Extrakt ze Serenoa repens při léčbě benigní hyperplazie prostaty

Súhrn

V Evropě i Severní Americe jsme v současné době svědky oživení zájmu o fytoterapeutické látky, a to zejména v důsledku nespokojenosti pacientů s nežádoucími účinky některých farmak. Jednou z nejčastěji předepisovaných a studovaných látek je extrakt ze Serenoa repens, získávaný z plodů palmy trpasličí. Autoři článku hodnotí dostupné publikace zabývající se využitím extraktů ze Serenoa repens při léčbě benigní hyperplazie prostaty, s ohledem na jejich relevanci, vědeckou hodnotu i rozsah jednotlivých studií. Extraktu ze Serenoa repens je připisováno více mechanizmů účinku, včetně antiandrogenního, protizánětlivého a protiedematózního efektu, modulace signální dráhy prolaktinu a antiproliferativního účinku působícího prostřednictvím inhibice růstových faktorů. Guidelines Evropské urologické asociace uvádějí, že extrakt ze Serenoa repens výrazně snižuje (ve srovnání s placebem) výskyt nykturie. Komise pro tvorbu guidelines však zatím není schopna vzhledem k různorodosti jednotlivých produktů a rozdílné metodice při provádění metaanalýz stanovit konkrétní doporučení pro léčbu symptomů dolních cest močových u mužů pomocí fytoterapie. Většina publikovaných studií zabývajících se fytoterapií s aplikací Serenoa repens prokazuje významné zlepšení funkce dolních cest močových a příznivý bezpečnostní profil této látky. Někteří autoři této terapii připisují významné zlepšení erektilní funkce a snížení výskytu komplikací po transuretrální resekci prostaty, zejména krvácení. Výsledky fytoterapie s extrakty ze Serenoa repens jsou velmi povzbuzující. Abychom mohli jednoznačně prokázat skutečnou terapeutickou hodnotu těchto produktů, je nezbytné provedení dalších kvalitních, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií. Zvláštní pozornost je třeba věnovat problematice rozlišování mezi registrovanými léčivy a potravinovými doplňky.

Klíčová slova:
benigní hyperplazie prostaty, symptomy dolních cest močových, fytoterapie, Serenoa repens

Převzato z Ther Adv Urol 2011; 3(4): 193–198.

Jakkoli je obtížné posoudit skutečnou incidenci benigní hyperplazie prostaty (BHP), tato patologie je u starší mužské populace velmi rozšířená [1]. V dnešní době pře­vládá tendence nahrazovat chirurgický přístup medikamentózní léčbou. Mezi hlavní agens, která ve vybrané populaci mohou nahradit operační léčbu, patří fytoterapeutické látky, alfa1-blokátory a inhibitory 5alfa-reduktázy.

Po počátečním období, ve kterém byla fytoterapie jedinou schůdnou léčebnou terapií, se zdálo, že syntetické molekuly, jako jsou alfa1-blokátory a inhibitory 5alfa--reduktázy, nabízejí ideální modalitu pro léčbu BHP. V Evropě i Severní Americe jsme však v současné době svědky oživení zájmu o fytoterapeutické látky, a to ze­jména v důsledku nespokojenosti pa­cientů s nežádoucími účinky některých farmak [2,3]. Nejčastěji předepisovanou a studovanou látkou je extrakt ze Serenoa repens, získávaný z plodů palmy trpasličí. Řada studií hodnotí jeho účinnost při potla­čování symptomů dolních cest močových (LUTS) souvisejících s BHP. Mnoho studií je ovšem limitováno krátkým intervalem sledování, malým počtem pacientů, absencí kontrolní placebo skupiny a nedostatkem standardizovaných nástrojů pro hodnocení účinnosti [4–7]. Stále přetrvávají polemiky o mechanizmu účinku této látky a její sku­tečné terapeutické hodnotě. Hlavní otáz­kou zůstává, zda jsou extrakty ze Serenoa repens účinnou léčbou BHP, nebo zda po­skytují jen placebo efekt. Přetrvávající skepticizmus lze připisovat zejména rozpo­ruplným výsledkům stávajících placebem kontrolovaných studií a nedostatečnému množství studií uveřejňujících výsledky dlouhodobé léčby [8].

V současnosti je na trhu po celém světě k dostání více než sto různých produktů obsahujících extrakt ze Serenoa repens. Některé jsou registrovány jako léky, jiné jako doplňky stravy.

HISTORIE

Serenoa repens má původ v bažinách na jihovýchodním pobřeží USA (Jižní Karolína, Florida, Alabama a vnitrozemí až po Texas). První použití extraktu se připisuje americkým indiánům, kteří jej užívali k léčbě urogenitálních onemocnění [9]. V 70. letech 19. století začaly být plody zkoumány pro své léčivé vlastnosti. Bylo prokázáno širší spektrum účinků, a to jak na systém trávicí (stimulace chuti k jídlu a zajišťování výživy), tak reprodukční (zvět­šení mléčných žláz a zvýšení jejich sekreční schopnosti, snížení dráždivosti va­ječníků a dělohy, zmírnění menstruač­ních potíží, zmírnění dysfunkce vaječníků, zmenšení zbytnění prostaty atd.). V době syntetických léčiv nebyla zpočátku Sere­noa repens, jako řada dalších fytotera­peu­tic­kých alternativ, brána v potaz. Tato látka však byla znovu objevena, jakmile se rozply­nula iluze o dokonalém léku na BHP [10].

TECHNIKA EXTRAKCE

Plody Serenoa repens jsou bobule tmavě fialové až černé barvy, které rostou v trsech a dozrávají v období od října do prosince. Zdrojem extraktu jsou zralé, částečně usušené bobule. Různí výrobci používají různé metody extrakce, a proto je pravdě­podobné, že se jednotlivé výrobky liší. Jako první byl důsledněji hodnocen lipidostero­lový extrakt ze Serenoa repens (Permixon) a v posledních letech nové studie zkoumají lihový extrakt (Prostamol Uno) [11–14].

Rovněž byl studován extrakt ze Serenoa repens připravený pomocí parní hydrodestilace. Chemická analýza výsledného produktu identifikovala 144 různých těkavých látek v parní fázi, které zahrnují asi sto struktur, které dosud nebyly po­psány jako složky těchto plodů [15]. S ohledem na benefit konkrétního způsobu extrakce však nejsou k dispozici žádné jednoznačné údaje.

MECHANIZMY ÚČINKU

Byla identifikována řada studií, které se zabývají mechanizmy působení Serenoa repens, mezi něž patří antiandrogenní účinek, protizánětlivý účinek a antiprolife­rativní proapoptotický efekt zprostředkovaný inhibicí růstových faktorů. Přesné mechanizmy působení je však nutné teprve odhalit. Výsledky laboratorních studií in vitro je tedy nutné aplikovat v rámci složitého kontextu lidského organizmu velmi obezřetně a je nutné je podložit dalšími vědeckými důkazy [10].

STUDIE IN VITRO

In vitro studie prokázala, že lipidosterolový extrakt ze Serenoa repens vyvolává inhibici nitrobuněčné vazby dihydrotestosteronu na cytosolové a jaderné receptory v buněčných kulturách předkožky, přičemž tento efekt závisí na dávce extraktu [16]. Bayne et al ve studii s využitím kultivace suspenze epiteliálních a fibroblastových buněk názorně předvedli, že extrakt ze Sere­noa repens způsoboval významnou inhi­bici izoenzymů 5alfa-reduktázy I. i II. typu. Hodnocení různých druhů extraktů na trhu nicméně prokázalo, že tento účinek se liší v závislosti na užitém preparátu. Všechny testované extrakty způsobovaly inhibici obou izoform 5alfa-reduktázy, ale jejich účinnost se zdála být velmi odlišná, pravděpodobně v důsledku kvalitativních a kvantitativních rozdílů mezi aktivními složkami [17].

Rovněž byly prokázány protizánětlivé a protiedematózní účinky Serenoa repens, přičemž extrakt způsoboval in vitro duální inhibici drah cyklooxygenázy i 5-lipoxygenázy [18,19]. Dalším mechanizmem účinku připisovaným extraktu ze Serenoa repens je modulace apoptózy růstovými faktory; extrakt mění poměr apoptózy/ /proliferace ve tkáni BHP [20,21].

Fytoterapie pravděpodobně rovněž umož­ňuje modulovat transdukci prolaktinových signálních drah a blokovat účinek prolaktinu na fosforylaci draslíkového ka­nálu (závislé na proteinkináze C) [22,23].

Tyto četné synergické mechanizmy účinku jsou připisovány skutečnosti, že rostlinné extrakty obsahují různé molekuly. Většina studií zkoumajících tyto parametry se bohužel provádí in vitro, přesný mechanizmus účinku in vivo musí být teprve prozkoumán. Ne všechny studie se navíc shodují v názorech na účinek extraktu ze Serenoa repens. Někteří autoři zpochyb­ňují schopnost fytoterapie podporovat apoptózu ve tkáních BHP nebo inhibovat 5alfa-reduktázu způsobem srovnatelným s léčivým přípravkem finasterid [24].

LÉČBA SYMPTOMŮ DOLNÍCH CEST MOČOVÝCH

Velké množství studií hodnotilo účinnost extraktů ze Serenoa repens při léčbě LUTS souvisejících s BHP. Mnoho lékařů však zastává ohledně jejich skutečné tera­peu­tické hodnoty skeptický názor.

Fytoterapie byla v nedávné době zařazena do guidelines Evropské urolo­gické asociace, jež uvádějí jednoznačné údaje, že extrakty ze Serenoa repens ve srovnání s placebem výrazně snižují výskyt nykturie. Komise pro guidelines však uvádí, že stále ještě není možné stanovit konkrétní doporučení týkající se role fytoterapie při léčbě LUTS u mužů vzhledem k různorodosti jednotlivých produktů a rozdílné metodice metaanalýz [1].

Vzhledem k těmto okolnostem byla v posledních letech provedena řada studií s přísnějšími kritérii. Mnoho ze stávajících studií zahrnuje pouze krátký interval sledování 1–6 měsíců [25,26]. V poslední době bylo provedeno rovněž několik studií zaměřujících se na dlouhodobé sledování [27]. Jednou z nich je FLUX, observační, multicentrická klinická studie, jejímž cílem je určit účinek každodenní aplikace 320 mg extraktu ze Serenoa repens (Pros­ta­mol Uno) v průběhu 24 měsíců [11].

Většina krátkodobých, střednědobých a dlouhodobých studií ukázala statisticky významné zlepšení celkového mezinárodního skóre prostatických symptomů (IPSS) po 6, 12 i 24 měsících sledování [5,28]. Při samostatném vyhodnocení dílčích skóre IPSS týkajících se iritace a obstrukce bylo zaznamenáno zlepšení obou proměnných [11,28]. Tento kombinovaný účinek extraktu ze Serenoa repens může nabídnout alespoň teoretický benefit oproti léčbě alfablokátory.

Co se týká skóre kvality života, zatímco některé studie uvádějí pouze omezené zlepšení po dobu 6 měsíců [5], jiné popi­sují významné zlepšení po 9–24 měsících [11]. Není zcela jasné, zda je tento rozdíl zapříčiněn pouze délkou studie nebo i dalšími okolnostmi.

Ačkoli stávající studie uvádějí konzistentní zmírnění symptomů, vliv na relevantní urodynamické parametry se v jednotlivých studiích liší podstatně významněji. Některé ze studií popisují zanedbatelné zlepšení maximálního proudu moči [28], zatímco jiné uvádějí statisticky významný (ale vždy lineární) nárůst během dlouhodobé léčby.

Studie srovnávající extrakty ze Sere­noa repens s tamsulosinem zdůrazňují srovnatelný efekt obou léků na zmírnění symptomů vyvolaných BHP. Kombinace těchto dvou léků však neprokázala žádné další výhody [29].

Hlavním problémem týkajícím se fytoterapie s užitím extraktu ze Serenoa repens je skutečnost, že jednotlivé placebem kontrolované studie neuvádějí s ohledem na důkaz významné převahy extraktu nad placebem konzistentní vý­sledky [6,7,30]. Tímto problémem se za­bývá v nedávné době provedená meta­analýza, která však zahrnuje studie s růz­nými délkami trvání a testuje rovněž kombinované rostlinné léky obsahující kromě extraktu ze Serenoa repens i jiné látky [8].

Další kvalitní studie poskytují v sou­časné době stále nové cenné údaje. Studie TRIUMPH prováděná v šesti evropských zemích ukázala, že monoterapie s aplikací alfa1-blokátorů, inhibitorů 5alfa--reduktázy nebo extraktů ze Serenoa repens/Pygeum africanus zlepšuje ve srovnání s pozorným vyčkáváním funkci dolních cest močových [31].

Randomizovaná studie PERMAL pro­ká­zala mírný benefit lipidosterolového extraktu ze Serenoa repens (Permixon) oproti tamsulosinu 0,4 mg/den při snižování LUTS u pacientů se závažnou BHP po 3–12 měsí­cích léčby [28]. Studie FLUX prokázala vý­znamné zlepšení IPSS, kvality života a maxi­málního průtoku moči po léčbě přípravkem Prostamol Uno bě­hem dlouhodobého sledování (24 měsíců). Tato studie však vzhledem k obavám o neetičnosti dlouhodobé absence léčby u některých pacientů neza­hr­novala kontrolní placebo skupinu [11].

EREKTILNÍ FUNKCE

Některé studie uvádějí významné zlepšení skóre mezinárodního indexu erektilní funkce (IIEF) po léčbě extrakty ze Serenoa repens. Vezmeme-li v úvahu, že retro­grádní ejakulace a snížení objemu ejakulátu v důsledku léčby alfablokátory a erektilní dysfunkce a snížené libido související s léčbou inhibitory 5alfa-reduktázy jsou častou příčinou nespokojenosti pacientů s BHP léčených pomocí farmakoterapie, může se extrakt ze Serenoa repens stát ve vybraných případech vhodnou alternativou [3,28,32,33].

VLIV NA VÝSLEDEK CHIRURGICKÉ LÉČBY

Uvádí se, že předoperační aplikace extraktů ze Serenoa repens zvyšuje účinnost transuretrální resekce prostaty (TURP) a snižuje výskyt komplikací souvisejících s výkonem, zejména krvácení [34]. Tuto skutečnost potvrzuji i další studie. Délka trvání operace, celkový výskyt peroperač­ních komplikací, potřeba transfuze, délka katetrizace a změny v hemodynamických parametrech byly mnohem příznivější u jedinců, kteří před výkonem užívali farmako- nebo fytoterapii [35].

Jiní autoři však naopak neprokázali žádné snížení peroperačního krvácení po aplikaci extraktu ze Serenoa repens ani dutasteridu [36]. Existuje však větší počet článků, které podporují skutečnost, že fytoterapie má svou roli při snižování morbidity související s TURP, než těch, které tento efekt zpochybňují.

BEZPEČNOSTNÍ PROFIL

Vzhledem k dlouhodobé povaze léčby jsou bezpečnostní aspekty léku velmi důležité. Většina studií (včetně dlouhodobých studií) uvádí, že extrakty ze Serenoa repens vykazují uspokojivý bezpečnostní profil [37–39]. Systematický přehled lite­ratury zahrnující 26 randomizovaných kontrolovaných studií, 4 nerandomizované kontrolované studie, 6 nekontrolovaných studií a 4 kazuistiky ukazuje, že nežádoucí účinky spojené s užíváním Serenoa repens jsou mírné a srovnatelné jako u pacientů užívajících placebo. Mezi nej­čas­těji se vyskytující nežádoucí účinky patří bolest břicha, průjem, nevolnost, únava, bolest hlavy, snížené libido a rýma. Závažné nežádoucí účinky, jako je smrt a krvácení do mozku, jsou extrémně vzácné. U těchto pacientů je navíc sporná i příčinná souvislost mezi nežádoucím účinkem a léčbou. Dosud nebyly zaznamenány žádné lékové interakce [37].

ZÁVĚR

Navzdory velkému množství informací týkajících se účinku extraktů ze Serenoa repens in vitro je třeba teprve prokázat mechanizmus jejich působení in vivo.

Analýza stávající klinické databáze ukazuje, že extrakty ze Serenoa repens lze považovat za účinnou modalitu první volby pro léčbu LUTS, protože nabízejí výrazné zlepšení funkce močových cest a zároveň mají příznivý bezpečnostní profil.

Různorodá bylinná složení preparátů však znesnadňují jejich hodnocení v meta­analýze. Je zapotřebí více randomizova­ných, placebem kontrolovaných, dlouho­dobých studií, které by umožnily odstranit pochyby týkající se použití fytoterapeutic­kých látek u pacientů s LUTS v důsledku BHP. Zvláštní pozornost musí být zamě­řena na rozlišování mezi registrovanými farmaky a potravinovými doplňky.

Petrisor Geavlete, MD, PhD.

Department of Urology

„Saint John“ Emergency Clinical Hospital

Vitan Barzesti 13, 042122 Bukurešť Rumunsko

geavlete@gmail.com