Denosumab rozšiřuje možnosti farmakoterapie kostního postižení pacientů s karcinomem prostaty

Souhrn

Pacienti s karcinomem prostaty jsou ve vysokém procentu ohroženi postižením kostí. Sekundární osteoporóza v důsledku hormonálně ablativní terapie i kostní příhody v důsledku metastatického postižení skeletu nepříznivě ovlivňují kvalitu života pacientů i jejich prognózu. V popředí zájmu proto zůstává především prevence a oddálení SRE. Následující článek shrnuje poznatky o plně humánní monoklonální protilátce denosumabu, která představuje látku se zcela novým mechanizmem účinku, a rozšiřuje tak paletu léků ovlivňujících kostní metabolizmus. Vychází přitom z registračních studií přímo srovnávajících denosumab a kyselinu zoledronovou, představující současný standard léčby pacientů s karcinomem prostaty a kostními metastázami.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, denosumab, SRE, kyselina zoledronová, kostní metastázy, CTIBL

Karcinom prostaty patří mezi nejčastější malignity u mužů: v roce 2008 činila hrubá incidence v ČR 103,81/100 000 osob, což v absolutních číslech představovalo 5 332 nových případů [1]. Predikce incidence na rok 2012 činí již 7 312 nově diagnostikovaných karcinomů prostaty a celkový počet přežívajících pacientů je odhadován na 42 665 případů [2]. Vysoká prevalence odráží jak nárůst počtu pacientů v časném stadiu onemocnění díky dokonalejší a do­stupnější diagnostice, tak zvyšování počtu pacientů s pokročilým onemocněním v dů­sledku pokroků dosažených v léčbě.

POSTIŽENÍ SKELETU PŘI HORMONÁLNÍ SUPRESI

Hrozba skeletálního postižení provází pa­cienty s diagnózou karcinomu prostaty v celém průběhu jejich onemocnění. Základní léčebnou modalitu pro pacienty s pokročilým nebo generalizovaným one­mocněním představuje hormonální léčba. Hormonální supresi můžeme navodit chirurgicky orchiektomií nebo farmakolo­gicky podáním LHRH analog, ev. v kombinaci s antiandrogeny při maximální androgenní blokádě. Hormonálně ablativní tera­pie navozuje apoptózu androgen dependentních buněk zablokováním andro­genních signálů a vede k prodlou­žení bezpříznakového i celkového přežití [3–5], současně však pacientům přináší zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění, sexuální dysfunkce, ovlivnění psychiky a v neposlední řadě také úbytku kostní hmoty (CTIBL – Cancer Treatment Induced Bone Loss) [6]. Tento úbytek je důsledkem porušené rovnováhy mezi osteoformací zprostředkovanou osteoblasty a osteo­resorpcí realizované prostřednictvím osteoklastů. Úbytek kostní hmoty mužů léčených androgen deprivační léčbou (ADT) dosahuje 4,6 % za rok, což představuje téměř pětinásobek ve srovnání s postmenopauzálními ženami. Akcelero­vaná osteoresorpce vede u mužů s karcinomem prostaty k redukci kostní denzity (BMD) a zvýšeni rizika patologických zlo­menin. Toto riziko stoupá s délkou podání ADT a s počtem jejích dávek [7,8]. Patologické fraktury zhoršují kvalitu života pacientů, zvyšují náklady na léčbu a ohrožují pacienty na životě.

POSTIŽENÍ SKELETU PŘI DISEMINACI NÁDORU DO KOSTÍ

Ještě větší měrou je skelet ohrožen v případě generalizace nádoru. Kostní meta­stázy jsou nalézány v autopsiích u 65–75 % pacientů s karcinomem prostaty [9]. Mohou být klinicky němé, často ale přispívají ke snížení kvality života v souvislosti s přítomností kostních komplikací, tzv. SRE (Skeletal Related Events). Jedná se o kompozitní ukazatel, který zahrnuje patologické fraktury, míšní kompresi, chirurgický zákrok na kosti a ozařování kosti. SRE je užíván v klinických studiích pro sledování účinnosti léků ovlivňujících metabolizmus kosti a byl akceptován jak FDA, tak Evropskou lékovou agenturou EMA. Jde o komplikaci spojenou se signifi­kant­ním zvýšením mortality [10,11] a nárůs­tem nákladovosti léčby. Z vyjmenovaných SRE se u pacientů s karcinomem prostaty vyskytují nejčastěji patologické fraktury zastoupené 22 %, paliativní radioterapie probíhá u 29 % pacientů, míšní komprese byla zaznamenána u 7 % pacientů a k ně­kterému z chirurgických zákroků na kostech bylo nutno přistoupit u 3 % pacientů [12]. Data z placebového ramene studie s bisfosfonáty ukazují, že medián přežití je u karcinomu prostaty dvojnásobný oproti mediánu doby do první SRE: zatímco medián přežití pacientů s kostními meta­stázami činí 21,7 měsíce, medián doby do první SRE dosahuje 10,7 měsíce [12,13]. Je tedy zřejmé, že pacienti jsou dlouhou dobu vystaveni riziku SRE. Mezi další komplikace ohrožující pacienty s kostními metastázami můžeme zařadit hyperkalcemii a algický syndrom výrazně zhoršující kvalitu života pacientů.

ROLE RANK LIGANDU V PATOGENEZI KOSTNÍHO POSTIŽENÍ A MECHANIZMUS ÚČINKU DENOSUMABU

Pro zajištění funkcí skeletu je určující rovnováha mezi osteformací a osteo­resorpcí. Klíčovou roli v udržení této rovnováhy hraje RANK receptor (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B), jeho ligand RANKL a osteoprotegerin (OPG). RANKL je esenciální pro vznik, funkci a přežívání osteoklastů, jediných buněk zodpovědných za osteoresorpci. RANKL zprostředkovává osteoklastům a jejich prekurzorům signály vedoucí k odbou­rávání kosti. Jeho účinek je za fyziologic­kých podmínek vyrovnáván působením solubilního receptoru OPG, který vazbou na RANK ligand chrání kost před nadměrnou resorpcí.

Převaha RANK ligandu nad osteoprotegerinem je podstatou kostního postižení jak u úbytku kostní hmoty v důsledku hormonálně ablativní terapie (CTIBL), tak u metastatického postižení kostí. U CTIBL dochází ke snížené produkci osteoprotegerinu v důsledku poklesu hladiny estrogenů. Převažující RANK ligand vede ke zmnožení počtu osteoklastů jejich vyzrá­váním z nezralých prekurzorových buněk a inhibicí jejich apoptózy; současně zvyšuje aktivitu stávajících zralých osteoklastů. Výsledkem je akcelerovaná osteoresorpce.

V případě diseminovaného onemocnění zasahujícího skelet se uplatňuje vzájemná interakce nádorových a kostních buněk, v jejímž důsledku dochází k destrukci kosti při současné stimulaci růstu nádoru. Nejvýznamněji se na této destrukci podílí PTHrP (Parathormon Related Peptid) produkovaný nádorovými buňkami, který stimuluje tvorbu RANKL a současně vede k down regulaci osteoprotegerinu. Výsledkem je opět akcelero­vaná osteoresorpce, díky níž se z kostní extracelulární matrix uvolňují růstové faktory PDGF (Platelet Derived Growth Factor), BMP (Bone Morphogenetic Proteins), TGF-b (Transforming Growth Factor beta), IGF (Insulin-like Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor ) a kalcium. Tyto růstové faktory zvyšují produkci PTHrP nebo přímo stimulují růst nádoru a stejný dopad má i zvýšená koncentrace vápenatých iontů. Vzniká začarovaný kruh kostní destrukce.

Kostní metastázy u karcinomu pros­taty mají při radiodiagnostickém vyšetření osteoplastický charakter, přesto u nich byla zaznamenána akcelerovaná osteo­resorpce. Ve srovnání s osteolytickými metastázami dosahovaly signifikantně zvý­šených hodnot nejen marker kostní novo­tvorby BALP (kostní izoenzym alkalické fosfatázy), ale i marker kostního odbourávání u-NTx (močový N-telopeptid) [14].

Denosumab je plně humánní mono­klonální protilátka (IgG2), která se s vyso­kou afinitou i specificitou váže na RANK ligand analogicky s endogenním osteo­protegerinem. Zabráněním interakce RANKL/RANK inhibuje tvorbu, funkci a životnost osteoklastů, čímž snižuje re­sorpci kosti a brání její destrukci. Jedná se o zcela nový mechanizmus účinku, odlišný od bisfosfonátů, s odlišným bezpečnostním profilem a způsobem podání. Na rozdíl od bisfosfonátů není denosumab vylučován ledvinami, ale je eliminován buňkami retikuloendoteliálního systému, a jeho podání není tedy limitováno renální insuficiencí [15].

LÉČBA ÚBYTKU KOSTNÍ HMOTY V DŮSLEDKU ANDROGEN DEPRIVAČNÍ LÉČBY (CTIBL)

Denosumab podávaný v dávce 60 mg s.c. jednou za půl roku (Prolia) představuje první a dosud jedinou schválenou léčbu úbytku kostní hmoty vzniklé následkem hormonální ablace u mužů s karcinomem prostaty se zvýšeným rizikem zlomeniny (tab. 1). Přípravek byl v této indikaci re­gistro­ván EMA i FDA na základě dvojitě zaslepeného klinického hodnocení fáze III s 1 468 pacienty, které prokázalo zvýšení BMD v oblasti bederní páteře o 5,6 %, zatímco v rameni s placebem došlo k po­klesu o 1,0 %. Rozdíl byl vysoce statisticky signifikantní (p < 0,001) od prvního mě­síce studie po celou dobu jejího trvání. Pro registraci v uvedené indikaci bylo především důležité statisticky signifikantní snížení incidence nových vertebrálních fraktur po 36 měsících (1,5 % denosumab vs 3,9 % placebo) (RR = 0,38; 95% CI, 0,19–0,78; p = 0,006) [16]. Nedílnou sou­částí léčby bylo podání kalcia a vitaminu, které je však bez léků modifikujících kostní metabolizmus samostatně ne­dosta­tečné [17].

DENOSUMAB V LÉČBĚ KOSTNÍ METASTATICKÉ CHOROBY

Přes pokroky v léčbě zůstává metastatický karcinom prostaty stále nevyléčitelným one­mocněním. Cílem léčby těchto pacientů je prodloužení života při zachování jeho kva­lity, která je nepříznivě ovlivněna zejména kostními metastázami a jejich klinickými projevy. V popředí zájmu tak zůstává prevence a oddálení kostních příhod, tzv. SRE. Jednoznačný přínos pro pacienty s karcinomem prostaty a kostními meta­stázami představuje kyselina zoledronová, považovaná za současný standard léčby. I přes nesporné pokroky stále existuje potřeba efektivnější možnosti léčby, neboť u 30–39 % léčených pacientů dochází k výskytu SRE navzdory léčbě [18]. Podání zoledronátu je navíc limitováno nutností intravenózní infuze, nefrotoxicitou a reakcí akutní fáze během prvních tří dnů po podání léku.

Novou naději pro pacienty s karcino­mem prostaty představuje monoklonální protilátka denosumab dávce 120 mg s.c. každé čtyři týdny (XGEVA) (tab. 1). Pod­kladem pro její registraci bylo klinické hodnocení fáze III, ve kterém XGEVA prokázala vyšší účinnost v prevenci kostních příhod ve srovnání s kyselinou zoledronovou. Do multicentrické randomizované dvojitě za­sle­pené studie bylo zařazeno 1 901 pa­cientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty. Pacienti dostávali každé čtyři týdny v jednom rameni denosumab subkutánně v dávce 120 mg a intravenózní placebo, v druhém rameni intravenózní kyselinu zoledronovou v 15minutové infuzi a subkutánní placebo. Jelikož podání kyseliny zoledronové u pacientů s clearance kreatininu není doporučeno, byli tito pacienti ze studie vyloučeni. Kromě toho nemohli být do studie zařa­zeni ani pacienti v minulosti léčení intravenózními bisfosfonáty. Dávkování intravenózního přípravku bylo upraveno na základě pokynů v SPC přípravku Zometa dle vstupní clearance kreatininu a ná­sledné dávkové intervaly byly upraveny dle sérového kreatininu, což vedlo k redukci dávky kyseliny zoledronové u 22,9 % pacientů a k vynechání dávky zoledronátu u 15,1 % pacientů [19]. Primárním cílem studie bylo prokázat noninferioritu denosumabu v době do první SRE v porovnání s kyselinou zoledronovou. Sekundárním cílem byla superiorita v témže parametru a v době do první a další SRE. Denosumab prokázal nejen noninferioritu, ale i superio­ritu prodloužením doby do první SRE o 18 % (HR: 0,82; 95% CI: 0,71–0,95; p = 0,008 pro superioritu). Medián doby do první SRE dosáhnul 20,7 měsíce u pacientů léčených denosumabem a 17,1 měsíce u pacientů léčených s kyselinou zoledro­novou. V rameni s denosumabem se vyskytlo 494 mnohočetných SRE, zatímco v rameni s kyselinou zoledronovou bylo zazname­náno 584 SRE, což znamenalo statisticky významně nižší výskyt ve prospěch denosumabu a snížení rizika vzniku první a další SRE o 18 % (RR = 0,82 (95% CI, 0,71–0,94; p = 0,008 pro superioritu)).

Podobně prodloužil denosumab dobu do 1. SRE o 18 % (HR: 0,82; 95% CI: 0,71–0,95; p = 0,01 pro superioritu; p ˂ 0,001 pro noninferioritu) ve studii fáze III se shodným uspořádáním u 2 046 pacientek s karcinomem prsu. Medián doby do první SRE nebyl v rameni s denosumabem v době analýzy dosažen, tzn. že se SRE vyskytla u méně než 50 % pacientek. V rameni pacientek léčených kyselinou zoledronovou činil medián 26,4 měsíce. Rozdíl dosáhnul statistické signifikance pro superioritu ve prospěch denosumabu.

Shodné uspořádání měla i další studie fáze III porovnávající účinnost denosu­mabu a kyseliny zoledronové u pacientů s ostatními solidními národy (kromě prsu a prostaty) a mnohočetným myelomem, ve které bylo zařazeno 1 776 pacientů. Denosumab prodloužil dobu do první SRE o 16 % (HR: 0,84; 95% CI: 0,71–0,98; p = 0,0007 pro noninferioritu; p = 0,06 pro superioritu po adjustaci pro multiplicitu).

V analýze podskupiny pacientů pouze se solidními nádory (tj. bez pacientů s mnohočetným myelomem) prodloužil denosumab statisticky signifikantně dobu do první SRE. Medián doby do první SRE byl o šest měsíců delší u pacientů léčených denosumabem oproti pacientům léčeným kyselinou zoledronovou a snížil riziko o 19 % (HR 0,81; p = 0,001 pro non-inferioritu; p = 0,034 pro superioritu).

Shodný design všech tří studií umožnil provést předem naplánovanou integro­vanou analýzu zahrnující individuální data 5 723 pacientů. Výsledek potvrdil superio­ritu denosumabu ve srovnání s kyselinou zoledronovou (p ˂ 0,0001 pro superioritu). Medián doby do první SRE činil 27,6 mě­síce oproti 19,4 měsíce u pacientů léčených kyselinou zoledronovou, což představuje oddálení první SRE o 8,2 mě­síce a 17% snížení rizika. Denosumab byl účinnější v oddálení první kostní příhody jak u pacientů bez prevalentní SRE, tak u těch, kteří zaznamenali první SRE až v průběhu studie [20]. Přípravek XGEVA vykazuje ve srovnání s kyselinou zoledronovou významné prodloužení doby do první SRE konzistentně napříč různými typy SRE.

Nežádoucí příhody byly hlášeny v podobném procentu ve skupině léčené denosumabem (96,2 %) a ve skupině léčené kyselinou zoledronovou (96,8 %). Je nutné si uvědomit, že nežádoucí účinky odrážely i toxicitu protinádorové léčby a příznaky primárního onemocnění. Ve skupině pacientů léčených kyselinou zoledronovou byl o 2,6 % vyšší výskyt renálních nežádoucích účinků (zvýšení sérového kreatininu o 3,9 %, pokles clearance kreatininu pod 60 ml/min o 3,1 %) než ve skupině pacientů léčených denosu­mabem. Reakce akutní fáze se vyskytovaly častěji ve skupině pacientů léčených kyselinou zoledronovu (20,2 %) ve srov­nání s pacienty léčenými denosumabem (8,7 %). Hypokalcemie byla častější u pa-cientů léčených denosumabem (9,6 %) než u pacientů léčených kyselinou zoledronovou (5,0 %). Přestože byla většinou mírná, přechodná a asymptomatická, je třeba v klinické praxi důrazně doporučit suplementaci kalciem. Osteonekróza čelisti (ONJ) se vyskytla v 1,8 % u pacientů léčených přípravkem XGEVA a v 1,3 % u pacientů léčených kyselinou zoledro­novou; rozdíl nebyl statisticky signifikantní. Klinické příznaky těchto případů byly v obou léčených skupinách podobné. Mezi pacienty s potvrzenou ONJ měla většina (81 % v obou léčených skupinách) pacientů v anamnéze extrakci zubu, špatnou hy­gienu dutiny ústní a/nebo používání zubních ná­hrad. Většina pacientů byla navíc aktuálně nebo předtím léčena chemoterapií.

ZÁVĚR

Plně humánní monoklonální protilátka denosumab rozšiřuje paletu léků ovlivňujících metabolizmus kostí. U pacientů s kostními metastázami u karcinomu prostaty statisticky signifikantně snižuje riziko vzniku SRE a oddaluje jejich vznik ve srovnání se standardem léčby představovaným kyselinou zoledronovou. Kromě vyšší účinnosti je výhodou menší nefro­toxicita, méně reakcí akutní fáze i subkutánní podání bez nutnosti monitorování renálních funkcí.

prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc.

Urologická klinika FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

dpacik@fnbrno.cz