Technika provádění TUR u pacientů s karcinomem močového měchýře – význam opakovaného provádění TUR a náhodné biopsie

ÚVOD

Přibližně u 75–85 % pacientů s karcinomem močového měchýře je detekováno onemocnění ohraničené na sliznici – stadium pTis (CIS) nebo pTa nebo submukózu (stadium pT1). Tato skupina tumorů močo­vého měchýře bývá označována jako neinvadující nebo povrchové tumory a představuje protipól tumorů močového mě­chýře invadujících svalovou tkáň (stadium pT2 nebo pokročilé stadium pT3/pT4). Tato anatomická klasifikace vychází z kla­sifikace tumor, uzlina, metastáza (TNM) z roku 2002, která byla schválena Union International Contre le Cancer (UICC) [1]. Přestože stojíme na počátku nového tisíciletí, k určování histologického grade tumoru povrchového karcinomu močo­vého měchýře se stále užívá klasifikační systém Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 1973. Přestože WHO spolu s Mezinárodní společností urologické patologie (ISUP) v roce 1998 navrhly (a v roce 2004 publikovaly) nový systém pro klasifikaci neinvazivních uroteliálních tumorů, tento systém je nutné ověřit v dalších klinických studiích [2,3]. Oproti klasifikačnímu systému WHO z roku 1973 byla z novější verze vyřazena kontroverzní střední skupina (střední diferenciace) [4].

Zahrnutí tumorů ve stadiu pTis, pTa a pT1 do skupiny neinvazivních povrchových tumorů močového měchýře závisí na terapeutických možnostech, a je tedy poměrně rozporuplné. Přestože za léčbu první volby lze u pacientů s pTa a PT1 považovat transuretrální resekci tumoru močového měchýře (TUR-B), je všeobecně známým faktem, že pTis nelze tímto způsobem úplně odstranit. Také vzhledem k potencionálně agresivní povaze karcinomu in situ (CIS) o vysokém grade a inva­zivnímu potenciálu pT1 o vysokém grade lze poměrně benigní termín „povrchový“ karcinom močového měchýře považovat za ne zcela vhodnou volbu.

V našem článku bychom chtěli zdůraz­nit dvě rozporuplné otázky týkající se velké skupiny povrchových karcinomů močo­vého měchýře: význam a indikace pro opakované provádění TUR-B a význam a indikace pro provádění náhodné nebo cílené biopsie močového měchýře. V našem přehledu se opíráme o informace guidelines Evropské urologické asociace [5] a nejnovější publikace zabývající se tímto tématem. Na konci článku uvádíme vlastní závěry a doporučení.

Guidelines EAU doporučují provádět opakovanou TUR-B v případě, že při první resekci nebyl odstraněn celý tumor –např. u pacientů s větším počtem tumorů a/nebo tumory větších rozměrů, nebo v případě, že patolog zjistí, že vzorek neobsahuje žádnou svalovou tkáň. Opakované provádění TUR-B doporučují také v případě, že jsou při první TUR-B detekovány tumory pTa nebo pT1 o vysokém grade [5].

Co se týče biopsie močového měchýře, nedoporučují guidelines EAU rutinní prová­dě­ní biopsie u pacientů s normálně vyhlížející sliznicí močového měchýře. V případě pozitivního výsledku cytologic­kého vyšetření nebo detekce abnormálních oblastí v urotelu doporučují odebrání „studené“ biopsie nebo biopsie resekční kličkou – tak nazývané selekční biopsie [5]. V našem článku kriticky hodnotíme doporučení těchto guidelines s ohledem na nejnovější informace v tomto oboru.

TUR MOČOVÉHO MĚCHÝŘE A OPAKOVANÁ TUR-B

Přestože u většiny pacientů s povrchovým tumorem močového měchýře ve stadiu pTa nebo pT1 je přítomna hematurie, dia­gnostika povrchového tumoru močového měchýře ve stadiu pTa nebo pT1 nakonec závisí na výsledcích cystoskopie, cytologic­kého a histologického vyšetření resekovaného tumoru. Základem tohoto diagnostického postupu je „učebnicová“ TUR-B. „Učebnicová“ TUR-B sestává z endo­­skopického vyšetření stěny močového měchýře, bimanuální palpace a TUR-B. Dobře provedená „učebnicová“ TUR-B se zaměřuje na splnění 3 cílů:

1. diagnostické a terapeutické odstranění tumoru močového měchýře
2. endoskopické hodnocení velikosti a hloubky invaze tumoru
3. získání vhodného histologického vzorku umožňujícího stanovení konečné dia­gnó­zy (typ, grade a rozsah) tumoru močového měchýře

EAU guidelines v otázce TUR-B uvádějí následující doporučení. Malé tumory lze resekovat pouze pomocí jednoho řezu, přičemž tento řez obsahuje celý tumor a část okolní stěny močového měchýře. U velkých tumorů doporučují poněkud odlišný postup. Nejprve je nutné odstranit exofytickou část a následně samostatně resekovat pod ním se nacházející stěnu močového měchýře s adekvátní částí sva­loviny detruzoru. Vzhledem k tomu, že CIS může být přítomen v okraji řezu, doporučuje se samostatná resekce těchto okrajů [5]. Pokud není resekována dostatečná část svaloviny detruzoru, patolog není schopen rozlišit mezi stadiem pTa, pT1 a pT2. V případě, že je TUR-B provedena na základě výše uvedených guidelines, je možné správně detekovat až 90 % všech pTa tumorů [6]. V případě tumoru ve stadiu pT1 je situace poněkud odlišná. Přestože v současné době nemáme k dispozici přesné údaje, několik studií uvádí výskyt chyb v procesu určování stadia – chyby týkající se jak stanovení nižšího stadia (under-staging), tak stanovení vyššího stadia (over-staging) [7,8].

Jedním z nejvýznamnějších problémů spojených s diagnostikou povrchového karcinomu močového měchýře je časná recidiva a progrese do agresivní fáze invadujícího karcinomu močového měchý­ře. U většiny pacientů s povrchovým karcinomem močového měchýře ve stadiu pTa a pT1 dojde k recidivě onemocnění – při­bližně u 30 % z nich dojde obvykle během 5 let k progresi onemocnění do stadia invadujícího svalovinu. K časné progresi dochází nejčastěji u tumorů ve stadiu pTa III grade a pT1 III grade, které mají k této progresi agresivní potenciál. Další rizikové faktory zahrnují výskyt většího počtu tumorů, velikost (> 3,0 cm), karcinom in situ a přítomnost tumoru při první cystoskopii prováděné po léčbě [9-11]. Jak již bylo dříve uvedeno, EAU guidelines dopo­ru­čují u těchto pacientů s vysokým rizikem opakované provádění TUR-B. Schwaibold et al zkoumali ve své studii význam opakovaného provádění TUR-B 4–6 týdnů po první resekci u pacientů s karcinomem močového měchýře ve stadiu pT1. Z celkových 134 pacientů byl u 71 (52 %) při opakované TUR-B detekován reziduální tumor. U 21 % pacientů byly při opakované resekci detekovány histopatologické změny, které přispěly ke zhoršení prognózy (> pT1 nebo konkomitantní Tis). Tkáň reziduálního tumoru se obvykle nacházela v oblasti první resekce (86 %). Závěrem autoři doporučují u všech pacientů s pT1 TCC provádět opakovanou TUR-B, která umožní dosáhnout úplné resekce a identifikovat ty pacienty, u nichž je nutné provedení okamžité cystektomie [12].

Herr et al hodnotili význam opakované TUR-B u skupiny 710 pacientů s vícečetnými povrchovými tumory močového mě­chý­ře. Pacienti podstoupili opakovanou TUR-B 2–4 týdny po první operaci. U 490 pacientů (69 %) došlo v průběhu 5 let k recidivě onemocnění a u 149 (21 %) pacientů došlo k jeho progresi. U 80 pacientů bylo při opakované TUR-B detekováno onemocnění ve stadiu T1 III grade, a u 61 z nich (76 %) došlo k progresi onemocnění do stadia invadujícího svalovou tkáň, ve srovnání s 88/630 (14 %) pacienty, u nichž bylo po opakované TUR-B deteko­váno onemocnění ve stadiu T0 nebo Ta. U 278/710 (39 %) pacientů nebyly při opakované TUR-B detekovány žádné známky onemocnění. Závěrem autoři uvá­dějí, že pomocí opakované TUR-B lze identifikovat pacienty, kteří mají riziko časné progrese onemocnění [13]. Tento závěr podpořila práce Divirika et al, kteří ve 2 různých studiích uvádějí, že opakované provádění TUR-B vede ke snížení pravdě­podobnosti recidivy pT1 tumoru (benefit je ještě významnější u pacientů s tumorys vysokým grade) [14,15].

Ve vynikající publikaci týkající se opakovaného provádění TUR-B u pacientů s povrchovým karcinomem močového měchýře ve stadiu T1 hodnotili Jakse et al nejnovější informace v publikacích zabývajících se touto otázkou. Autoři ve své práci uvádějí, že pro potencionální letální cha­rakter tumorů se středním nebo vysokým grade má správné stanovení stadia onemocnění nesmírný význam. Pouze kvalitně provedená TUR-B umožní patologovi správné diagnostikování maligního onemocnění. U pacientů s povrchovým karcinomem ve stadiu T1 přináší nejlepší prognostický i terapeutický benefit opakované provedení TUR-B v průběhu 2–4 týd­nů od původní operace. Neúplně resekovaný tumor T1 bude „odhalen“ při sledování prováděném po 3 měsících jako rychle recidivující nádor močového mě­chýře T1, který lze považovat za velmi významný negativní prognostický faktor. U těchto pacientů může dojít k nesprávnému diagnostikování agresivního tumoru močového měchýře, a tedy zbytečnému provádění cystektomie [16]. Obrovský význam kvality provedení počáteční TUR-B potvrdili ve své studii Brausi et al, kteří zkoumali míru recidivy močového měchýře při prvním sledování u velké skupiny čítající 2 410 pacientů, kteří se účastnili několika EORTC studií. V takto velké skupině se míra recidivy močového měchýře výrazně lišila, například 3,4–20,6 % u pacientů s jediným tumorem a 7,4–45,8 % u pa­cientů s vícečetnými tumory. Míra recidivy se lišila i mezi jednotlivými centry, a tento rozdíl není možné vysvětlit povahou hodnocených faktorů. Autoři se domnívají, že možným vysvětlením může být odlišná kvalita TUR-B, protože ji provádějí různí operatéři [17]. Můžeme z toho tedy snadno vyvodit, že TUR-B představuje v současné době jednu z nejnáročnějších urolo­gických operací vůbec.

Otázkou problému recidivy a významu opakované TUR-B se zabýval také mezi­národní panel pro řešení pT1 tumorů močového měchýře. členové panelu uvádějí, že po počáteční TUR-B je uváděno téměř 60% riziko přítomnosti reziduálního tumoru [18]. Dále uvádějí, že výsledky opakované TUR-B vedou u 33 % pacientů ke změně léčby – nejčastěji následkem ne­schopnosti přesné diagnostiky tumoru pT1, v případě, že preparát neobsahuje svalovi­nu [19]. Dále uvádějí, že i při opakované TUR-B zde existuje riziko přítomnosti reziduálního tumoru – u solitárního papi­lár­ního tumoru se uvádí 24–27% riziko [20-22]. Na základě těchto údajů a signifikantní míře výskytu členové panelu doporučují provádět opakovanou TUR-B u všech pacientů s uroteliálním karcinomem pTa nebo pT1 vysokého grade. Uvádějí, že dospět k tomuto doporučení bylo velmi obtížné, ale existuje mnoho případů, kdy se zkušený operatér domníval, že provedl kompletní resekci, a po krátké době detekoval na stejném místě recidivující onemocnění (dokonce i vyššího grade). Proto členové panelu uvádějí, že ve snaze zabránit podhodnocení (understagingu) nádoru a progresi onemocnění do metastazujícího stadia je vhodné doporučovat opakovanou resekci u všech pacientů s tumorem pT1 a tumorů vyššího grade. Dále se doporučuje (ovšem bez dosta­tečné podpory vědec­kých údajů) provádět opakovanou resekci 1–4 týdny po první operaci [23]. Toto do­poručení je v souladu s guidelines EAU [5].

Po pečlivém zhodnocení nejnovějších údajů v literatuře nebyl zjištěn žádný důvod, pro který by nebylo vhodné pro­vádět opakovanou TUR-B u pacientů s karcinomem pTa s vysokým grade a pT1.

U pacientů s těmito potencionálně agresivními tumory by měla být součástí standardního postupu. Po zvážení těchto přesvědčivých důkazů prokazujících vý­znam opakovaného provádění TUR-B by měla vědecká obec uvážit, jakým způso­bem rozšířit informaci, že provádění opa­kované TUR-B není předmětem debaty, ale v běžné praxi zcela standardním postupem.

NÁHODNÉ PROVÁDĚNÍ BIOPSIE MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

V dřívější době byla biopsie močového měchýře pro vyšetření sliznice močového měchýře odebírána zcela rutinně, a to dokonce i u pacientů, u nichž se sliznice močového měchýře jevila jako normální. U pacienta s normálně vyhlížející sliznicí by měl sám urolog uvážit nutnost provádění náhodné biopsie a u pacientů, u nichž jsou přítomny viditelné abnormality – zejména oblasti s výskytem erytému, oblasti připomínající povrch sametu nebo oblastí s edémy, které vyvolávají podezření na dysplazii nebo karcinom in situ (CIS) – pak nutnost provádění cílené biopsie. Indikace k biopsii močového měchýře se však v průběhu posledních let změnily. Jak uvádíme výše, guidelines EAU nedoporučují rutinní provádění náhodné biopsie u pacientů s normálně vyhlížející sliznicí močového měchýře. V případě po­zitivního výsledku cytologického vyšetření nebo v případě detekce abnormálních oblastí urotelu se doporučuje provádět „studenou“ biopsii nebo biopsii resekční kličkou – tzv. cílenou biopsii [5].

Již v roce 1994 byla otázka rutinního provádění náhodné biopsie močového měchýře u pacientů s primárním povrchovým karcinomem s normálně vyhlížející sliznicí močového měchýře předmětem epidemiologické studie. Studie srovnávala 2 léčebné programy: jeden zahrnoval rutinní provádění náhodné biopsie močo­vého měchýře, druhý nikoliv. Pacienti, u nichž nebyla prováděna biopsie, podstoupili TUR-B (s výjimkou pacientů s pT1G3 tumory, kteří podstoupili adjuvantní intravezikální terapii). U pacientů, u nichž bylo indikováno provedení náhodné biopsie, závisel výběr léčby na přítomnosti, nebo absenci dysplazie (s výjimkou pacientů s pT1G3 tumory, kteří podstoupili adjuvantní intravezikální terapii). Výsledky prokázaly, že 3letá míra recidivy a progrese byla v obou skupinách srovnatelná - 52% míra recidivy a 11% míra progrese ve skupině pacientů, u nichž bylo indikováno provedení náhodné biopsie, a 54% míra recidivy a 11% progrese ve skupině pa­cientů, u nichž nebyla prováděna biopsie. Autoři závěrem uvedli, že náhodné provádění biopsie nemá u pacientů s normálně vyhlížející sliznicí močového měchýře při první TUR-B žádný praktický význam [24].

Tento závěr potvrdili van der Meijden et al ve velké retrospektivní analýze 2 velkých studií EORTC. Celkem 995 pacientů s normálně vyhlížející sliznicí močového měchýře podstoupilo biopsii močového měchýře – tato skupina zahrno­vala jak pacienty s nízkým rizikem, tak pacienty se středním/vysokým rizikem. U 90 % pacientů s karcinomem močového měchýře pTa a pT1 neprokázala biopsie normálně vyhlížející sliznice přítomnost jakékoliv abnormality. Autoři závěrem uvádějí, že provádění náhodné biopsie žádným způsobem nepřispívá k určení správného stadia onemocnění ani výběru adjuvantní léčby po TUR [25].

Také další studie (prospektivní i ne­pros­pektivní) se shodují na závěru, že rutin­ní provádění biopsie u pacientů s povrchovým karcinomem močového měchýře a normálně vyhlížející sliznicí močového měchýře umožňuje detekci abnormalit pouze u 8–8,3 % pacientů (z nichž 5 % představuje CIS). Tyto abnormality však byly nalezeny u pacientů s onemocněním pT1, pacientů s četnými papilárními lézemi a pozitivním výsledkem cytologického vyšetření [26,27].

Jiné výzkumné skupiny však naopak prokázaly, že provádění náhodné biopsie má signifikantní benefit. Taguchi et al zjistili při provádění náhodné biopsie u 83 pa­ientů s povrchovým karcinomem mo­čo­vého měchýře a normálně vyhlížející sliz­nicí 24,1% míru pozitivní biopsie (14,5 % CIS a 9,6 % dysplazie). Incidence pozitivních biopsií byla významně vyšší u pacientů s četnými karcinomy pTa nebo pT1 s vysokým grade. Autoři této studie uvádějí, že rutinní provádění biopsie umožňuje detekci konkomitantního CIS [28]. May et al zjistili abnormální výsledek náhodné biopsie močového měchýře u 12,4 % z 1 033 po sobě jdoucích pacientů s povrchovým karcinomem močového měchýře. Výsledek náhodné biopsie vedl u 7 % pacientů ke změně terapie. U 14 pa­cientů byl maligní výsledek detekován pouze díky biopsii (TUR-B neprokázala přítomnost žádné abnormality). Tato skupina lékařů doporučuje provádět náhodnou biopsii jako součást rutinního řešení povrchového karcinomu močového měchýře. Důležité je však zdůraznit to, že tato indikace se nevztahovala na skupinu pacientů s malými, primárními a solitárními lézemi [29]. Tyto závěry vedly k tomu, že členové mezinárodního panelu pro řešení tumorů močového měchýře ve stadiu T1 nedoporučují u pacientů s karcinomem močového měchýře s nízkým rizikem a negativním výsledkem cytologie provádět náhodnou biopsii normálně vyhlížející sliznice močového měchýře. Provedení přímé nebo náhodné biopsie doporučují zvážit u pacientů s vysokým rizikem, abnormálním výsledkem cytologie, četnými tumory nebo tumory s předpokládaným stadiem pT1 [23]. Tato doporučení jsou v souladu s guidelines EAU [5].

ZÁVĚR

Přestože otázka provádění opakované nebo druhé TUR-B je stále předmětem vášnivých vědeckých diskusí, tento článek prokazuje, že na základě velkého množství přesvědčivých důkazů lze provádění opakované TUR-B doporučit u pacientů s karcinomem močového měchýře ve stadiu pTa nebo pT1, dokonce i v případě, že je operatér přesvědčen o radikální resekci. Jedinou výjimku představují pacienti ve velmi vysokém věku nebo pacienti, u nichž výsledek opakované TUR-B nijak neovlivní léčbu.

Guidelines EAU spolu s mezinárodním panelem pro řešení tumorů močového měchýře ve stadiu T1 nedoporučují provádět biopsii u pacientů s nízkým rizikem a negativním výsledkem cytolo­gického vyšetření.

Prof. dr. J. Alfred Witjes, MD PhD

Dept of Urology, University Medical Centre St Radboud

PO BOX 9101, 6500 HB Nijmegen, The Netherlands

f.witjes@uro.umcn.nl