Neinvazivní karcinom močového měchýře – kdy je indikována adjuvantní intravezikální instilační léčba a co dělat při jejím selhání?

Súhrn

Nádory močového měchýře představují závažnou problematiku jednak z hlediska správné diagnostiky, jednak z hlediska adekvátní terapie. Autor ve své práci shrnuje podmínky pro exaktní diagnostiku a posouzení rizikových faktorů pro další vývoj onemocnění. Dále přináší přehled možností intravezikální léčby – jak chemoterapie, tak imunoterapie včetně doporučených aplikačních schémat a srovnání účinnosti jednotlivých léčebných modalit. Poslední část práce se zabývá možnými léčebnými postupy při selhání léčby první linie.

Klíčová slova:
uroteliální nádory, rizikové faktory, intravezikální chemoterapie, intravezikální imunoterapie, selhání intravezikální terapie

ÚVOD

Nádory močového měchýře tvoří 2,8 % všech maligních onemocnění v dospělém věku u obou pohlaví. Je mužská predominance cca 3 : 1 (u mužů 4,1 % všech ma­lignit, u žen 1,3 %). Celková incidence v české republice byla v roce 2005 24,2/ 100 000, mortalita 7,8/100 000. U mužů byla incidence 36,5/100 000, mortalita 11,8/100 000, u žen byla incidence 12,4/ 100 000 a mortalita 3,9/100 000.

Jde o nádory vyššího věku, průměrný věk při záchytu onemocnění je cca 65 let. Na statistikách, které hodnotí období posledních 30 let, je patrný jednak nárůst celkové incidence tohoto onemocnění, ale i například posun průměrného věku záchytu do nižších věkových kategorií [1].

Histologicky jde v 90 % o uroteliální karcinom, 6–7 % představují spinocelu­lár­ní karcinomy a cca 2 % nádorů jsou adeno­karcinomy. Ostatní varianty jako sarko­my, feochromocytomy, maligní lymfomy a jiné jsou poměrně vzácné a dohromady tvoří méně než 2 % nálezů [2].

Předpokládá se, že nádory močového měchýře vznikají působením více činitelů ve smyslu vícestupňové karcinogene-ze, kterou můžeme rozdělit na 2 základní stup­ně:

1. iniciace – změna normálních buněk na latentní nádorové buňky (změna gene­tické informace)
2. promoce – stimulace latentních nádo­rových buněk, jejich proliferace a růst nádoru

Karcinogeny působí na celou plochu urotelu, a proto se nádorové změny nemusí vyvíjet ohraničeně, ale mohou se projevit na více místech současně nebo s časovým posunem. Typickou charakteristikou karcinomů močového měchýře je jejich polychronotopicita.

Je také zřejmé, že karcinomy močo­vého měchýře představují heterogenní skupinu onemocnění s naprosto odlišným klinickým průběhem [3].

DIAGNOSTIKA

Z hlediska prognózy a terapeutického po­stupu je důležité, zda se jedná o povrcho­vý, nebo infiltrující karcinom.

Přibližně 70–80 % případů v době záchytu tvoří superficiální uroteliální tumo­ry (CIS, Ta, T1), 20-30 % jsou infiltrující karcinomy (T2-T4) [4].

Základním krokem v odlišení těchto dvou skupin nádorů je transuretrální re­sek­ce tumoru (TURT), která představuje nejen diagnostický, ale i terapeutický postup.

Správně provedená transuretrální resekce by měla splnit tyto požadavky:

• stanovení lokalizace, vzhledu, velikosti a četnosti tumoru
• získání materiálu pro histopatologické vyšetření, včetně materiálu k posouzení infiltrace svaloviny měchýře (kompletní odstranění nádoru)
• posouzení eventuální infiltrace (bima­nuál­ní palpace)
• jištění přítomnosti další patologie – se­kun­dární CIS, dysplazie (fluorescenční endoskopie, randomizovaná biopsie, cy­to­logie moči, biopsie prostatické uretry)

V některých případech je vhodné provedení druhé doby transuretrální re­sekce – do 6 týdnů po první resekci, kdy je ve více než 15 % změněna původní klasifikace povrchového tumoru na infiltrující [5]. Nesprávné provedení transuretrální resekce může vést k chybnému stanovení rozsahu onemocnění, a tím k indikaci nesprávné léčby s možnými negativními důsledky pro pacienta.

PROGNOSTICKÉ FAKTORY

Při volbě dalšího léčebného postupu je zejména u povrchových nádorů důležité posouzení prognostických faktorů dalšího vývoje onemocnění [6].

K prognostickým faktorům patří:

• klasifikace T
• stupeň histopatologické diferenciace
• četnost a velikost nádoru v době dia­gnózy
• počet předchozích recidiv
• přítomnost sekundárního CIS
• časná recidiva po iniciální TURT
• biologické markery – potenciálně – p53, p21, cyklin D1, VEGF

Na základě prognostických faktorů lze dle doporučení EAU povrchové karcinomy močového měchýře rozdělit do následujících rizikových skupin [7]:

1. nádory s nízkým rizikem: solitární, Ta, G1, průměr < 3 cm
2. nádory s vysokým rizikem: Ti, G3, i mnohočetné nebo časně recidivující, CIS
3. nádory se středním rizikem: všechny ostatní nádory – Ta-T1, G1-2, mnoho­četné, > 3 cm v průměru

Z uvedených údajů je patrné, že míra recidivy, a především progrese je rozdílná u jednotlivých skupin, a rozdílná by tedy měla být i léčebná strategie.

TERAPIE

Základním léčebným krokem u všech typů nádoru je transuretrální resekce, která může být doplněna dalším krokem s cílem snížit riziko recidivy, a především další progrese.

Adjuvantní léčebnou modalitou nava­zující na TURT je nejčastěji intravezikální chemoterapie nebo imunoterapie.

INTRAVEZIKÁLNÍ CHEMOTERAPIE

Její použití se datuje od 60. let, kdy Jones a Swinney prezentovali první zkušenosti s thiotepou [9].

Existuje celá řada dalších preparátů, které se používaly, nebo stále používají k instilační léčbě: DDP, epirubicin, adria­mycin (doxorubicin), valrubicin, mitomycin C, gemcitabin.

Výhodou chemoterapie je přímý kontakt nádorových buněk s účinnou látkou v koncentraci, která není dosažitelná při systémové aplikaci. Mechanizmus účinku není úplně jasný – předpokládá se, že cytostatika sice ničí nádorové buňky ve sliznici měchýře, ale chromozomální od­chylky v buňkách urotelu léčbou ovlivněny nejsou [10].

Účinnost chemoterapie závisí na fyzikálních a chemických vlastnostech jednotlivých preparátů – do jaké hloubky látka difunduje, jakou má koncentraci (ovlivnění PVR – eliminace katetrizací při zavádění média, rychlostí tvorby moči během instilace – omezení příjmu tekutin před instilací), zda je během instilace odbourávána, či nikoliv. K systémové absorpci, a tedy k systémovým projevům toxicity u intravezikálně podaných chemo­terapeutik dochází minimálně, protože výstelka močového měchýře funguje jako špatně permeabilní membrána umožňující absorpci látek s nízkou molekulární hmotností. Látky s molekulární hmotností pod 200 Da mohou být vstřebávány pasivní difuzí (thiotepa - 189), zatímco látky s vyšší hodnotou zůstávají v luminu měchýře.

Thiotepa – alkylační cytostatikum (in­hi­bice syntézy nukleových kyselin). Nízká molekulová hmotnost (189 Da) – snadná absorpce (cca 13 %) s rizikem toxických účinků (myelosuprese s leukopenií v 8 až 54 %, trombocytopenií u 3–31 %) [11].

Terapeutická dávka je 30–60 mg. Metaanalýza 9 studií provedená Lammem s různými použitými dávkami i aplikačními schématy prokázala snížení počtu recidiv o 12 % oproti samotné TUR [12]. Vzhle­dem k vedlejším účinkům a poměrně níz­ké efektivitě je využití thiotepy v současné době minimální.

Adriamycin (doxorubicin) – antracykli­no­vé protinádorové antibiotikum s mole­ku­lovou hmotností 580 Da. Působí inter­ka­lačním mechanizmem účinku + působení volných kyslíkových radikálů. Dávka je 30–100 mg. Nejčastějším nežádoucím účinkem je chemická cystitida (25–30 %) [11]. Metaanalýza 5 studií detekovala snížení počtu recidiv o 15 % ve srovnání se samotnou TUR, ale jenom ve 3 z těchto studií byl prokázán signifikantní přínos podání adriamycinu [12].

Ali-el-Dein zaznamenal pokles počtu recidiv o 29 % a prodloužení intervalu do recidivy o 12,6 měsíce po roční aplikaci adriamycinu po TUR. Význam intravezikální aplikace adriamycinu pro prevenci progrese onemocnění nebyl prokázán [13].

Epirubicin (derivát adriamycinu s po­dobným mechanizmem účinku i vedlejšími účinky). Molekulární hmotnost je 544 Da, dávka je 40–100 mg. Některé studie prokázaly příznivý efekt jednorázové apli­ka­ce bezprostředně po TUR i dlouhodoběj­ších aplikačních schémat [14]. Ali-el-Dein prezentoval snížení četnosti recidiv o 48 % a prodloužení intervalu do recidivy o 9,1 mě­síce po aplikaci 80 mg epirubicinu ve srovnání se samotnou TUR. Epirubicin byl v této studii signifikantně účinnější než adriamycin [13].

Valrubicin (derivát adriamycinu s po­dob­ným mechanizmem účinku). Dosud jsou s jeho použitím omezené zkušenosti, dávka je obvykle 800 mg. Byl popsán efekt u pacientů s CIS refrakterním na BCG i příznivý efekt šesti instilací na markerovou lézi ponechanou v měchýři po TUR [15].

Mitomycin C – alkylační látka ATB-povahy, molekulová hmotnost 334 Da. Dávka je 20–60 mg. Vedlejší příznaky jsou většinou lokální, obvykle v podobě chemic­ké cystitidy (6–41 %). Palmární ekzém pozorovaný u pacientů léčených mitomycinem C je spíše alergickou reakcí než kontaktní dermatitidou [11].

Tolley popisuje snížení počtu recidiv u pacientů s roční léčbou mitomycinem C o 62 % oproti samotné TUR. Nezazna­me­nal signifikantní rozdíl mezi jednorázovou aplikací a dlouhodobou léčbou [16]. Mito­mycin C je v současné době používán jako nejúčinnější chemoterapeutické agens k intravezikální aplikaci v prevenci časných recidiv. Signifikantní snížení rizika progrese onemocnění nebylo prokázáno.

Gemcitabin – cytostatikum (analog de­oxy­citidinu). Má molekulární hmotnost 300 Da. Dle dosavadních studií je velmi perspektivní, ale v čR není dle SPC k intra­vezikální aplikaci pasportizován [17,18].

Aplikační schémata

Jednorázová aplikace po transuretrální resekci (single shot): cílem je zabránit vzniku implantačních metastáz z rozptý­lených nádorových buněk, což by mělo snížit riziko časné recidivy. Cytostatikum je aplikováno do močového měchýře v den provedení TUR, nejlépe do 6 hodin od výkonu.

Efektivitu tohoto režimu prokázala studie EORTC, ve které byli pacienti se solitárním, povrchovým, primárním či recidivujícím tumorem randomizováni jednak do skupiny s jednorázovou aplikací epirubicinu bezprostředně po TURT, jednak do skupiny s instilací fyziologického roztoku. Výsledky ukázaly signifikantně delší beznádorový interval a snížení četnosti recidiv na 29 % ve skupině s chemoterapií ve srovnání s 41 % u skupi­ny kontrolní [19]. Sylvester v metaanalýze sedmi randomizovaných studií (1 476 pa­cientů) prokázal 39% snížení rizika recidivy u pacientů s jednorázovou instilací po TUR ve srovnání s pacienty léčenými pouze endoresekcí [14].

Dle guidelines EAU je jednorázová instilace epirubicinu nebo mitomycinu C během 6 hodin po TUR doporučována ve všech případech povrchových nádorů močového měchýře s výjimkou podezření na perforaci močového měchýře [20].

Dlouhodobá aplikace: v současné době neexistuje konsenzus v otázkách aplikačního schématu a celkové délky léčby. Na základě metaanalýz studií hodnotících různá léčebná schémata byl největší počet recidiv pozorován u pacientů s první instilací po 7–15 dnech, u kterých následná léčba trvala 6 měsíců. Pacienti s léčbou zahájenou v den opera­ce a trvající 6 měsíců a nemocní s odlo­ženou, ale rok trvající léčbou, měli lepší výsledky. Většinou je tedy doporučováno zahájení chemoterapie bezprostředně po endoresekci. Pokud dojde k zahájení léčby později, je vhodné pokračovat v léčbě celkem 12 měsíců [21].

Účinnost léčby

Lamm v metaanalýze výsledků léčby 3 899 pacientů ve 22 randomizovaných prospektivních studiích prokázal snížení počtu recidiv o 14 %, po 5 a více letech byl počet recidiv stejný jako po pouhé TUR. Žádná z hodnocených studií neprokázala vliv na progresi onemocnění [12]. Obdob­né výsledky přinesla i analýza 2 535 pacientů zařazených do randomizovaných studií EORTC, když prokázala 8,2% efekt intravezikální chemoterapie na délku beznádorového intervalu. Ovlivnění četnosti pozdních recidiv, progrese onemocnění a délky přežití prokázáno nebylo. Při srovnání účinnosti nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v účinnosti jednotlivých preparátů [12,22].

INTRAVEZIKÁLNÍ IMUNOTERAPIE

Holmgren ve Švédsku byl první, kdo již v roce l935 informoval o užití BCG v léčbě humánních karcinomů [23]. Následné kontrolní studie selhaly v potvrzení benefitu BCG imunoterapie, protože byly často nesprávně prováděny u pacientů s po­kro­čilým onemocněním. Nejdůležitější příspě­vek k rozvoji této léčby přišel v roce 1976, kdy Morales publikoval klinickou studii, ve které užil BCG-vakcínu u 9 pacientů s recidivujícím karcinomem močového měchýře. Pozoroval 12násobnou redukci ve výskytu recidivy tumoru [24].

Mechanizmus působení

Ačkoliv není pochyb, že je BCG-vakcína účinná při léčbě povrchových karcinomů močového měchýře, mechanizmus (resp. mechanizmy), kterými je vykonávána antitumorózní aktivita, zůstává nejasný.

BCG po instilaci indukuje komplexní lokální imunitní odezva, která má složku jednak humorální, jednak buněčnou. Ve stěně močového měchýře se mění poměr T-helperů a T-supresorů, který je normálně 2 : 1 ve prospěch T-supresorů a u pacienta po instilaci BCG je tento poměr rovněž 2 : 1, ale ve prospěch T-helperů.

Ve stěně močového měchýře po instilaci BCG vznikají v submukóze BCG-indukované granulomy, které se s velkou pravděpodobností podílejí na protrahovaném efektu BCG-vakcíny.

Předpokládají se 3 efektorové mechanizmy:

1. Živé BCG-bakterie provokují okamžitou zánětlivou reakci, ve které mohou být makrofágy aktivovány přímo BCG bez intervence tymus-dependentních buněk.
2. Indukce tumor-specifické imunity, ve které proliferující T-buňky (BAK – BCG activated killer cells) mohou reagovat s makrofágy, které potom pohlcují BCG a zbytky tumorózních buněk.
3. Opožděný typ imunitní reakce (pře­cit­li­vělost tuberkulinového typu), při němž antigen uvádí do pochodu sled reakcí, při kterých na sebe vzájemně působí různé typy buněk prostřednictvím cyto­kinů – dochází především k produkci interleukinu l,2,6 a TNFa. Výsledkem je infiltrace tkáně lymfocyty, monocyty a makrofágy. Mezi aplikací antigenu a výslednou reakcí uplyne 24–48 ho­din. Antigen je nejdříve zachycen makrofágy, specifické rozpoznání antigenu zajišují T-lymfocyty, které po setkání s příslušným antigenem začnou secernovat lymfokiny, a ty potom ovliv­ňují funkci celé řady buněk (LAK – lymphokine activated killer cells) podílejících se na vzniku pozdní přecitlivělosti. Faktor inhibující migraci makrofágů (MIF) zvyšuje adhezivitu buněčné membrány makrofágů, které se proto hromadí v místě zánětu. Současně se zvyšuje jejich metabolizmus a zesiluje fagocytární aktivita. K tomu, aby mohla BCG iniciovat imunitní odezvu, se musí nejdříve navázat na stěnu močového měchýře. Zásadní roli ve vazbě BCG na stěnu močového měchýře má fibronektin – jedna ze součástí mezibuněčné hmoty. Fibronektin je glykoprotein, který se objevuje v rozpustných formách v plazmě a dalších tělních tekutinách a v nerozpustné formě v pojivové tkáni a bazálních membránách. V močovém systému byl fibronektin lokalizován v uroteliálních bazálních membránách a v submukóze. Poškozením stěny mo­čo­vého měchýře a vyplavením fibronektinu do oběhu je vyvolána tvorba protilátek proti fibronektinu, a tak může být nepříznivě ovlivněn efekt léčby BCG-vakcínou [25].

V současné době je k imunoterapii povrchových nádorů močového měchýře k dispozici 7 podkmenů: Pasteur (Francie), Armand-Frappier (Kanada), Tice (USA), Connaught (Kanada), Evans (Velká Britá­nie), Moreau (Brazílie) a RlVM (Nizo­zems­ko). Výsledky metaanalýz randomizovaných studií neprokázaly rozdíly v účinnosti jednotlivých kmenů [26]. V české republice je v současné době registrován pouze kmen Connaught.

Cesty aplikace

V současné době je k rutinnímu klinickému užití doporučována pouze aplikace intravezikální.

V minulosti byly zkoušeny i jiné způsoby aplikace:

• intralezionální aplikace – pro těžké alergické a toxické reakce byla tato aplikační cesta opuštěna
• perorální aplikace (Neto, 1984) – ne­po­tvr­zeno jinými studiemi, není doporu­čo­vána v klinické praxi
• intrakutánní aplikace (skarifikace) – ne­zvyšuje efekt terapie, není doporučena
• intravezikální + skarifikace – nebylo potvrzeno zvýšení efektivity léčby potenciací systémové imunity, těžké lokální reakce, není doporučeno [25].

Terapeutická dávka

Velikost dávky je obvykle definována v miligramech nebo v počtu kolonií (colony forming units – CFU).

Běžně užívané efektivní dávky pro jednotlivé BCG-kmeny:

Armand Frapier, Connaught: 80–120 mg

Pasteur: 75–150 mg

TICE: 50 mg

Standardní dávka v CFU se pohybuje mezi 3 × 10⁸–1 × 10⁹ [25].

Terapeutický režim

Instilační terapie by měla být zahájena do 2 týdnů po provedení endoresekce. Pouze po rozsáhlých endoresekcích je vhodné tuto dobu prodloužit, aby se snížilo riziko absorpce a sepse. Nezanedbatelné je i ovlivnění vazebné kapacity na fibronektin při poškození stěny močového měchýře při endoresekci.

Za standardní je považována základní 6týdenní indukční dávka (6krát za týden). Ta je sama o sobě suboptimální a nevede k dostatečnému efektu, proto se zkoušelo podání druhé indukční kůry. 12 aplikací po 1 týdnu v jedné řadě za sebou však nepřineslo očekávané výsledky a in vitro studie dokonce ukázaly pokles imunitní stimulace u takto léčených pacientů. Další podávání by mělo tedy následovat až po určitém časovém odstupu. To vedlo k zavedení udržovací fáze léčby spočívající v opa­kovaném podání vždy po určité přestávce. Tato udržovací fáze navazující na fázi indukční, tvořenou původním Moraleso­vým schématem o 6 instalacích, je dnes považována za zlatý standard te­rapie [25].

Studie SWOG – 6 týdnů indukce, udržovací dávka 3 instilace za týden v intervalech 3–6–9–12–18–24 a 36 mě­síců. Celkem je aplikováno 27 instilací během 3 let. 660 nemocných s povrchovými nádory měchýře včetně Tis bylo randomizováno po indukční fázi léčby do 2 skupin. První skupina byla pouze sledována, druhá skupina pokračovala v intravezikálních instilacích BCG. Došlo k signifikantnímu prodloužení beznádoro­vé­ho intervalu z 35,7 měsíce v první sku­pi­ně na 76,8 měsíce ve druhé skupině [27].

Výsledky

Při hodnocení výsledků léčby BCG-vakcínou je podstatné, zda je tato léčba účinnější v prevenci recidivy a progrese onemocnění než samotná TUR, či TUR s adjuvantní intravezikální chemoterapií.

Srovnání účinku adjuvantní léčby BCG se samotnou TUR

Metaanalýza 6 studií (585 pacientů) prokázala signifikantní snížení rizika časných recidiv o 56 % u pacientů léčených BCG-vakcínou [28].

Srovnání účinku BCG s intravezikální chemoterapií.

Martinez-Pineiro – BCG-vakcína vs adriamycin a thiotepa: 202 pacientů – recidiva u 13,4 % při imunoterapii, 35,7 % po thiotepě, 43,4 % po adriamycinu [29]. Lamm(SWOG) – BCG vs adriamycin u vy­so­ce rizikových pacientů. U pacientů s CIS byla efektivita BCG u 70 % léčených, u do­xo­rubicinu 34 % a pravděpodobnost 5letého přežití bez recidivy činila 45, resp. 18 % [30]. Bohle – metaanalýza 11 studií (1 421 pacientů léčených BCG a 1 328 pacientů léčených mitomycinem C). Prů­měrná doba sledování 26 měsíců, recidiva u 38,6 % pacientů léčených BCG vs 46,4 % pacientů léčených mitomycinem C. U BCG byla rozhodujícím parametrem délka udržovací fáze. V 6 studiích, v nichž byla celková doba aplikace delší než 12 mě­síců, byl zaznamenán lepší účinek BCG-vakcíny v porovnání s mitomycinem C a celkově byla BCG-vakcína efektivnější v prevenci recidiv než mitomycin C [31].

Vliv BCG na progresi onemocnění

EORTC – metaanalýza 24 randomizova­ných studií (2 658 pacientů adjuvantně léčených BCG vs 2 205 nemocných bez adjuvance po TURT). Progrese byla u 9,8 % léčených s BCG vs 13,8 % bez BCG (27% snížení pravděpodobnosti progrese ve skupině s BCG). Ve 20 studiích, v nichž byla použita určitá forma udržovací formy, bylo dokonce dosaženo snížení pravděpo­dob­nosti progrese o 37 %. Závěr meta­ana­lýzy: adjuvantní intravezikální imunote­rapie BCG-vakcínou snižuje riziko progrese povrchových nádorů močového měchýře, je-li součástí léčebného schématu udržo­vací fáze [26].

Vedlejší účinky BCG-imunoterapie

Ve srovnání s intravezikální chemoterapií instilace BCG může mnohem častěji provokovat lokální a systémové vedlejší reakce. Je velmi důležité, že rizikové faktory vedlejších reakcí jsou povětšinou známé, a proto jim lze předcházet. Zejména je nepřípustná traumatická katetrizace a instilace v zánětlivém nebo poškozeném měchýři.

Lokální vedlejší účinky

Lokálními vedlejšími účinky jsou: bakte­riální cystitis, BCG (indukovaná) cystitis, hematurie, svraštělý močový měchýř, obstrukce, renální absces, granulomatózní prostatitida, orchiepididymitida, ureterální obstrukce a renální absces.

Nejčastěji udávaný vedlejší efekt – BCG-cystitida – je do určitého stupně řadou autorů považována za normální reakci na terapii, a není tedy řazena mezi nežádoucí vedlejší účinky. S tím koreluje i percentuální pokles tohoto příznaku v některých studiích – z původně udávaných 90 % na 30–60 %.

V případě, že pacient neudává žádné známky měchýřové iritace, je účinnost BCG-terapie někdy zpochybňována a bývá doporučováno její zintenzivnění.

Systémové vedlejší účinky

Febrilie, chřipkové symptomy, únava, pneumonie, hepatitis, artralgie, myalgie, exan­tém, cytopenie a sepse. Nejčastěji se vy­skytují chřipkové příznaky v kombinaci se zvýšenou teplotou – do 38,5 °C. Velmi mír­né systémové efekty jsou opět řadou autorů považovány za příznivé, indikující, že BCG vyprovokovala imunologické efekty.

Generalizovaná TBC-infekce ve formě granulomatózní pneumonie nebo hepatitidy je vážnou komplikací vyúsující v těžké onemocnění s vysokými septickými teplo­ta­mi. Diagnóza je založena na RTG-vyšetření plic se známkami disseminované plicní TBC, hepatitida je diagnostikována kombinací detekce elevovaných jaterních testů a jehlovou biopsií.

Artralgie, myalgie a rush jsou považo­vány za typické alergické reakce na instilaci BCG. Nejzávažnější známou kompli­kací je sepse, která může mít i letální průběh vzhledem k masivní dávce BCG instalované do měchýře, zejména u imu­nodeficientního pacienta.

Prevence vedlejších účinků

Intravezikální instilace BCG-vakcíny bychom se měli vyvarovat u pacientů, u nichž je důvod se domnívat, že vedlejší účinky by mohly být větší než u ostatní populace. Nesmí být použita u pacientů s aktivní TBC nebo u pacientů s konge­ni­tální imunodeficiencí, AIDS, Hodgkinovou nemocí, dále u pacientů po transplantaci – v souvislosti s imunosupresivní terapií, kterou tito pacienti standardně užívají. BCG dále nesmí být podávána v graviditě, během laktace a v případech těžko sanovatelné uroinfekce. U kultivačně potvrzené bakteriální cystitidy by měli být pacienti přeléčeni ATB, dokud nebudou kultivace sterilní.

Nejsou žádné informace o tom, že po intravezikální instilaci může být BCG přenášena pohlavním stykem, přesto je doporučeno užití kondomu během pohlav­ního styku po dobu 1. týdne po instilaci.

Základní prevencí je především atraumatická instilace.

BCG by neměla být znovu instilována, pokud nevymizely vedlejší účinky po předchozí aplikaci [25].

KOMBINOVANÁ IMUNO/CHEMOTERAPIE

• snaha o potenciaci léčebného efektu a sou­časné snížení výskytu vedlejších účinků

U alternující kombinační terapie (CHT + imuno) byl výsledek lepší než u samotné chemoterapie (74 : 47 %), ale nebyl vyšší než u imunoterapie samotné.

Racionálním základem byl předpoklad, že pro působení BCG-vakcíny je nutné spojení molekul BCG se stěnou měchýře za přítomnosti fibronektinu a předpokládal se příznivý vliv chemické cystitidy po aplikaci chemoterapeutika na tuto vazbu. Tento předpoklad se nepotvrdil, nebylo do­sa­ženo vyššího efektu. Naopak tato metoda měla více nežádoucích účinků [25].

KOHO LÉČIT, JAK LÉČIT?

Při volbě léčebného postupu u konkrétního pacienta musíme vycházet z charakteristik nádoru a rizika vzniku recidivy a progrese. Využíváme přitom obvykle rozdělení pacientů do rizikových skupin.

Podle EAU guidelines

1. Nádory s nízkým rizikem (solitární Ta-Ti, menší než 3 cm v průměru) nevyžadují po jediné instilaci podané bezprostředně po TUR žádnou další léčbu, protože riziko recidivy je sice cca 30 %, ale riziko progrese je minimální.
2. U tumorů se středním rizikem není názor na optimální postup jednoznačný. Instilace chemoterapeutika bezpro­střed­ně po TURT by měla být provedena ve všech případech, v nichž není podezření na perforaci měchýře. Vzhle­dem ke značnému riziku recidivy je indikována další intravezikální léčba. Volba mezi adjuvantní intravezikální chemoterapií a imunoterapií BCG-vakcínou musí vycházet z individuálních charakteristik u jednotlivých pacientů. Neexistuje žádný spolehlivý faktor, který by dokázal předpovědět úspěšnost jednotlivých léčebných modalit (věk, pohlaví, charakteristiky tumoru – grade, kategorie T včetně subklasifikace T1, přítomnost Tis, četnost, velikost a vzhled tumorů, molekulární markery, charakteristiky spojené s odezvou na instilace – teplota, četnost vedlejších účinků, hladina močových interleukinů, leukocyturie atd).
3. Nádory s vysokým rizikem, tj recidivující, mnohočetné Ta-T1, G1-G2, by měly být léčeny 4–8 týdenní indukční kůrou intravezikálních instilací a následnou udržovací léčbou.

Udržovací chemoterapie

Užitečnost opakovaných instilací chemo­terapeutik není dobře definována. U časně recidivujících tumorů nebo u tumorů s vysokým rizikem progrese je doporu­čo­váno pokračování v každoměsíčních instilacích po první indukční léčbě. Udržovací terapie trvající více než 6 měsíců ne­sni­žovala riziko recidivy choroby a nezlepšovala prevenci progrese dosaženou časnou instilací po TUR u SBC se středním rizikem.

Není žádný důkaz, že instilace chemo­terapeutik trvající více než 6 měsíců jsou přínosné, pokud není zaznamenána recidiva. Intravezikální léčba může být efektivní hlavně snížením rizika recidivy v první fázi po léčbě.

Při recidivě je znovu započato s úvodním instilačním schématem. V případech často recidivujících nádorů nebo mnohočetné recidivy je doporučeno přejít na léčbu BCG, protože za těchto okolností byly prokázány její lepší výsledky [20].

Léčba CIS

Metodou volby u CIS je primárně intravezikální instilace BCG, u níž je několik faktorů, které napomáhají příznivé odezvě na tuto terapii:

1. špatná diferenciace buněk a jejich vysoká antigenita
2. postiženo je jen několik buněčných vrstev a celkový objem tumoru je malý i při jeho velké ploše
3. tumor je dobře přístupný pro kontakt s BCG.

Současná standardní léčba CIS se­stává z instilací BCG podávaných 6 týdnů. Kompletní remise je dosaženo až v 70 % případů. Jestliže cytologie a biopsie zůstávají pozitivní, další cyklus může vyvolat 15 % kompletních remisí navíc. U této vysoce maligní formy je k prevenci recidivy doporučena udržovací léčba ve 3, 6, 12, 18, 24, 30 a 36 měsících (SWOG). Jestliže není dosaženo vyléčení po druhém cyklu nebo jestliže je časná recidiva, je indikována cystektomie s uretrektomií. U 70 % případů je však možno měchýř zachovat [7].

Léčba tumorů Tl-G3

Pacienti s těmito vysoce rizikovými povrchovými nádory jsou bezprostředně ohro­ženi rizikem progrese nádoru a zde je BCG-vakcína léčbou volby. U plošně rozsáhlých a obtížně resekovatelných nádorů je většinou doporučována včasná radikální léčba, u menších nádorů je možnost volby intravezikální BCG s časnou endoskopic­kou kontrolou, přitom bylo prokázáno, že u 50 % pacientů může být měchýř zacho­ván. Tumory T1G3, které opravdu vyžadují časnou cystektomii, nejsou jasně defino­vá­ny, ale toto rozhodnutí mohou ovlivnit určité faktory, například solidní nebo papi­lární typ nádoru, vysoká četnost recidivy a mnohočetnost tumorů a současný nález Tis [7].

Co dělat, pokud intravezikální instilační léčba selže?

Při hodnocení odezvy na intravezikální te­ra­pii musí být splněna následující kritéria:

1. žádný viditelný tumor při endoskopii
2. žádné nádorové buňky v močové cytologii
3. žádná neoplazie v biopsii.

Při použití těchto kritérií jsou pacienti s pozitivní cytologií s nebo i bez potvrzení biopsií považováni za neúspěšně léčené.

Jak dlouho lze v takovém případě bezpečně v intravezikální léčbě pokračovat zvláště u vysoce rizikových nádorů? Kdy je třeba léčbu ukončit a indikovat radikální operační řešení?

Přestože je aplikace BCG-vakcíny účinnější než samotná transuretrální resekce nebo TUR v kombinaci s intravezikální chemoterapií, dochází i při této léčbě k přetrvávání nebo recidivě karcinomu močového měchýře. Týká se to především pacientů s high-risk onemocněním, jako jsou carcinoma in situ (CIS), přerůstání do submukózy (stadium T1) a high-grade papilární karcinom. Většina autorů pova­žuje za hlavní nepříznivý prognostický faktor přítomnost agresivního tumoru (TIG3) po ukončení indukční fáze léčby. Za další negativní faktor je považováno přetrvávání p53 imunohistochemické pozitivity u pa­cientů s perzistujícím tumorem po 6 apli­kacích [32]. Podle současného názoru jsou pacienti s nálezem tumoru TI G3 po indukční fázi léčby jednoznačně indikováni k cystektomii. V případě recidivy nižšího G nebo CIS je možné uvážit opakování 6týdenních aplikací BCG.

Problém je dále zvýrazněn heterogenitou mezi jednotlivými druhy selhání BCG-terapie, co se týče počtu, doby selhání a selhání po dobu udržovací terapie.

V závěrech International guidelines panel, které byly prezentovány na Genito­uri­nary Cancers Symposiu v San Franciscu, v únoru 2008 jsou popsány 4 druhy se­lhání léčby BCG-vakcínou:

1. BCG-refrakterní – po 6 měsících od zahájení BCG léčby nedochází k dosa­žení disease free stadia (a to jak v případě udržovací terapie, tak i „retreatment“ po 3 měsících – např nelepšící se, nebo horšící se onemocnění přes terapii BCG)
2. BCG-rezistentní – rekurence nebo per­zistence 3 měsíce po indukci, ale menšího rozsahu, stupně, nebo nižšího stadia, která není přítomna 6 měsíců po "retreatment" (onemocnění se zlepší a pak vymizí při „retreatment")
3. BCG-relabující – rekurence onemocně­ní po dosažení disease free stadia po 6 měsících (onemocnění vyléčené BCG se vrací)
4. BCG-intolerantní – rekurence onemocnění po neúplné aplikaci z důvodu závažných vedlejších účinků, nebo symptomatické intolerance (rekurentní onemocnění v terénu inadekvátní BCG-terapie z důvodu lékové toxicity) [33].

Jaké jsou možností další léčby pro pacienty po selhání BCG

• 1. Intravezikální CHT, (např mitomycin C, valrubicin)

Vzhledem k tomu, že mechanizmus účinku BCG je rozdílný od mechaniz-mu účinku chemoterapeutických agens, zkří­žená rezistence je nepravděpodobná, a zatím nebyla identifikována. Proto pacienti, kteří selhali při intravezikální chemo­terapii, mohou mít odezvu na BCG-léčbu a obráceně. Léčba mitomycinem C po selhání BCG však vede k trvalé odezvě pouze u 19 % případů. Valrubicin dosa­-huje u refrakterního CIS trvalou remisi jen v 8 % + v dalších 16 % dosáhne sní-žení stadia [33]. Povzbudivých výsledků bylo dosaže­no použitím nové technolo-gie mikrovlnné hypertermie a cirkulu-jícího intravezikálního mitomycinu C [34]. Další zkoumanou možností je elektrokineticky potencovaná intravezikální aplikace mitomycinu C, při níž je aktivní průnik cytostatika do tkání zajištěn pomocí elektrokinetických sil, které potencují jeho průnik přes biologické membrány [35].

• 2. Opakování BCG-instilací

Multivariantní analýza ukázala, že nejhorší výsledky mají pacienti, u kterých BCG se­lhala po 2 a více cyklech, a zejména ti, u kterých bylo onemocnění refrakterní, nebo brzy relabující [33].

• 3. Intravezikální instilace interferonu α

Úplná odezva u CIS je 32–43 % v závislosti na použité dávce, ale trvalý efekt je u méně než poloviny pacientů. Přímé srovnání účinku IFNα s BCG-vakcínou prokázalo jeho nižší efektivitu při prevenci vzniku recidiv (malý počet pacientů, nízká dávka IFN) [36].

• 4. Intravezikální aplikace IFNα + BCG-vak­cíny

Obě látky jsou kompatibilní, a lze je proto ředit a podat současně. Předpokládá se, že IFNα potencuje protinádorový efekt BCG-vakcíny, což by umožnilo nejen zvýšení účinnosti, ale i redukci dávky BCG se snížením počtu vedlejších účinků – nadějné výsledky kombinace nízké dávky BCG s 50, resp 100 MIU, 1FNα2b u pa­cientů po předchozí neúspěšné léčbě samotnou BCG-vakcínou [37].

• 5. Fotodynamická terapie (PTD)

Zahrnuje podání fotochemicky aktiv­ních substancí, které jsou retinovány v nádorové tkáni a následnou expozici paprskem laseru té vlnové délky, která je selektivně vychytávána v oblastech, v nichž jsou fotosenzitivní látky nejvíce koncentrovány a v nichž potom působí cytotoxicky. Tak mohou být nádorové buňky selektivně destruovány, protože obsahují více fotodynamicky aktivní substance než normální tkáň.

Tento princip umožňuje zlepšit terapii maligních tumorů močového měchýře, které mají výrazně větší kapacitu k retino­vání fotosenzitivních substancí než ostatní tkáně. PDT má několik potenciálních výhod oproti konvenční terapii, jako jsou intravezikální chemoterapie nebo instilace BCG – vysoký terapeutický index, protože je selektivně a cíleně destruována tumorózní tkáň s minimálním postižením zdravých buněk. Optimální časový interval mezi podáním fotosenzitizéru a zahájením terapie nebyl exaktně stanoven, ale většinou se čeká 48–72 hodin, během nichž je předpokládána maximální eliminace z normální tkáně.

Jsou 3 nezbytné podmínky pro tká­ňovou destrukci prostřednictvím foto­dyna­mického efektu:

• a. fotosenzitizér musí být dodán do cílové tkáně
• b. světlo o dostatečné energii a odpovídající vlnové délce musí proniknout do tkáně k aktivaci fotosenzitizéru
• c. přítomnost tkáňového kyslíku – poško­zení buněčných membrán a inaktivace membránového transportního systému působením fotochemicky indukovaného jednoduchého kyslíku.

• 6. Radiace, chemoradiace: nedostatek studií u pacientů po selhání léčby BCG, zatím výzkumná modalita

• 7. Využití systémově aktivních chemote­rapeutik (gemcitabin, docetaxel) v intra­vezikálních režimech – zatím ve studiích

Samotný gemcitabin indukuje iniciální kompletní remisi u 40–50 % BCG refrakterních pacientů, v trvání 2 roky u méně než 10 % pacientů. Intravezikální aplikace docetaxelu – remise delší než 1 rok u tře­tiny pacientů (18 pacientů, studie fáze I). Dobrá tolerance, možnost kombinace s agresivnějšími léky (mitomycin C, adria­mycin).

Intravezikální aplikace gemcitabinu následovaná mitomycinem C vedla do 1 roku ke kompletní remisi u více než 50 % refrakterních k BCG. Také další kombinace (adriamycin + gemcitabin, gemcitabin + docetaxel, docetaxel + mitomycin C a adriamycin + docetaxel) ukázaly vyšší efektivitu u refrakterních pacientů [33].

• 8. Redukce aplikované dávky – prevence rekurence onemocnění po neúplné aplikaci z důvodu závažných vedlejších účinků nebo symptomatické intole­rance

Studie prokazují, že 1/3 dávky BCG lze doporučit v adjuvanci u superficiálních nádorů se středním rizikem. Počet reku­rencí byl nižší ve skupině BCG 27 mg než mitomycin C 30 mg (47 : 75 %). Analýza nákladů rovněž prokázala, že instilace 1/3 dávky BCG jsou levnější než mitomycin C 30 mg. Minimální efektivní dávka BCG je třetinou dávky standardní. 1/6 dávky nepovažujeme za indikovanou jako adjuvantní léčbu u superficiálního karcinomu se středním rizikem, protože má stejnou účinnost jako mitomycin C, ale je toxičtější [38].

ZÁVĚR

Randomizované srovnávací studie dokládají statisticky signifikantní zlepšení v profylaxi recidivy tumorů močového měchýře při užití BCG-vakcíny ve srovnání s pouhou TURT, s intravezikální chemoterapií, stejně jako vyšší účinnost ve srovnání s jinými formami imunoterapie.

Benefit cytotoxické terapie je krátko­dobý a nezkracuje signifikantně dobu do progrese onemocnění. Většina pacientů nemá dlouhotrvající profit z této terapie (snížení počtu recidiv o 14 %, ale toto snížení rizika recidivy přetrvává relativně krátkou dobu – srovnání četnosti výskytu recidiv do 5 let, kde se ztrácí rozdíl mezi pacienty léčenými a neléčenými). Účinek CHT je limitován chemickými a fyzikálními vlastnostmi jednotlivých agens.

Instilační chemoterapie neovlivňuje ani progresi ani přežití. Preferované indi­kace – tumory pTaG1, dále se doporučuje jednorázová instilace bezprostředně po TUR k zabránění implantačních metastáz. Srovnání efektu samotné TUR a TUR s adjuvantní CHT – příznivý efekt byl po­psán u tumorů dobře až středně diferencovaných.

V kontrastu s tím je intravezikální BCG imunoterapie efektivnější a poskytuje dlouhodobou ochranu před rekurencí tumoru a redukuje progresi onemocnění.

Zejména v léčbě CIS má BCG úspěš­nost až 70 % ve srovnání s 38% úspěš­ností u thiotepy, 48% u doxorubicinu a 53% u mitomycinu C.

Efekt BCG-vakcíny v adjuvantním režimu vykázal vyšší efektivitu především u tumorů špatně diferencovaných a u CIS. Je nutný indukční cyklus s následnou udržovací „maintenance“ terapií podle schématu SWOG.

Imunoterapie – výrazně vyšší výskyt ne­žádoucích účinků – především u BCG. Srovnání různých forem imunoterapie – BCG, interferon, jako léčba první volby jednoznačně BCG, ostatní formy nedosahují jejího efektu, možnost kombinace.

Selhání intravezikální adjuvantní léčby a především selhání BCG je závažným kli­nickým problémem, zejména u pacientů BCG-refrakterního typu. Následná léčba nedosahuje dostatečné efektivity, zejména v dlouhodobějším horizontu. Alterna­tivní způsoby léčby mohou být aplikovány ve vybraných případech jako například chemoterapie u recidivujícího „high-grade“ papilárního karcinomu, PDT u refrakter­ního CIS, radiochemoterapie u vybraných pacientů se stadiem T1 „high grade“ bez CIS. Nově dostupná chemoterapeutika gemcitabin a docetaxel (spíše v kombinaci nebo v sekvenčním režimu se standardními léky) si zaslouží další cílené výzkumy.

Pokud nedojde k zásadnímu zvratu, radikální cystektomie v současné době stále představuje nejbezpečnější léčbu u pacientů s high risk (CIS, T1G3) onemocněním po selhání intravezikální léčby a zejména po selhání terapie BCG-vakcínou.

MUDr. Vítězslav Vít

Urologická klinika FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

vvit@fnbrno.cz