mg/m²) jednou týdně byl ve studiích prováděných ve snaze zpřístupnit terapii starším mužžm zaznamenán 41 64% pokles hladiny PSA [67,68].

V analýze údajž ze 2 různých studií zahrnujících 86 pacientů s HRPC, kteří užívali docetaxel jednou denně, došlo u pacientů starších 70 let ke stejnému poklesu PSA a stejnému výskytu vedlejších účinkž jako u mladších pacientů [68]. Ve studiích I. a II. fáze byla při aplikaci kombinace docetaxelu a estramustinu prokázána vysoká míra (45—74%) odezvy PSA a odezvy měřitelného onemocnění (11—57%) [69-72].

Savarese et al (Cancer and Leukemia Group B: CALGB) testovali ve studii II. fáze účinek docetaxelu, estramustinu, a hydrokortizonu o nízké dávce u 47 mužů s HRPC [73]. Kombinovaná měřitelná a biochemická odezva byla 54 %. Toxicita této kombinované léčby byla mírná a snesitelná, nejčastějším vedlejším účinkem byla neutropenie. Výsledky prokázaly 68% míru poklesu PSA, 50% míru odezva měřitelného onemocnění a střední dobu přežití 20 měsíců. Monoterapie docetaxelu a kombinovaná aplikace docetaxelu a estramustinu má u pacientů s HRPC dobrý účinek, což podnítilo zahájení randomizovaných studií III. fáze, srovnávajících účinek těchto preparátů s mitoxantronem a kortikosteroidy. Ve 2 velkých, randomizovaných, multicentrických, kontrolovaných studiích III. fáze byl při léčbě pacientů s HRPC docetaxelem prokázán benefit v době přežití (ve srovnání s mitoxantronem). První studie (TAX 327) srovnávala kombinaci docetaxelu a steroidů s kombinací mitaxontronu a prednisonu, která je v současné době považována za standardní terapii [74].

Studie sestávající ze 3 větví srovnávala 30 mg/m² nebo 75 mg/m² docetaxelu aplikovaného každé 3 týdny s prednisonem a standardní léčbu zahrnující aplikaci mitoxantronu a steroidů. 1 006 pacientů bylo randomizováno do jedné ze 3 větví. Většina pacientů byla před léčbou v dobrém zdravotním stavu. Jako nejúčinnější se ukázala léčba kombinací docetaxelu a prednisonu — u 24 % významně prodloužila celkovou dobu přežití. To odpovídá skutečné střední době přežití 2,4 měsíce ve srovnání s větví (18,9 měsíců docetaxel vs 16,5 měsíců kontrolní skupina). Při aplikaci docetaxelu (75 mg/m² každé 3 týdny) a prednisonu byl navíc ve srovnání s kombinovanou aplikací mitoxantronu a steroidů zaznamenán výraznější pokles PSA (45 % vs 32 %) a lepší kontrola bolesti (35 % vs 22 %, p < 0,01).

V druhé studii (SWOG 99-16) bylo 770 pacientů randomizováno k aplikaci docetaxelu a estramustinu každé 3 týdny nebo kombinované aplikaci mitoxantronu a steroidů [75]. Výsledky byly srovnatelné s výsledky studie TAX-327 — 23% zlepšení doby a 28% pokles rizika úmrtí na HRPC. V této studii byl zaznamenán vyšší stupeň toxicity ve více oblastech (hematologická, kardiovaskulární, neurologická atd), což pravděpodobně souvisí s aplikací estramustinu.

Aplikace docetaxelu (každé 3 týdny) a prednisonu je vzhledem ke zlepšení střední doby přežití ve studii III. fáze, které lze přičítat docetaxelu, považována za standardní režim léčby pacientů s HRPC. Nedávno provedená metaanalýza údajů ze 3 randomizovaných studií (1 087 pacientů) prokázala, že docetaxel signifikantně snižuje riziko úmrtí o 8—21 %, které přetrvá minimálně 3 roky po zahájení chemoterapie [76].

Randomizovaná studie II. fáze srovnávající účinek kombinace docetaxelu a estramustinu a samotné aplikace docetaxelu (92 pacientů) prokázala 68% pokles hladiny PSA ve skupině pacientů užívajících kombinovanou léčbu a 29% pokles ve skupině s monoterapií. Studie neuvádí žádné údaje týkající se doby přežití [77].

Goodin et al hodnotili účinek kombinace docetaxelu a vinorelbinu u 40 pacientů s prokázaným adenokarcinomem prostaty. 19 pacientů v minulosti nepodstoupilo žádnou chemoterapii, 21 pacientů prodělalo alespoň 1 režim chemoterapie. U 7 (37 %) z 19 pacientů, kteří dříve neprodělali chemoterapii, a 6 (29 %) pacientů ze skupiny pacientů, kteří dříve podstoupili chemoterapii, byl zaznamenán > 50% pokles hladiny PSA, který přetrval minimálně 4 týdny. Z celkových 8 pacientů s měřitelným onemocněním byla u 1 zaznamenána částečná odezva a u 4 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění [78].

Bifosfonáty

U pacientů s pokročilým karcinomem dochází často ke vzniku kostních metastáz [79]. Bifosfonáty představují pomůcku při léčbě maligního onemocnění metastazujícího do skeletu. V randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích však doposud nebyl prokázán signifikantní a trvalý benefit aplikace těchto preparátů [80].

Kyselina zoledronová je první preparát z této skupiny, u něhož byl prokázán objektivní a trvalý benefit při léčbě pacientů s karcinomem prostaty. Studie z roku 2002 prokázala, že ve srovnání s placebem způsobuje aplikace 4 mg kyseliny zoledronové statisticky signifikantní snížení incidence a oddálení vzniku metastáz do skeletu [81]. V další placebem kontrolované, randomizované studii bylo prokázáno, že 4 mg kyseliny zoledronové snižují u mužů s metastazujícím karcinomem prostaty refrakterním na hormonální léčbu incidenci metastáz do skeletu [82].

Ze 122 pacientů, kteří dokončili 2letou studii, byl vznik alespoň 1 metastázy do skeletu zaznamenán častěji ve skupině pacientů užívajících placebo než ve skupině pacientů užívajících kyselinu zoledronovou (49 % vs 38 %). Střední doba do vzniku první metastázy byla ve skupině pacientů léčených pomocí kyseliny zoledronové 488 dní, ve skupině užívající placebo 321 dní (p = 0,009). Dlouhodobá aplikace kyseliny zoledronové je bezpečná a při léčbě karcinomu prostaty refrakterního na hormonální léčbu přináší klinický benefit.

Nové kombinace docetaxelu, inhibitory angiogeneze a další perorální medikamenty

Vzhledem k prokázané účinnosti docetaxelu při léčbě HRPC a nejistému celkovému benefitu jeho kombinace s estramustinem jsou v současné době testovány nové kombinace docetaxelu s dalšími preparáty [83]. Studie II. fáze testující účinek vyšší dávky kalcitriolu a docetaxelu s dexametazonem prokázala 81% pokles hladiny PSA s minimálním výskytem toxicity [84]. Předběžné výsledky prezentované na American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2005 Annual Meeting prokázaly účinnost DN-101 a docetaxelu versus docetaxelu plus placebo (63 % vs. 52 %, p = 0,07) bez zvýšení výskytu toxicity [85]. Aplikace DN-101 dále vedla ke zlepšení střední doby přežití.

V současné době testuje řada studií účinek kombinace docetaxelu s agens ovlivňujícími neovaskularizaci tumoru. Slibný terapeutický cíl představuje neoangiogeneze. Ve studii testující účinek aplikace docetaxelu a talidomidu 1krát týdně a samotného docetaxelu u 75 pacientů s HRPC, kteří v minulosti neprodělali chemoterapii, byla zaznamenána nejlepší doba přežití ze všech studií II. fáze zahrnující muže s HRPC. Střední doba přežití ve skupině pacientů užívajících kombinaci docetaxelu-talidomidu byla 29 měsíců. 69 % pacientů ve skupině užívající kombinovanou léčbu a 42 % pacientů užívajících pouze docetaxel se dožilo minimálně 18 měsíců[86].

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) zahájila studii III. fáze. Tato studie testuje účinek kombinace docetaxel-prednison-bevacizumab versus samotný docetaxel.

Atrasetan (ABT 627) je selektivní antagonista receptoru endotelin-1 typu-A (ET-A), který blokuje biologický účinek endotelinu [87-91]. Nedávné studie dokonce prokázaly, že receptor endotelinu B je potlačen, zatímco vyšší stadium a grade karcinomu prostaty zvyšuje expresi ET-A receptoru. Endotelin 1 (ET-1) je mitogen buněk karcinomu prostaty a účinkuje v souladu s dalšími ržstovými faktory peptidu. ET-1 působí také jako mitogen pro osteoblasty.

Carducci v randomizované studii II. fáze hodnotil účinnost a bezpečnost atrasetanu při léčbě asymptomatického HRPC. Tato studie prokázala, že dávka 10 mg atrasetanu (perorálně 1krát denně) oddaluje progresi onemocnění a statisticky významné oddaluje progresi PSA. Tyto údaje potvrzují význam osy ET-1/ET-A jako terapeutického cíle u karcinomu prostaty refrakterního na hormonální léčbu [92]. Mezinárodní skupina (SWOG) bude testovat účinek tohoto slibného preparátu v kombinaci s docetaxelem-prednisonem a srovnávat výsledky se standardním režimem docetaxel-prednison. V současné době probíhá výzkum vakcinace užívající docetaxel.

Předběžné údaje prokazují, že vakcína GVAX způsobuje oddálení progrese HRPC [93]. V současné době probíhají studie testující účinek kombinace docetaxelu a GVAX.

Závěr

V případě, že při léčbě HRPC selže hormonální léčba první a druhé volby, je možné zvážit zahájení chemoterapie. Někteří pacienti upřednostňují pokračování v endokrinní terapii nebo podpůrnou péči, která způsobuje okamžité ovlivnění kvality života. Případně je možné zahájit agresivní terapii v naději, že dosáhneme dlouhodobějšího benefitu.

Úkolem urologa je pacienta informovat o dostupných metodách léčby, jejich potenciálním benefitu a výskytu vedlejších účinků.

Vzhledem k tomu, že chemoterapie vedla v minulosti ke špatnému výsledku u doby přežití, nebyl karcinom prostaty považován za chemosenzitivní onemocnění. Chemoterapie s užitím jediného preparátu má paliativní účinek, nevyvolá však signifikantní objektivní odezva. Paliace jako cíl studie spolu s užíváním hladiny PSA jako indikátoru odezvy onemocnění obnovila zájem o chemoterapii při léčbě HRPC a podnítila vznik mnoha studií.

Poprvé v historii významné studie prokázaly, že aplikace kombinací zahrnujících taxany vede ke zlepšení doby přežití. Léčba má však jen mírně vyšší účinek, který je doprovázen signifikantním výskytem toxicity.

Dnes jsou — ve snaze dále zlepšovat výsledky — testovány některé kombinace zahrnující aplikaci docetaxelu. Pokud mají být tato zjištění potvrzena, je zapotřebí provést studie III. fáze. Ve studiích II. fáze jsou testovány nové agens v rámci výzkumu, který analyzuje důležité molekulární pochody objevující se při vzniku hormonálně refrakterního fenotypu.

V prvních klinických studiích byl prokázán slibný účinek těchto preparátů.

Závěrem lze říci, že léčba pacientů s HRPC představuje náročný úkol, který vyžaduje spolupráci odborníků z mnoha lékařských disciplín — klinických onkologů, radiačních onkologů, specialistů na léčbu bolesti, psychologů i zdravotních sester.

prof. Prezioso Domenico, MD

Galasso Raffaele, MD

Iapicca Gennaro, MD

Martino Mario, MD

prof. Iacono Fabrizio, MD

Department of Urology, Frederico II University, Neapol, Itálie