Nejnovější informace v oblasti terapeutických cílů a preparátů pro léčbu karcinomu prostaty rezistentního na kastrační léčbu

Souhrn

Karcinom prostaty (PCa) představuje nejčastěji diagnostikovaný karcinom (s výjimkou kožních malignit)u mužů a druhou až třetí nejčastější příčinu úmrtí na karcinom v západním světě. Téměř u všech pacientů s metastazujícím karcinomem dojde nakonec k progresi onemocnění, a to i navzdory kastrační léčbě (střední doba trvání odpovědi na léčbu činí 18–24 měsíců); vznik karcinomu prostaty rezistentního na kastrační léčbu (CRPC) je pouze otázkou času. CRPC lze definovat jako progresi onemocnění navzdory androgen-deprivační terapii. CRPC zahrnuje celé spektrum stavů, od zvýšení hladiny PSA až po vznik metastáz a závažné oslabení pacienta v důsledku symptomů karcinomu. Prognóza závisí na různých faktorech, jako jsou celkový stav pacienta, bolest ve skeletu, rozsah onemocnění na kostním scanu a hladina alkalické fosfatázy v séru. Díky nejnovějším poznatkům týkajícím se biologické povahy tumoru (jako např. role tumoru, hostitele a hormonálních signálních drah) došlo k podstatnému vývoji v oblasti nových terapií pro léčbu CRPC. Během posledních deseti let byla zahájena řada klinických studií testujících nové agens zaměřené na nejrůznější mechanizmy progrese karcinomu prostaty. Tato snaha byla korunována úspěchem v podobě čtyř nových preparátů pro léčbu CRPC (cabazitaxel, sipuleucel-T, denosumab a abirateron acetát) a na obzoru se rýsují další molekuly. Autoři tohoto přehledového článku se zabývají novými terapeutickými cíly při léčbě CRPC se zaměřením na nové slibné preparáty.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, karcinom prostaty rezistentní na kastrační léčbu, metastázy ve skeletu, androgenní receptorimunoterapie, angiogeneze

---

Karcinom prostaty (PCa) zůstává v západním světě i nadále významnou příčinou morbidity a mortality. Karcinom prostaty představuje nejčastěji diagnostikovaný karcinom (s výjimkou kožních malignit) u mužů a druhou až třetí nejčastější pří­činu úmrtí na karcinom v západním světě [1]. Díky screeningu karcinomu prostaty po­mocí měření hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) je karcinom u většiny pacientů diagnostikován včas a v lokalizovaném stadiu. Pro většinu pa­cientů je volba radikální prostatektomie nebo radioterapie s ohledem na dobu přežití a možnost vyléčení ekvivalentní [2]. Téměř u všech pacientů s metastazujícím, lokálně pokročilým karcinomem s vyso­kým rizikem dojde nakonec k progresi one­moc­nění, a to i navzdory medikamentózní či chirurgické kastraci (střední doba trvání odpovědi na léčbu 18–24 měsíců) [3]; vznik karcinomu prostaty rezistentního na kastrační léčbu (CRPC) je pouze otázkou času.

DEFINICE

CRPC lze definovat jako progresi onemocnění navzdory androgen-deprivační terapii [4]. Termín CRPC je v současné době upřednostňován před dříve běžně užívaným označením androgen-independentní karcinom prostaty a karcinom prostaty refrakterní na hormonální léčbu vzhledem k tomu, že nejnovější publikace prokazují, že andro­genní receptor (AR) je v buňkách CRPC stále aktivní a že navzdory nízké hladině testosteronu v séru zůstává v buňkách karcinomu prostaty dostatečná hladina androgenů umožňující aktivaci AR [5,6].

CRPC zahrnuje celé spektrum stavů od zvýšení hladiny PSA až po vznik metastáz a závažné oslabení pacienta v důsledku symptomů karcinomu. Prognóza závisí na různých faktorech, jako jsou celkový stav pacienta, bolest ve skeletu, rozsah one­mocnění na kostním scanu a hladina alkalické fosfatázy v séru. U 90 % mužů s CRPC dojde ke vzniku kostních meta­stáz, jež mohou být příčinou závažné morbidity, v podobě bolesti, patologických zlo­menin, komprese míchy a útlumu kostní dřeně. Častý je rovněž výskyt paraneoplastických projevů, jako jsou anémie, úbytek váhy, únava, hyperkoagulabilita a větší náchylnost k infekci [4].

MECHANIZMUS REZISTENCE NA ANDROGENNÍ DEPRIVACI

Předpoklad principu účinku sekundární hormonální manipulace byl založen na skutečnosti, že androgen je produkován v nadledvinách pacientů s CRPC [7]. Nej­novější poznatky týkající se biologické podstaty rezistence na androgenní deprivaci nasvědčují tomu, že samotná tkáň karcinomu prostaty hraje zásadní roli v rámci této odpovědi. Tuto skutečnost lze vysvětlit aktivací AR (alternativní spojování, mutace genu aktivující AR), produkcí androgenu samotným tumorem, vazbou AR na ostatní hormony, aktivací cílů dysregulací trans­kripčních faktorů (např. vazba často se přeskupovaných Ets onkogenních faktorů o nadměrné expresi na promotory regulované androgeny) [8] a dalšími, dosud ne­iden­tifikovanými mechanizmy. Tyto koncepty byly ověřeny v preklinických studiích a představují impulz k testování nových te­ra­pií zacílených na AR v klinických studiích.

LÉČBA CRPC

Díky nejnovějším poznatkům týkajícím se biologické povahy tumoru (jako např. role tumoru, hostitele a hormonálních signálních drah) došlo k podstatnému vývoji v oblasti nových terapií pro léčbu CRPC. Autoři tohoto přehledového článku se zabývají novými terapeutickými cíly při léčbě CRPC se zaměřením na nové slibné preparáty.

Chemoterapie

Ačkoli dvě studie III. fáze [9,10] nepro­kázaly u pacientů s CRPC žádný benefit v době přežití při aplikaci mitoxantronu (antracyklin), mitoxantron v kombinaci s prednisonem představuje standardní metodu léčby CRPC u pacientů s detekovatelným metastazujícím onemocněním. Tato kombinace zajišťuje kontrolu one­mocnění, paliaci a zlepšení kvality pacientova života.

V roce 2004 byl docetaxel (taxan, jenž vyvolává polymerizaci mikrotubulů a fosforylaci proteinu bcl-2) v kombinaci s prednisonem zvolen léčbou první volby v rámci systémové chemoterapie u pacientů s CRPC s detekovatelnými metastázami. Toto rozhodnutí bylo učiněno primárně na základě publikace dvou nezávislých randomizovaných kontrolovaných studií (SWOG 9916 a TAX327) srovnávajících tuto kombinaci se dřívější standardní kombinací mitoxantron plus prednison [11,12].

Studie SWOG 9916 srovnává aplikaci docetaxelu (aplikace jednou za tři týdny) s estramustinem s kombinací mitoxantron plus prednison. Studie prokázala 27% zvýšení doby přežití bez progrese (PFS), 55% zvýšení míry objektivní odpovědi (RR) a zlepšení střední hodnoty celkové doby přežití (OS) o 1,9 měsíce při aplikaci doce­taxelu v kombinaci s estramustinem (17,5 měsíců vs 15,6 měsíců; p = 0,02) [11].

Studie TAX327 srovnává dva různé pro­tokoly aplikace docetaxelu (jednou týdně nebo každé tři týdny) plus prednison, a mitoxantron plus prednison u pacientů s CRPC [12]. Opět byl zaznamenán benefit v době přežití při aplikaci docetaxelu každé tři týdny (ve srovnání s mitoxan­tronem, OS 19,2 měsíců vs 16,3 měsíců, p = 0,009), při aplikaci docetaxelu jednou týdně však nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl (střední doba přežití 17,8 měsíců). Při aplikaci docetaxelu byla rovněž zaznamenána lepší kontrola bo­lesti a PSA-RR (45 vs 32 %). Toxicita byla pacienty dobře snášena a ačkoli 32 % pacientů trpělo neutropenií ≥ 3. stupně, incidence neutropenické horečky v obou studiích byla méně než 3 %. Na základě těchto pilotních studií se v současné době doporučuje u mužů s klinicky nebo biochemicky prokázanou progresí a meta­stá­zami intravenózní léčba pomocí doceta­xelu 75 mg/m² (intravenózně jednou za tři týdny) v kombinaci s perorální aplikací 5 mg prednisonu dvakrát denně. Tato léčba povede ke zlepšení celkové doby přežití, ke kontrole onemocnění, zmírnění symptomů a zlepšení kvality pacientova života [13,14].

Nejnovější preparáty v klinických studiích

Ačkoli docetaxel v kombinaci s predni­sonem zlepšuje ve srovnání s mitoxan­tronem dobu přežití, celkový benefit je pouze nepatrný. Výzkum se tedy poslední dobou zaměřuje na zlepšování klinických výsledků vývojem alternativních chemo­tera­peutických preparátů, moderních cíle­ných agens a kombinovaných protokolů. V uply­nulém roce byla prokázána účinnost několika slibných preparátů s rozma­nitým mechanizmem účinku a rozdílnými cíly.

Cabazitaxel

Mimo jiné mechanizmy je rezistence na taxany zprostředkovávána rezistencí P-glykoproteinu na různé preparáty nebo alteracemi mikrotubulů, rezistence na jeden typ taxanu však automaticky neznamená kompletní klinickou rezistenci na ostatní agens z této skupiny [15]. Cabaz­i­taxel je preparát ze skupiny taxanů stabilizující mikrotubuly, u něhož byl prokázán významný účinek na preklinickém modelu rezistentním na docetaxel a nízká afinita na P-glykoprotein. Cabazitaxel v kombinaci s prednisonem vs mitoxantron v kombinaci s prednisonem byly testovány ve stu­dii III. fáze (TROPIC trial) [16] u pacientů s CRPC, u nichž došlo po léčbě první volby pomocí docetaxelu k progresi. Studie pro­ká­zala 30% pokles rizika úmrtí (HR = 0,70;p < 0,001) a zlepšení celkové doby přežití o 2,4 měsíců při léčbě pomocí cabazita­xelu (15,1 měsíců vs 12,7 měsíců). Toxicita 3/4 stupně zahrnovala případy neutropenie (81,7 %), febrilní neutropenie (7,5 %), infekce (10,2 %), zvracení (1,9 %) a průjmu (6,2 %). Za zmínku stojí, že dávka cabazitaxelu ve studii TROPIC byla vyšší než dávka doporučovaná na základě hodnocení I. fáze (25 mg/m² vs 20 mg/m²).V současné době je v plánu studie III. fáze, jež bude přímo srovnávat cabazitaxel 25 mg/m² vs 20 mg/m². Jiná studie III. fáze bude hodnotit účinnost cabazita­xelu v rámci léčby první volby ve srovnání s docetaxelem.

Epothilony

Jedná se o látky stabilizující mikrotubuly z jiné skupiny, než jsou taxany.

Ixabepilon byl testován jako chemote­rapeutikum první volby u pacientů s CRPC v multicentrické randomizované studii II. fáze, jako monoterapie nebo v kombinaci s estramustinem; oba proto­koly byly pacienty dobře snášeny, 50% po­kles hladiny PSA byl zaznamenán u 44 % pacientů léčených pouze pomocí ixabepilonu a u 69 % pacientů užívajících kombinovanou léčbu. Objektivní odpověď byla zaznamenána u 32 % pacientů užívajících monoterapii a u 48 % pacientů užívajících kombinovanou léčbu [17]. V randomizované studii II. fáze byl testován ixabepilon vs mitoxantron/prednison jako chemo­terapeutikum druhé volby u pacientů s CRPC. Více než 50% snížení hladiny PSA bylo zaznamenáno u 17 % pacientů užívajících ixabepilon a u 20 % pacientů užívajících mitoxantron/prednison [18]. Vzhle­dem k absenci zkřížené rezistence mezi ixabepilonem a mitoxantronem/pred­niso­nem, jež byla zaznamenána v předchozí studii [6], byla kombinace ixabepilon + + mito­xantron + prednison (IMP) testována v multicentrické studii II. fáze, jež proká­zala ≥ 50% pokles hladiny PSA u 45 % pacientů [19].

Dalším derivátem epothilonu je patupilon, který je v současné době testován jako chemoterapeutikum druhé volby u pacientů s CRPC, u nichž došlo po šesti­měsíční aplikaci docetaxelu k progresi (v rámci studie II. fáze). Studie uvádí výskyt nepříznivých účinků 3/4 stupně, jako např. únava, průjem a anorexie [20,21]. Léčba vedla ke zlepšení symptomů i PSA, tento protokol je však nutné dále testovat ve studiích III. fáze.

Chemoterapie na bázi platiny

CRPC se může rozvinout do skutečně androgen independentního tumoru, tento je označován jako anaplastický nebo neuro­endokrinní karcinom prostaty (NEPC), jenž neexprimuje androgenní receptor (AR), PSA ani ostatní geny regulované androgeny. Toto onemocnění má obvykle velmi agresivní klinický průběh – většina pacientů přežívá méně než jeden rok [22]. Existuje rozšířená hypotéza, že tato podskupina pacientů může mít benefit z terapie na bázi platiny.

Satraplatina je preparát na bázi platiny, který je podáván perorálně. Tento preparát byl testován v rámci léčby druhé volby ve studii III. fáze v kombinaci s prednisonem ve srovnání se samotným prednisonem u pacientů, u nichž došlo po chemoterapii první volby k progresi. Studie prokázala zlepšení PFS (HR = 0,69; p < 0,001) i PSA a RR tumoru (25 vs 12 %; p < 0,001; 7 vs 1 %;, p < 0,002), ovšem žádné statisticky významné zlepšení OS (61,3 vs 61,4 týdnů, p = 0,800) [23].

Terapie cílené na androgeny

Antagonista androgenního receptoru

Mezi klasické antagonisty androgenního receptoru (ARAs) patří nesteroidní prepa­ráty bicalutamid, nilutamid a flutamid stejně jako cyproteron acetát, v Evropě užívaný steroidní ARA [24]. Tyto preparáty byly užívány k celkové androgenní blokádě (TAB) u pacientů, kteří podstoupili mono­terapii s aplikací agonisty hormonu uvol­ňujícího luteinizační hormon a pacientů, kteří podstoupili orchiektomii. ARA jako např. bicalutamid mohou vést k poklesu PSA u 30–35 % pacientů [25,26]. Lepší po­ro­zumění významu AR signálních drah a mechanizmu zodpovědného za rezistenci na androgenní deprivaci u pacientů s CRPC podnítilo zájem o vyvíjení účinnějších a lépe snášených antagonistů andro­genního receptoru (ARAs).

Abirateron acetát

Abirateron acetát je nezvratný inhibitor enzymu androgenní biosyntézy CYP17, který je znám rovněž pod označením 17-a--hydroxyláza a C17,20-lyáza, který se podílí na biosyntéze androgenu v nadledvinách a pravděpodobně rovněž v buňkách karcinomu prostaty [27]. Abirateron je silnější a selektivnější inhibitor CYP17 než keto­konazol [28]. Studie II. fáze testující účinnost abirateronu v kombinaci s predniso­nem u pacientů s CRPC, kteří nebyli dříve léčeni pomocí chemoterapie, a pacientů s CRPC, kteří užívali docetaxel, prokázaly 51–85% PSA-RR a trvalou radiologickou odpověď. Aplikace abirateronu byla bez­pečná a výskyt nepříznivých účinků se týkal symptomů spojených s nadbytkem mineralokortikoidů, jako jsou hypo­kale­mie, retence tekutin a hypertenze [29–31]. Tyto povzbudivé výsledky byly impulzem k uskutečnění dvou randomizovaných studií III. fáze srovnávajících účinnost abirateronu + prednisonu vs placebo + prednison u pacientů s CRPC, kteří nepodstoupili léčbu pomocí chemoterapie i pacientů léčených pomocí docetaxelu. U pacientů po předchozí léčbě docetaxe­lem bylo zaznamenáno zlepšení OS o čtyři měsíce (14,8 měsíců vs 10,9 měsíců), vý­znamné zlepšení PFS (5,6 měsíců vs 3,6 měsíců) a RR (38 vs 10 %) [32]. Zatímco u pacientů, kteří dříve nebyli léčeni pomocí chemoterapie, byl ukončen nábor do stu­die (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00887198).

Ortenerol (TAK-700)

Ortenerol (TAK-700) je selektivní neste­roidní inhibitor 17,20-lyázy. Výsledky studie I. fáze jsou povzbudivé, u všech 26 léče­ných pacientů byl zaznamenán významný pokles hladiny PSA [33]. U pacientů užívajících ≥ 300 mg ve třech a více cyklech činila PSA-RR 80 %. Případy toxicity zahr­novaly únavu, nevolnost/zvracení, zácpu a anorexii, nebyl zaznamenán žádný případ toxicity vyžadující snížení dávky (DLT). V současné době probíhají dvě studie III. fáze srovnávající TAK-700/prednison vs placebo/prednison u mužů s CRPC, kteří nebyli dosud léčeni pomocí chemoterapie (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01193244), a pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění po léčbě pomocí doce­taxelu (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01193257).

MDV3100

MDV3100 je silný selektivní ARA, jehož účinek spočívá v blokádě vazby testo­ste­ronu na AR, prevenci jaderné trans­lokace a vazby AR na DNA; posledními dvěma zmiňovanými mechanizmy se MDV3100 vyznačuje od ostatních antiandrogenů.

Ve srovnání s bicalutamidem, MDV3100 vazebná afinita na AR je 5–8krát vyšší bez agonistické aktivity, navíc odpověď LNCaP xenograft tumorů s nadměrnou expresí AR je lepší u MDV3100 [34]. Ve studii I./II. fáze zahrnující 140 pacientů byl protinádorový účinek pozorován jak u pacientů, kteří nebyli léčeni pomocí chemoterapie, tak u pacientů léčených pomocí docetaxelu (PSA-RR 56 %, RR měkké tkáně 22 %). Nejčastějším projevem toxi­city byla únava (11 %), již bylo možné eli­minovat snížením dávky, dalším projevem omezujícím vyšší dávky byly záchvaty, které se nevyskytovaly při aplikaci méně účinné dávky [35]. V současné době byl dokončen nábor pacientů (léčených v minu­losti pomocí docetaxelu) do studie III. fáze (AFFIRM) (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ /NCT00974311) a zároveň probíhá další studie III. fáze zahrnující pacienty s CRPC, kteří nebyli dosud léčeni pomocí che­mo­terapie (PREVAIL) (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01212991). V současné době jsou rovněž klinicky testovány silné antiandro­geny nové generace – duální antiandrogen a inhibitor CYP17, TOK-001.

Terapie cílená na AR signální dráhu

Koncept blokády aktivace AR signální dráhy cílením ostatních komponent AR signální dráhy otevřel zcela nové možnosti ve výzkumu modalit pro léčbu CRPC. Mezi nejvíce zkoumané komponenty patří tzv. proteiny tepelného šoku (Heat shock protein-90 HSP-90), histonové deacetylázy (HDACs) a savčí cíl pro rapamycin (mTOR) [24].

Terapie cílené na cévní zásobení tumoru

Angiogeneze představuje významnou sou­část procesu růstu tumoru, invaze i šíření metastáz. Bylo prokázáno, že ligandy a receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) hrají hlavní roli v rámci regulace těchto procesů. U pa­cientů s metastazujícím CRPC představuje zvýšená hladina VEGF v séru predikátor progrese onemocnění a nepříznivé prog­nózy [36]. Na experimentálním modelu karcinomu prostaty bylo prokázáno, že inhibice receptoru VEGF má protinádorový efekt [37].

Bevacizumab

Bevacizumab je monoklonální protilátka zacílená proti VEGF-A, jež vyvolává silnou inhibici signálních drah VEGFR a angiogeneze. Studie II. fáze CALGB 90006 testující účinnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií prokázala 77% PSA-RR (pokles o ≥ 50 %), dobu do vzniku progrese (TTP) = 9,7 měsíců a OS = 21 měsíců [38]. Na základě těchto výsledků byla zahájena studie III. fáze (CALGB 90401) srovnávající účinnost docetaxelu + prednisonu s bevacizumabem vs placebo. Navzdory významnému zvýšení PFS (9,9 měsíců vs 7,5 mě­síců; p < 0,001) i míry odpovědi (RR tumoru 53,2 vs 42,1 %; p = 0,01; PSA-RR 69,5 vs 57,9 %; p < 0,001), CALGB 90401 nedosáhla primárního cílového parametru v podobě OS (22,6 měsíců vs 21,5 mě­síců; p = 0,910) [39].

Aflibercept (VEGF Trap)

Aflibercept (VEGF Trap) je silný inhibitor VEGF a VEGF-B a dalších členů VEGF ro­diny, jenž se váže na VEGFR-1 a VEGFR-2, včetně placentárního růstového faktoru. Jedná se o rekombinantní VEGF protein, který obsahuje extracelulární domény VEGF receptorů 1 a 2 spojené s kons­-tantní oblastí IgG, jež se váže na VEGF a neutralizuje jej [40]. Studie I. fáze testující aflibercept v kombinaci s doceta­xelem prokázala bezpečnost léčby, mezi hlavními projevy toxicity 3.–4. stupně se vyskytoval HTN (15 %), toxicita 2. stupně zahrnovala případy proteinurie (12 %), epistaxe (8 %) a dysfonie (2 %) [41]. Byla ukončena studie III. fáze testující doce­taxel a prednison s afliberceptem, nebo bez něj a očekáváme data finální analýzy (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00519285).

Inhibitory tyrosinkinázy – sunitinib

Sunitinib je inhibitor tyrosinkinázy (TKI), jenž významně zlepšuje dobu přežití bez progrese (PFS) u pacientů s metastazujícím karcinomem z renálních buněk [42]. Studie II. fáze testující účinnost sunitinibu u pacientů s CRPC refrakterním na léčbu docetaxelem uvádí PFS 19,4 týdnů, ≥ 50% pokles hladiny PSA u 21,2 % pacientů a 30% redukci velikosti tumoru podle kritérií RECIST u 11 % pacientů s měřitelným onemocněním. 52,8 % pacientů léčbu ukončilo v důsledku toxicity [43]. Studie III. fáze srovnávající účinnost sunitinibu v kombinaci s prednisonem vs placebo/prednison u mužů s CRPC, u nichž došlo k progresi po léčbě pomocí doceta­xelu, byla bohužel pozastavena na úrovni interim analýzy v důsledku absence účinku.

Imunomodulační preparáty

Thalidomid je imunomodulační preparát, jenž způsobuje inhibici angiogeneze. Bylo prokázáno, že thalidomid v kombinaci s docetaxelem (jednou týdně) přináší be­nefit při léčbě CRPC. Randomizovaná studie II. fáze zahrnující 60 pacientů s CRPC prokázala, že kombinovaná léčba vede k významnému zlepšení OS o 18 mě­síců oproti samotné aplikaci docetaxelu (69,3 vs 47,2 %; p < 0,05) [44]. Vedlejší účinky zahrnovaly případy gastrointesti­nální toxicity a deprese, incidence trombo­embolie se významně zvýšila po nasazení thalidomidu (žilní tromboembolie u 20 % pacientů, přechodná ischemická ataka u 7 % pacientů).

Lenalidomid je silnější a méně toxický deri­vát thalidomidu. Studie I. fáze proká­zala bezpečnost kombinace lenalidomidu s docetaxelem: 47% PSA-RR u pacientů, kteří nebyli dosud léčeni pomocí che­mo­terapie, 50% PSA-RR u již léčených pa­cientů [45]. Na základě těchto výsledků byla zahájena studie III. fáze srovnávající kombinaci docetaxelu s prednisonem vs docetaxel, prednison a lenalidomid (MAINSAIL) (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00988208).

Tasquinimod

Tasquinimod je perorálně podávaný anti­angiogenní preparát, který v randomizované studii II. fáze zahrnující 206 pacientů s metastazujícím CRPC významně zlep­šoval PFS (ve srovnání s placebem) (24,7 týdnů vs 12,9 týdnů) [46]. Incidence vedlejších účinků byla nízká. U pacientů, u nichž se komplikace vyskytly, však tyto měly závažný charakter: cévní příhody (tj. infarkt myokardu, srdeční selhání, cévní mozková příhoda) u 3 % pacientů a trombóza hlubokých žil u 4 % pacientů užívajících tasquinimod (u pacientů užívajících placebo nebyl pozorován výskyt žádné z těchto komplikací). Nejčastější nepříznivé reakce zahrnovaly gastro­intestinální potíže, únavu a muskulo­skeletální bolest, u 38 % pacientů užívajících tasquinimod byla zaznamenána toxicita ≥ 3. stupně (vs u 10 % pacientů užívajících placebo). V letošním roce byla zahájena studie III. fáze srovnávající tasquinimod a placebo u mužů s asymptomatickým nebo minimálně symptomatic­kým metastazujícím CRPC (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01234311).

Imunoterapie

Vakcinace

Obecná strategie imunoterapie spočívá v „nastartování“ imunitního systému jeho vystavením jedinečnému antigenu tu­moru, který spouští protinádorový účinek, jenž překoná imunologickou toleranci malig­ního onemocnění. Vakcinace je pacienty obvykle dobře snášena. Mezi nejčastější vedlejší účinky patří reakce na infuzi a symptomy připomínající chřipku, které se objevují během několika prvních dnů léčby a následně vymizí.

Sipuleucel-T (provenge)

Sipuleucel-T (provenge) je autologní vakcína vyvinutá ke stimulaci imunity T-lymfocytů proti kyselé prostatické fosfatáze (PAP). V rámci přípravy vakcíny pacient podstoupí odběr 1,5–2,0 ml krve k provedení leukaferézy mononukleárních buněk. Z produktu leukaferézy jsou izolovány antigen prezentující buňky (APC), které jsou následně zpracovány s rekombinantním antigenem kyselé prostatické fosfatázy, antigenem karcinomu prostaty a faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makro­fágů. Výsledná látka je pak intravenózně aplikována pacientovi. Studie I. a II. fáze prokazují, že sipuleucel-T je pacienty dobře snášen, nejčastějším vedlejším účinkem této léčby bývá horečka [47]. Dosud byly provedeny tři studie III. fáze, jež srovnávají sipuleucel-T s placebem u pacientů s meta­stazujícím asymptomatickým nebo mini­málně symptomatickým CRPC (D9901, D9902, IMPACT) [48–50]. Ačkoli doba přežití nebyla primárním cílovým paramet­rem studií D9901 ani D9002, kombinovaná analýza na základě výsledků obou studií prokázala benefit v době přežití. Na tomto základě FDA (USA, Úřad pro kontrolu potravin a léčiv) schválila v roce 2010 užívání sipuleucelu-T pro tuto indikaci. Aplikace sipuleucelu-T vedla ke snížení rizika úmrtí na jakoukoli příčinu o 26,5 % a prodloužení střední OS o 3,9 měsíců. Navzdory prodloužení OS byla v kontrolní skupině zaznamenána neobvykle nepříz­nivá doba přežití (21,7 měsíců). V této skupině nedošlo ke zvýšení míry poklesu PSA ani zvýšení míry PFS. Existuje možnost, že PSA-RR ani PFS nejsou nejlepšími parametry pro hodnocení odpovědi u pacientů užívajících imuno­terapii. Nedostupnost tohoto preparátu v Evropě, komplikovaná aplikace a cena léčby značně limitují klinické využití sipuleucelu-T.

PROSTVAC-VF

PROSTVAC-VF se skládá z rekombinantní vakcíny vyvinuté k expresi lidského genu PSA a dalších stimulačních molekul a viru ptačí chřipky, s cílem stimulace imunitního systému hostitele a spuštění cílené imunitní reakce proti buňkám tumoru exprimujícím PSA. Studie I. fáze testující účinnost podkožní aplikace PROSTVAC v rámci heterologního režimu u pacientů s CRPC prokázala bezpečnost léčby a stabilizaci PSA u 40 % pacientů [51]. Ran­domizovaná, dvojitě zaslepená studie II. fáze srovnávající PROSTVAC-VF s pla­cebem nesplnila primární cílový parametr v podobě PFS (TTP 3,9 měsíců vs 3,7 mě­síců). Ovšem navzdory skutečnosti, že 50 % pacientů přestoupilo k aktivní léčbě, byl zde zaznamenán benefit v OS o 8,5 mě­síců (25,1 měsíců vs 16,6 měsíců). Vzhledem k tomu, že tato studie nebyla designována k detekci rozdílu v celkové době přežití, jsou tyto výsledky nejasné, zejména při absenci zlepšení doby přežití bez progrese [52]. V současné době pro­bíhá randomizovaná studie III. fáze testující účinnost docetaxelu s PROSTVAC nebo bez něj v rámci léčby první volby [53].

GVAX

GVAX je vakcína tvořená deaktivova-nými buňkami karcinomu prostaty (PC-3, LNCaP) geneticky upravenými transferem adenovirů k vylučování GM-CSF, což způsobuje účinnou prezentaci antigenu tumoru. Dvě studie II. fáze testující efekt GVAX u pacientů s asymptomatickým metastazujícím CRPC prokázaly povzbu­divé protinádorové účinky [54,55]. Na zá­kladě těchto výsledků byly zahájeny dvě studie III. fáze testující GVAX u pacientů s CRPC. První ze studií (VITAL-1) srovnává GVAX s docetaxelem a prednisonem [56], druhá studie (VITAL-2) srovnává GVAX/do­ce­taxel s docetaxelem/prednisonem [57] (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00133224). Studie VITAL-2 byla IDMC komisí (Inde­pen­dent Data Monitoring Committee) ukon­čena z důvodu nadměrného počtu úmrtí ve větvi pacientů užívajících GVAX. Studie VITAL-1 s kompletním náborem byla ukončena, neboť analýza prokázala ≤ 30% šanci na dosažení benefitu v době přežití.

Preparáty regulující imunitu

Ipilumimab je lidská monoklonální prot­i­látka, jež blokuje kostimulační molekulu CTLA-4, která se vyskytuje na povrchu T-lymfocytů a účinkuje jako negativní regu­látor aktivace T-buněk, což vede k zesla­bení odpovědi T-buněk proti buňkám tumoru [58]. V randomizované studii II. fáze měli pacienti léčení pomocí ipilimumabu a androgenní ablace větší pravděpodobnost, že u nich bude po třech měsících nedetekovatelná hladina PSA, než pacienti, kteří podstoupili samotnou androgenní ablaci (55 vs 38 %). Studie rovněž prokázala významnou klinickou od­pověď [59]. Nejčastější nepříznivé účinky 3.–4. stupně zahrnují kolitidu (4,5 %) a průjem (4,5 %), 27,7 % pacientů zaznamenalo kožní změny. Předběžné údaje studie I./II. fáze testující ipilimumab v kombinaci s radioterapií u pacientů s CRPC rovněž prokazují účinnost (21% PSA-RR, střední délka trvání 4,8 měsíců). V současné době probíhají studie III. fáze testující účinek léčby před aplikací doce­taxelu i po ní (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01057810 and NCT00861614).

Další terapie

Chaperonové proteiny

Custirsen (OGX-011) je oligonukleotid druhé generace, který způsobuje inhibici tvorby clusterinu – chaperonového proteinu, který podporuje přežití buněk a jehož nadměrná exprese u pacientů s CRPC souvisela s progresí onemocnění a rezistencí na léčbu [60,61]. V randomizované studii II. fáze testující OGX-011 v kombinaci s docetaxelem a predniso­nem nebo mitoxantronem a prednisonem u pacientů s CRPC (kteří již byli léčeni pomocí docetaxelu) bylo zaznamenáno zvýšení míry PFS ve prospěch následující kombinace: OGX-011, docetaxel a prednison (4,7 měsíců vs 2,6 měsíců ) [62]. Jiná studie II. fáze testující účinnost docetaxelu s/bez OGX-011 v rámci léčby první volby prokázala lepší OS při kombinované léčbě (23,8 měsíců vs 16,0 měsíců, HR = 0,61), multivariační analýza prokázala u pacientů užívajících docetaxel + OGX-011 o 51 % nižší míru úmrtí než u pacientů užívajících pouze docetaxel (HR = 0,49; p = 0,012) [63]. V současné době probíhají dvě studie III. fáze testující účinek docetaxelu s OGX-011 i bez něj (SYNERGY a SATURN). Jedna ze studií se zaměřuje na dobu přežití, zatímco druhá se zabývá úlevou symptomů (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01188187 and NCT01083615).

Růstový faktor podobný inzulinu

Uváděná korelace mezi aktivací osy inzu­linu podobného faktoru (IGF) a progresí CRPC [64] představuje impulz pro výzkum rekombinantních monoklonálních tera­peu­tických protilátek proti receptoru inzulinu podobného faktoru I (IGF-IR) v klinických studiích zaměřených na PCa. Studie I. fáze testující aplikaci CP-751,871 s docetaxe­lem prokázala, že tato kombinace je pacienty dobře snášena. Randomizovaná studie II. fáze testující účinnost docetaxelu s, nebo bez CP-751,871 neprokázala žádný významný rozdíl (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00313781). Studie II. fáze testující účinnost samotného IMC-A12 (cixutumumab) při léčbě pacientů s metastazujícím CRPC, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii, uvádí PFS > 6 měsíců u 9,8 % pacientů [65]. U čtyř pacientů došlo ke vzniku hyperglykemie 3. stupně. Závažnost tohoto vedlejšího účinku bude nutné posoudit v dalších studiích.

Antagonista receptoru endotelinu

Endotelinová (ET) osa zahrnuje tři peptidy (ET-1, ET-2 a ET-3), jež se váží na dva receptory (ET-A a ET-B). Na základě nadměrné exprese ET-1 a ET-A, jež byla prokázána u pacientů s metastazujícím PCa, se předpokládá, že ET osa podporuje u pacientů s PCa reakci osteoblastů na metastazující onemocnění [66–68].

Atrasentan

Atrasentan je selektivní antagonista ET-A. Studie I. fáze prokázala protinádorový účinek této látky a lepší kontrolu bolesti u pacientů s CRPC. Preparát byl pacienty dobře snášen [69]. Dvě další randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie III. fáze neprokázaly žádný benefit v PFS (OS nepředstavovala primární cílový parametr, protože studie umožňovala přechod k jiné léčbě) [70,71]. Analýza však u pacientů užívajících astra­sentan prokázala významně nižší hladinu molekulárních markerů (PSA a alkalické fosfatázy) indikujících progresi onemocnění. Na základě těchto výsledků byla zahájena studie III. fáze testující doceta­xel/prednison s atrasentanem, nebo bez něj při léčbě metastazujícího CRPC (S0421) (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00134056).

Zibotentan (ZD4054)

Zibotentan (ZD4054) je další antagonista endotelinového receptoru. Rando­mizo­vaná studie II. fáze srovnávající zibotentan s placebem prokázala počáteční zlepšení OS (23,9 měsíců vs 19,9 měsíců; p = 0,100) u pacientů s metastazujícím CRPC s mír­nými symptomy [72]. Na základě těchto údajů byly zahájeny tři studie III. fáze: první z nich srovnává účinek docetaxelu se zibotentanem, nebo bez něj (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00617669), druhá studie testující zibotentan vs placebo u pacientů s asymptomatickým metastazujícím CRPC byla následně v důsledku absence účinku zastavena. Třetí studie zahrnující pacienty s nemetastazujícím CRPC (s dobou do vzniku metastáz a celkovou dobou přežití jako primárními cílovými parametry) byla rovněž zastavena v důsledku absence účinku.

Kalcitriol (DN-101)

Na preklinických modelech bylo proká­záno, že kalcitriol (hlavní metabolit vitaminu D) vykazuje protinádorové účinky a působí synergisticky s docetaxelem [73]. V rando­mizované studii II. fáze (ASCENT-1), jež srovnává aplikaci docetaxelu jednou týdně s/bez DN-101 o vysoké dávce, nebyl prokázán žádný významný dopad na PSA-RR (63 vs 52 %; p = 0,070), došlo však k signifikantnímu zlepšení OS (24,5 měsíců vs 16,4 měsíců) [74]. Na základě těchto výsledků byla provedena studie III. fáze srovnávající DN-101 + docetaxel jednou týdně vs docetaxel jednou za tři týdny (ASCENT-2). U pacientů užívajících DN-101 byl zaznamenán větší počet úmrtí (OS 16,8 měsíců vs 19,9 měsíců; p = 0,01) [75]. Horší doba přežití mohla souviset s aplikací docetaxelu jednou týdně v expe­rimentální větvi (ve srovnání s docetaxe­lem aplikovaným každé tři týdny v kon­trolní větvi), neboť rovněž ve studii TAX327 bylo užívání docetaxelu jednou týdně spojeno s kratší dobou přežití (ve srovnání s docetaxelem aplikovaným každé tři týdny).

Terapie cílená na skelet

Pacienti s metastazujícím karcinomem prostaty jsou z důvodu křehčího skeletu náchylnější ke vzniku kostních komplikací, jako jsou např. patologické fraktury, oslabující bolest ve skeletu nebo kom­prese míchy. Tento stav je zčásti důsledkem samotného onemocnění, jež samo představuje rizikový faktor pro vznik osteoporózy, a nežádoucím působením ADT, která dále zhoršuje důsledky oslabení kostí způsobeného přítomností kostních metastáz [76–78].

Bisfosfonáty

Kyselina zoledronová je bisfosfonát se sub­stituovaným dusíkem, jenž zvyšuje u pacientů s karcinomem prostaty, kteří užívají ADT, denzitu kostních minerálů prostřednictvím inhibice kostní resorpce působené inhibicí osteoklastů [79,80]. V randomizované, placebem kontrolované studii III. fáze, testující účinek kyseliny zoledronové (4 mg každé 3 týdny) u pa­cientů s CRPC s asymptomatickými nebo minimálně symptomatickými kostními metastázami, byl zaznamenán významný pokles počtu pacientů s alespoň jednou SRE (38 vs 49 %; p = 0,02). Studie dále prokázala signifikantní prodloužení intervalu do vzniku první SRE (488 dnů vs 321 dnů; p = 0,009) a rovněž 36% pokles incidence SRE u léčených pacientů [81]. Bezpečnost kyseliny zoledronové byla prokázána v klinických studiích v rámci nejrůznějších cytotoxických protokolů [82]. Terapie cílené na skelet jsou spojeny se zvýšeným rizikem osteonekrózy čelisti (ONJ). Riziko ONJ lze snížit kvalitní hygie­nou dutiny ústní, počátečním vyšetřením dutiny ústní pro identifikaci rizikových jedinců a kontraindikací zákroků v dutině ústní během terapie. Až donedávna představovala kyselina zoledronová jediný preparát schválený FDA pro prevenci nepříznivých účinků ve skeletu (SREs) u pacientů s kostními metastázami rezistentními na kastrační léčbu.

Inhibitor systému RANK-RANKL

RANK-RANKL systém, klíčový mediátor tvorby osteoklastů, jejich vyzrávání a pů­sobení osteolýzy, hraje stěžejní roli v rámci vzniku a šíření kostních metastáz [86].

Denosumab byl v roce 2010 schválen FDA pro prevenci SREs u mužů s meta­stazujícím CRPC a kostními metastázami. Jedná se o lidskou monoklonální proti­látku, která brání vazbě RANKL na RANK, a způsobuje tak inhibici resorpce kostí osteoklasty. Studie III. fáze srovnávající denosumab (120 mg subkutánně jednou za 4 týdny) a kyselinu zoledronovou (4 mg intravenózně jednou za 4 týdny) u pacientů s CRPC a kostními metastázami prokázala u pacientů užívajících denosumab pro­dloužení intervalu do vzniku první SRE (20,7 měsíců při aplikaci denosumabu vs 17,1 měsíců při aplikaci kyseliny zoledronové; p = 0,008) a nižší incidenci mnohočetných SREs (p = 0,004) [87]. Výskyt vedlejších účinků byl v obou větvích srovnatelný a zahrnoval primárně horečky, zácpu a bolest v kloubech. Incidence hypokalemie činila 13 % při aplikaci denosumabu (vs 6 % při aplikaci kyseliny zoledronové), incidence osteonekrózy čelisti 2,3 % (vs 1,3 % při aplikaci kyseliny zoledronové; p = 0,09). Mezi další výhody denosumabu patří snadná podkožní aplikace (oproti intravenózní aplikaci kyseliny zoledronové). Léčba navíc není spojena s nefrotoxicitou a nevyžaduje monitorování hladiny kreatininu v séru. Zatím není známo, zda je vhodné kyselinu zoledronovou a denosumab podávat sekvenčně po selhání jiného preparátu. Rovněž dosud nebyla stanovena ani délka trvání účinku či optimální frekvence podávání preparátu. Stojí za zmínku, že studie III. fáze testující dopad denosu­mabu vs placebo na oddálení vzniku kostních metastáz u mužů s nemetastazujícím CRPC prokazuje předběžně pozitivní výsledky, mezi větvemi studie byl zaznamenán rozdíl 4,2 měsíců. V současné době očekáváme finální výsledky, zda tyto předběžné výsledky povedou ke zlepšení výsledku celkového.

Inhibitory skupiny SRC

SRC je prototypický člen SRC skupiny non-receptor tyrosinkináz, který se podílí na progresi kostních metastáz u pacientů s karcinomem prostaty, neboť hraje zásadní roli v aktivitě osteoklastů, kostní resorpci, proliferaci osteoblastů a ukládání kostní hmoty [88].

Dasatinib je silný inhibitor kináz SRC rodiny. Na preklinickém modelu PCa bylo prokázáno, že dasatinib vykazuje významný protinádorový účinek [89]. Studie I./II. fáze testující účinek kombinace dasatinibu s docetaxelem a prednisonem prokázala účinek s 49% PSA-RR, 42% parciální RR měkkých tkání a 28% redukcí kostních metastáz [90]. V současné době byl ukončen nábor pacientů do studie III. fáze testující účinnost dasatinibu v kombinaci s docetaxelem a jsou očekávány výsledky (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00744497).

ZÁVĚR

Lepší porozumění biologické podstatě karcinomu prostaty nám pomohlo objevit nové terapeutické cíle v karcinomu pros­taty zahrnující signální dráhy androgenního receptoru, kostní faktory, angiogenezi, místa kontrol buněčného cyklu, aktivaci tyrosinkinázy a sledování imunity hostitele. Během posledních deseti let byla zahájena řada klinických studií testujících nové agens zaměřené na nejrůznější mechanizmy progrese karcinomu prostaty. Tato snaha byla korunována úspěchem v podobě čtyř nových preparátů pro léčbu CRPC (cabazitaxel, sipuleucel-T, denosu­mab a abirateron acetát) a na obzoru se rýsují další molekuly. Dalším důležitým krokem bude definovat pravidla pro výběr vhodných kandidátů, načasování léčby a délku trvání aplikace každého z preparátů.

Dr. Fred Saad, M.D., FRCS

Professor and Chair of Urology

University of Montreal Hospital Center

1560 Sherbrooke east

Montreal, Quebec, Canada, H2L 4M1

fred.saad@umontreal.ca