Minimálně invazivní, ablační techniky při léčbě malých renálních tumorů

Súhrn

Se zdokonalováním zobrazovacích metod dochází v posledních letech k nárůstu incidence tumorů ledvin. Většina (přibližně 70 %) tumorů lokalizovaných v renálním parenchymu jsou nádory T1, a tedy jsou považovány za malé nádory (velikosti prům. < 4 cm). Tyto nádory jsou nejčastěji detekovány náhodně jako vedlejší nález při vyšetřování pacienta z jiné indikace. Téměř ve 100 % případů se jedná o pacienty asymptomatické (z hlediska nádoru ledviny). Většina nádorů je také diagnostikována v nižším stadiu, tedy T1 bez metastatického postižení či lymfatické invaze. Standardem léčby malých renálních lézí (SRM – Small Renal Masses) je doporučována chirurgická léčba. V současné době je doporučována (tam, kde je to technicky možné) nefron šetřící resekční operace – parciální resekce ledviny. Laparoskopická resekce je alternativou k otevřené operaci. Je však vyhrazena do rukou velmi zkušeného operatéra. Alternativní, minimálně invazivní metody nebo konzervativní metody jsou indikovány u vybrané skupiny pacientů, obvykle s komorbiditami, které činí chirurgický výkon neúměrně rizikovým, nebo u pacientů s krátkou předpokládanou dobou přežití. Důvodem pro provádění alternativních ablačních metod je léčba SRM se snahou snížit morbiditu operačního výkonu. Perkutánní biopsie jsou prováděny s cílem získání materiálu k histologickému vyšetření SRM a rozhodnutí o možné a vhodné léčebné strategii. Aktivní sledování je vyhrazeno pro pacienty s významnými komorbiditami a krátkou předpokládanou dobou přežití. Klíčová slova: karcinom ledviny, malé nádorové ložisko ledviny, termální ablace, kryoablace, intersticiální fotonová radiační ablace, terapie, laserová ablace, ireverzibilní elektroporace, mikrovlnná terapie

---

I přes pokroky v diagnostice a stálé zdo­ko­nalování léčby nádorů ledvin, nevykazuje onemocnění za posledních 30 let změnu stadií a též celková úmrtnost zůstává konstantní. Při použití léčebné metody se získáním materiálu ke kompletnímu histolo­gickému zpracování – radikální nefrektomie (RANE) nebo parciální resekce (PN) bude v 80 % detekován karcinom a při­bližně ve 20 % benigní léze (angiomyolipon, renální onkocytom, krvácející cysta, metanefritický adenom). Přežití u těchto léčebných mo­da­lit (RANE, PN) dosahuje 90 %. Předope­rační biopsie, kterou je možno nejlépe pro­vést perkutánně pomocí CT zaměření, umožňuje rozlišení mezi benigní a maligní lézí a určení histologického podtypu ná­doru zhruba v 70 %. Zobrazovací metody, které detekují nádor, umožňují i sledování recidivy. Slouží také ke sledo­vání růstu nádorů u pacientů, kde byla zvolena metoda odložené intervence a aktivního sledování.

I když v současné době standardně používaná TNM klasifikace je stále nej­častěji používaná, prakticky o všech kategoriích se vedou diskuze. Poslední verze AJCC (American Joint Committee on Cancer), která přinesla rozdělení T1 stadia na T1a (< 4 cm) a T1b (4–7 cm), současně zaměřuje pozornost na indikaci léčby v závislosti na velikost tumoru. Jsou navrhovány změny klasifikačního systému ve skupině T2, kdy je dokazováno, že nádory T2a (7–10 cm) mají nižší riziko mortality než nádory větší 10 cm. Další revizi si pravděpodobně vyžádá klasifikace T3. Jako špatný prognostický faktor byla zjištěna ipsilaterální invaze do nadledviny. Tento faktor má podobnou váhu jako klasifikace nádoru T4. Stejně tak bylo proká­záno, že invaze tumoru do tuku renálního sinu má horší prognózu než invaze do peri­nefritické tukové tkáně. Byly sledovány roz­dílné prognostické faktory u nádoro­vého trombu v renální žíle i v dolní duté žíle (DDŽ) s přítomností, nebo nepřítomností invaze tukové tkáně. Dříve než bude možné zavést změny klasifikace do rutinní praxe, bude nutné dále zkoumat karci­nomy ohraničené na ledvinu.

Pro zlepšení prognózy přežití je potřeba vytvoření integrovaných klasifikačních nomogramů, které využívají anatomické i klinické proměnné. V současné době se pro stanovení rizika progrese po resekci lokalizovaného nádoru používají UCLA integrovaný klasifikační systém (UISS), velikost nádoru podle „Mayo“, grade tumoru, klasifikační systém SSIGN, předoperační a pooperační nomogramy vytvo­řené v Memorial Sloan-Kettering Cancer Institute. Integrované klasifikační systémy hrají rovněž důležitou úlohu při stratifikaci onemocněni podle rizika, což může ovlivnit volbu a způsob léčby.

S narůstající incidencí tumorů ledvin se mění i způsoby léčby. Původní léčbou každého nádoru byla radikální nefrektomie. Parciální resekce ledviny se zvažovala pouze u postižení solitární nebo funkčně solitární ledviny. Trend zachování orgánu, tedy nefron šetřící operace, se vy­víjel postupně. V retrospektivním přehledu se dnes skutečně ukazuje, že radikální nefrektomie i parciální resekce mají stejnou účinnosti při léčbě malých nádorů ledvin, přičemž parciální resekce ledviny vede k nižší celkové mortalitě než radikální nefrektomie u nádorů ledvin T1a. Při elektivni parciální resekci ledviny (PN) je dosahováno výsledku bez projevů lokální recidivy a přežití bez metastáz ve stejném procentu jako u radikální nefrektomie (RANE). Tento efekt byl prokázán nejprve u nádorů o velikosti ≤ 4 cm a později též u ložisek velikosti ≤ 7 cm. Soubory pacientů s ma­lými renálními tumory, kteří podstoupili PN nebo RANE, byly porovnány z hlediska pooperační hodnoty ledvinných funkcí. Výsledky prokázaly, že pacienti podstupující RANE měli vyšší výskyt proteinurie a vyšší hladiny kreatininu (> 2 mg/dl).

Nejnovější studie užívající výpočet odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) na základě MDRD vzorce prokázaly negativní dopad RANE na výslednou renální funkci. Jedna z velkých studii uvádí, že pravděpodobnost eGFR < 60 ml/min se vyskytuje po PN ve 20 %, zatímco po RANE v 65 % případů. Hodnoty eGFR < 45 ml/min se u PN vyskytují v 5 %, zatímco po RANE v 36 % případů. Multivariantní analýzy před­pokládají, že provedení RANE při léčbě malých nádorových lézí znamená nezávislý rizikový faktor pro vznik chro­nické renální insuficience (CHRI).

Řada pacientů má významné komorbidity, jako jsou např. diabetes, hypertenze nebo periferní vaskulární onemocnění, které mohou mít významný vliv na počá­teční funkci ledviny. Podrobné prospektivní studie u pacientů s tumorem ledvin, kteří nepodstoupili operační léčbu, proká­zaly, že roční přírůstek renálního karcinomu je velmi malý (přibližně 0,3 cm/rok). Navíc u určitého procenta (asi 20 %) opero­vaných malých renálních lézí odhalí histologické vyšetření benigní nebo indolentní charakter. U pacientů s konvenčním renálním karcinomem o velikosti ≤ 4 cm se pravděpodobnost metastatického rozší­ření odhaduje na 5–7 %. Klinický přístup spočívající v aktivním sledování vybraných pacientů s malými renálními lézemi, zejména u starších jedinců a jedinců s dalšími komorbiditami, získává na popularitě, zvláště z důvodu, že příliš agresivní RANE může vyvolat nebo zhoršit CHRI.

Nové, méně invazivní postupy rovněž zdokonalily léčbu nádorů ledvin. Vývoj v laparoskopické a roboticky asistované laparoskopii změnil přístup k malým nádo­rům ledvin. Na základě dat z desetiletého sledování Gill a Berger prokázali, že onkologické výsledky laparoskopické radikální nefrektomie jsou srovnatelné s výsledky otevřené radikální nefrektomie. Laparo­skopie se stala standardem pro léčbu malých nádorů ledvin radikální nefrektomií nebo parciální resekcí ledviny.

Tento trend pokračuje a v závislosti na rozvoji operačních technik i metod hemostázy se neustále mění názor na hranici velikosti nádoru vhodného k provedení laparoskopické parciální resekce ledviny.

Pečlivá volba pacientů a zvyšující se zkušenosti s laparoskopickými technikami činí z PN (v rukou zručného operatéra) přijatelnou alternativu k otevřenému pří­stupu. Stále však platí, že doba teplé ischemie má negativní vliv na zhoršení renální funkce. Vyšší míra výskytu intra­operačních komplikací ve srovnání s otevřenou PN na pracovištích s menší četností prováděných výkonů vede k jednoznačným závěrům, že laparoskopické resekce by měly být prováděny v centrech zabývajících se výhradně minimálně invazivními technikami.

MINIMÁLNĚ INVAZIVNÍ, ABLAČNÍ TECHNIKY PŘI LÉČBĚ MALÝCH RENÁLNÍCH TUMORŮ

Ablační terapie – metodiky

I. Termální ablace

• radiofrekevenční ablace 

• mikrovlnná termoterapie

• intersticiální laserová ablace

• fokusovaný ultrazvuk

II. Intersticiální fotonová radiační ablace

III. Kryoablace

IV. Ireverzibilní elektroporace

V současné době začínají být k dispozici slibné minimálně invazivní (MI) termoablační techniky pro léčbu malých nádorů ledvin. Ačkoli je indikace těchto technik zatím omezena pouze na pečlivě vybranou populaci pacientů z důvodu výskytu vážných komorbidit a rizikovosti anestezie, zdokonalování technologií, slibné onkologické výsledky a nižší morbidita nabízejí předpoklad, že indikaci MI termo­ablačních technik bude možné rozšířit u mladších pacientů v celkově lepším zdravotním stavu. Pro možnost většího rozšířením ablačních technik je nutné vyřešit otázku schopnosti dosáhnout úplné patologické ablace ložiska, posoudit nejlepší metodu pro sledování po ablaci a rovněž posoudit její proveditelnost a možné komplikace při provádění záchranné operace u pacientů s recidivou nádoru tak, aby bylo možno vyhnout se nutnosti provedeni radikální nefrektomie.

I. Termální ablace

I.a Radiofrekvenční ablace (RFA)

Při radiofrekvenční ablaci dochází k pře­měně elektrického napětí o vysoké frekvenci (375–480 KHz) na tepelnou energii prostřednictvím pohybu iontů v tkáni obklopující hrot elektrody. Půso­bením vysokých teplot na tkáň při RFA dochází k poškození tumoru. Vysoká teplota způsobuje denaturaci proteinů, narušení buněčné membrány a v konečné fázi koagulační nekrózu a buněčnou smrt. Čím vyšší je teplota v cílové tkáni, tím kratší je doba nezbytná pro ablaci. Při teplotách > 50 °C trvá proces přibližně 4–6 min, při teplotě 60 °C je výsledek prakticky okamžitý.

Cílem RFA je dosažení a udržení teploty 50–100 °C v celém objemu tumoru. Tep­lota by neměla přesáhnout 100 °C. Tep­loty > 105 °C způsobují vypařování, vznik plynu a zuhelnatění tkáně, a mohou tedy zamezit účinnému provedení ablace [1]. Renální cévy mohou způsobovat tzv. „sink (snižovací) efekt“. Jedná se o efekt způsobený přítomností větších cév, které v případě, že procházejí tumorem či v jeho těsné blízkosti, mohou snižovat efekt konvenčních termoablačních metod.

„Snižovací efekt“ odebírá teplo v průběhu samotné RFA, proto exofyticky rostoucí tumory jsou lépe ošetřitelné než centrální tumory nebo léze v blízkosti větší vaskulatury. Tepelná ablace má rovněž (podobně jako u kryoablace) opožděný účinek. Při zvýšení teploty nad 60 °C do­chází následkem mikrovaskularniho buněč­ného otoku k vaskulárnímu poškození, intravaskulární trombóze a přilnutí neutrofilů k cévnímu endotelu. To vede k poklesu perfuze (během RFA) a přerušení vasku­lár­ního zásobení. Při RFA byl rovněž popsán mechanizmus imunologické modulace.

Technika

RFA lze provádět monopolární nebo bipolární koagulací. Nejčastěji se provádí perkutánně (PRFA). Výkon obvykle provádí intervenční radiolog. PRFA, stejně jako PCA, je skutečně minimálně invazivní pří­stup, který se provádí pouze v analgosedaci. Renální RFA lze také provádět otevřeným nebo laparoskopickým (LRFA) přístupem. Výhoda LRFA spočívá v možnosti izolovat tumor, a zabránit tak poranění okolních orgánů. Zavádění a umístění jehly je možno provádět pod ultrazvukovou (UZ) kon­trolou, CT nebo MR navigací. V současné době je přibližně 94 % RFA prováděno perkutánně [2], obvykle pod CT kontrolou. I když perkutánní technika je méně invazivní, počet RFA reablací (ale také kryoablací) je vyšší. Zdá se, že výsledek vykazuje souvislost s lékařskou speciali­zací (intervenční radiolog nebo urolog) [3].

Navigace pomocí zobrazovacích vyšetření a monitorování procesu ablace

Jako nejvýhodnější zobrazovací modalita se jeví MR, která umožňuje on-line monitorování ablačního procesu. Tkáň se po provedené ablaci zobrazí jako hypoecho­genní (tmavší) oblast, reziduální tumor lze detekovat podle přetrvávajícího izoecho­genního nebo hyperechogenního (světlej­šího) signálu. CT bez kontrastní látky ne­umožní správně hodnotit změny v renální lézi po ablaci. Použitá kontrastní látka se vstřebává až několik hodin a lze ji aplikovat během výkonu pouze jednou, což znemožňuje okamžitou detekci reziduálních tumorů a rozhodnutí o opakování cyklu v rámci jediného výkonu. Použití UZ se jeví jako nejméně vhodné, protože vzduchové bubliny vznikající při odpařování významně narušují kvalitu zobrazení.

Limitace velikosti tumoru

Podobně jako tomu je u CA, velikost a loka­lizace tumoru jsou významnými prediktory úspěšnosti RFA. U tumorů velikosti < 3 cm lze téměř ve všech případech dosáhnout kompletní ablace během jediného cyklu. U tumorů velikosti 3–5 cm klesá pravděpodobnost kompletní ablace na 50 % a u tumorů o velikosti > 5 cm dokonce na 25 %. Při PRFA je možné jednotlivé cykly v rámci jediného výkonu opakovat. U centrálně lokalizovaných tumorů je míra kompletní ablace v důsledku efektu „tepelného rezervoáru“ mnohem nižší.

Tab. 1 ukazuje výsledky RFA. Tracy et al v nedávné době publikovali největší soubor provedených RFA nádorů ledvin. Autoři provedli 243 RFA u 208 pacientů v obodobí 7,5 let. Průměrná velikost léze byla 2,4 cm a průměrné sledování bylo 27 měsíců (1,5–90). RCC bylo potvrzeno v 79 % případů, když byla provedena předoperační biopsie.

Kritéria pro výběr vhodného pacienta pro RFA

Skupina vhodná pro aplikaci RFA jsou starší, vysoce rizikoví pacienti s tumorem pod 3 cm. Větší nádory vykazují nízkou úspěšnost léčby pomocí RFA. Gervais et al provedli ošetření 100 nádorů u 85 pa­cientů RFA zavedenou perkutánním pří­stupem a prokázali, že malé tumory (3 cm) a exofyticky rostoucí tumory byly kom­pletně koagulovány. Všechny malé (< 3 cm), ale pouze 25 % velkých (> 5 cm) byly úspěšné léčeny pomocí RFA [9].

RFA má podle analýz malý vliv na zhoršení renální funkce. Průměrná glome­ru­lární filtrace (GFR) před provedením RFA a po jejím provedení byla zkoumána v retro­spektivním hodnocení 63 pacientů s korti­kálními SRM. Předoperační a pooperační výsledky byly 76,3, resp. 74,3 ml/min na 1,73 m² [22]. Johnson et al provedli multiinstitucionální analýzu aplikací RFA a pro­kázali, že metoda RFA při léčbě malých tumorů je zatížena nízkou četností kom­plikací [10]. Komplikace se vyskytly v 8,3 % případů (6,1 % lehké, 2,2 % závažné). Nejčastější komplikací (3 %) byla bolest nebo pare­ste­zie v místě zavedení jehly.

Biopsie

Pro sledování úspěšnosti léčby některá centra nyní doporučují provádění post­ablační biopsie k potvrzení destrukce nádorové tkáně. Metoda biopsie je prefe­rována před prováděním sledování radiologickými zobrazovacími metodami [11]. Současné zobrazovací metody mají velké limitace a doporučují se pouze při dlou­ho­dobém sledování. V případě podezření na nekompletní destrukci nádoru při RFA se doporučuje rutinně provádět kontrolní biopsii. Stejně tak při podezření z lokální recidivy na RTG obrazu by mělo být potvrzeno odběrem biopsie [12].

Stejně jako u kryoablace, ani pro RFA neexistují standardizovaná radiologická kritéria pro hodnocení úspěšné ablace. Obecně se vymizení „contrast-enhancement“ po podání kontrastní látky při CT či MR zobrazení považuje za úspěšné ošetření.

Biopsie po léčbě se obvykle neprovádí. Tři studie hodnotily výsledky termických ablací RFA provedením chirurgické excize tumoru nebo celou nefrektomií [13–15]. Tyto práce jsou zajímavé, velmi přínosné, ale na druhou stranu z etického hlediska přinejmenším sporné [16]. Podle dalších prací po perkutánně provedené RFA byla v jedné době nebo s krátkým časovým od­stu­pem provedena operační revize a re­sekce nádoru. Tumor byl vyšetřen patologem na klasické barvení hematoxylin-eoxin (HE) a event. též barvení na NADH dia­fo­rázu. U velké části tumorů byla prokázána ložiska vitální nádorové tkáně. Autoři uzavírají, že metoda nevede ke kompletní destrukci, a zůstává tak výzkumnou meto­dou léčby [17–19]. Podle studií je barvení na NADH diaforázu výtěžnější oproti barvení HE. Navíc HE v některých případech vykazuje falešně pozitivní výsledky.

V největší a poslední studii bylo laparoskopicky odstraněno 17 tumorů o průměru 2,2 cm. Reziduální vitální nádo­rová tkáň byla detekována ve čtyřech případech (23 %). Dalším problémem v hodnocení výsledků RFA je nález tzv. „skipping“ tumorů [15,20]. Tyto nálezy „skip“ oblastí jsou okrsky vitální nádorové tkáně a byly popsány ve většině studií hodnotících onkologické výsledky. Znamená to, že v případě detekce ložisek inkom­pletní nádorové nekrózy jsou výsledky RFA významně nižší něž udávaných 90–95 %. Některé práce však sdělují, že hodnocení „skipping“ tumorů není přesné, protože byly použity různé metodiky. Barvení na NADH diaforázu je přesnější oproti barvení HE. Dalším argumentem je, že barvení bylo provedeno u odebrané tkáně ihned po provedení RFA, zatímco koagulační nekróza po termoablačních metodách se vyvíjí ještě 48–72 hod po výkonu.

Komplikace

Jednou z potenciálních komplikací RFA je tepelné poškození okolní zdravé tkáně. Při LRFA i PRFA byly zaznamenány ojediněle případy poškození močovodu.

Pravděpodobně nejzávažnější kompli­kací je tepelné poranění střeva. Někteří autoři doporučují oddělit struktury citlivé na aplikaci tepla pomocí paranefrické infuze elektricky inertní tekutiny (5% roztok glukózy, glycin). Dále může dojít k po­dráždění lumbálního plexu nebo genito­femo­rálního nervu. Bolestivost a znecit­livění kůže v oblasti třísla může přetrvat i několik měsíců.

Onkologické výsledky

Průměrná délka sledování pacientů po RFA obvykle nepřesahuje 2–3 roky. To prozatím neumožňuje vyvodit definitivní závěry s ohledem na onkologickou účinnost teto léčebné modality, ani srovnání RFA s nefron šetřící operací. Nejnovější publikace však uvádí výsledky RFA po minimálně 40 měsících sledování (střední doba sledováni 61 měsíců), které jsou srovnatelné s výsledky kryoablace. I když bylo nutné opakování léčby během prvního roku u 10 % pacientů, bylo dosaženo 95% míry úspěšnosti. Nutnost opakování léčby však nepředstavuje vý­znamnou nevýhodu vzhledem k tomu, že opakovanou RFA lze snadno provádět v lokální anestezii nebo analgosedaci.

V souhrnu RFA (i CA) jsou slibné alternativní techniky pro léčbu malých ložiskových lézí ledvin, ale stále chybí dlouhodobé onkologické výsledky. Chybí také standardizace přesných kritérií, která mohou definovat indikaci metody a úspěš­nost léčby. V současné době u RFA zůstává rozpor mezi vymizením perfuze kontrastní látky na zobrazovacím vyšetření (CT, MR) a nálezem pozitivní biopsie. Pozitivní bioptický nález má sice výpo­vědní hodnotu, ale rutinní provádění postablační biopsie nejsou zatím standardně prová­děny. Budou nutné další randomizované prospektivní studie porovnávající výsledky alternativních metod s klasickou chirurgickou excizí [21–23].

I.b Mikrovlnná termoterapie

První zprávy o výzkumu působení mikro­vlnné energie na renální tkáň se datují do roku 1969, ale v dalším období byly pouze ojedinělé zprávy zabývající se vlivem mikrovlnného působením na ledvinnou tkáň. V roce 1995 popsali Kagebayashi et al [24] první případ klinického použití mikrovlnné terapie u RCC. Tato technika je rutinně užívána k léčbě BHP jako tzv. TUMT (Transurethral Microwave Thermo­therapy). Kigure zkoumal účinnost laparo­skopicky aplikované mikrovlnné termo­terapie na implantovaných renálních VX-2 tumorech na modelu králíka [25].

Do tkáně se aplikují se mikrovlny 30–3 000 MHz elektromagnetického spektra. Obvykle se zavádí pod UZ kontrolou. Mikrovlnnou terapii lze aplikovat též laparoskopicky. Princip destrukce tkáně je v absorpci mikrovlnné energie a vzniklá kinetická energie se v cílové tkáni (nádor) přemění na teplo. Po destrukci je ošetřená tkáň podobně jako u kryoablace velmi křehká. Při poškození dutého systému ledviny není futura možná a hrozí riziko vzniku urinomu.

Dosavadní výsledky ukazují, že ultrazvukem navigovaná mikrovlnná termo­terapie může být využita k nefron šetřící léčbě malých renálních tumorů.

I.c Intersticiální laserová ablace (LITT)

Intersticiální laserová ablace je metoda, kdy je aplikován laser s vysokou energií do nádorové léze. Metoda byla používána k léčbě BPH. Laserová energie způsobuje tepelnou nekrózu. K aplikaci laseru se používá optické vlákno. Nejčastějším způsobem navigace laseru do tumoru i monitorování laserové termokoagulace je MR. Pod MR kontrolou je nejprve zavedena do tumoru jehla, pak následuje dilatace punkčního kanálu a následně je zavedeno vlákno ND:YAG laseru, vodou chlazeným aplikačním systémem. Jedním vpichem je aplikována energie 25 W po dobu 10–30 min. Jeden vpich vytváří destrukční ložisko velikosti asi 1 cm. Podle velikosti nádoru je potřeba provádět více vpichů. Termální léze je kontrolována MR v reálném čase v několikasekundových intervalech.

I.d Fokusovaný ultrazvuk (HIFU High Intensity Focused Ultrasound)

Fokusovaný ultrazvuk vysoké intenzity vytváří teplotu 65 °C. Ultrazvuk je gene­rován piezoelektrickými krystaly. Výhoda metodiky je, že se jedná o skutečně neinvazivní metodu, protože je aplikována extrakorporálně. Nevýhodou extrakorpo­rální aplikace HIFU je fakt, že její efekt snižují pohyby ledviny při dechových exkurzích. Podobně jako při ESWL ultrazvukové vlny interferují s žebry zvláště u tumorů horního pólu ledviny. Výsledkem je inkompletní destrukce, kde je energie částečně absorbována kostními struktu­rami. V místě vstupu dochází k tepelnému poškození kůže [26].

II. Intersticiální fotonová radiační ablace (PRS)

Intersticiální fotonová radiační ablace se nejčastěji používá při operaci nádorů a metastáz v mozku. Její urologická alternativa by měla nahradit chirurgickou resekci a radiaci u tumorů ledvin. Aplikuje se 15 Gy do tumoru. Mechanizmus půso­bení je indukukování smrti buněk v závislosti na dávce radiace a ztrátě integrity membrán následované morfologickými změnami konzistentními s buněčnou nekró­zou a apoptózou. Kontrola terapeu­tického výsledku se provádí CT zobrazením po­dobně jako u ostatní oblačních metod.

III. Kryoterapie (CA, cryoabalation)

Kryoterapie způsobuje ireverzibilní poško­zení tkáně. Kryoablace je založena na cyklické změně rychlého zmrazení buněk nádorové tkáně a následného tání na teplotu pod –20 °C. Nejčastěji se použí­vají tekutý Argon a tekutý dusík. Metoda funguje dvojím způsobem. Jednak bez­pro­středním působením a následně opož­dě­ným efektem. Okamžité poškození vzniká přímo v důsledku působení ledu na tkáň. V extracelulárním prostoru dochází ke zvyšování osmolarity a v důsledku přesunu tekutiny z intra- do extracelulárního prostoru dochází k poškození buňky. Extra­celulární krystaly mohou navíc mecha­nicky poškozovat buněčnou membránu, a způsobovat tak vznik intracelulárních krystalů. K dalšímu poškození tkáně dochází několik hodin až dnů po kryo­ablaci vznikem nekrózy. V důsledku poranění endoteliálních buněk v akutní fázi s následným vznikem masivní trombózy vzniká opožděný účinek ischemic­kého poškození nádorové tkáně a bu­něčné smrti [27]. Standardně se používají dva cykly zmrazení–tání, protože tato me­toda dosahuje nejlepších výsledků tkáňové ablace [28]. Další opožděný mechanizmus poškození tkáně spočívá v apoptóze buněk. Antigeny uvolněné poškozenou tkání mohou senzibilizovat imunitní systém hostitele a působit imunomodulačně.

V současné době je k dispozici několik druhů kryosond, které umožňují volbu izotermické oblasti (–20 °C nebo –40 °C) podle velikosti tumoru. Při kryoablačnim protokolu se užívá zmrazení na teplotu –40 °C. Aby byla dosažena požadovaná teplota v celém ložisku, je nutné „ice-ball“ rozšířit jeden centimetr za okraj nádoru.

Nové technologie na bázi argonu však umožnily vývoj ultratenkých sond (1,47 mm) se stejnou účinností jako původní 6,8 mm. Argonové sondy rovněž umožňují zastavit růst „ice-ballu“ okamžitě po zastavení mrazicího procesu. Při použití starších sond na bázi tekutého dusíku se „ice-ball“ zvětšoval i po ukončení mrazicího cyklu, což významně omezovalo přesnost při provádění výkonu.

Technika

Nezbytným předpokladem pro interpretaci onkologického výsledku je provedení biopsie renální léze před kryoablací. Bez potvrzení tumoru pomocí histologického vyšetření je jakékoli srovnávání účinnosti MI termoablačnich metod a běžné ope­rační ablace nemožné.

Kryoablace se zpočátku prováděla pomocí otevřeného přístupu. Nyní se kryo­ablace provádí více laparoskopicky (LCA). Podle současných přehledných studií se > 70 % renálních kryoablací provádí cestou otevřeného nebo laparoskopického přístupu [2]. Alternativou je perkutánní kryoablace (PCA), kterou lze provádět v celkové anestezii pod MRI navigací, nebo v analgosedaci pod CT navigací v reálném čase. Provádí se však méně často. Výhoda LCA spočívá v přesné lokalizaci tumoru a monitorováni růstu „ice-ballu“ pod přímou zrakovou kontrolou a pomocí ultrazvukové sondy (UZ). Na UZ se „ice-ball“ jeví jako hyperechogenní oblast s akustickým stínem, což umožňuje přesnou navigaci „ice-ballu“ 1 cm přes okraj tumoru, a tedy úplnou nekrózu léze. Zobrazovací vyšet­ření v reálném čase, které se užívá při PCA, má jistá omezení. UZ je levnější, ale na druhou stranu nabízí omezenou vizua­lizaci okrajů „ice-ballu“ a špatné rozlišení zvláště u obézních pacientů. Magnetická rezonance (MR) nabízí vynikající vizuali­zaci ložiska s jasným rozlišením. Na druhou stranu však vyžaduje celkovou anestezii a nákladný MR-kompatibilní kryosystém. Nejlepší kompromis představuje v současnosti pravděpodobně CT skiaskopie. Toto vyšetření lze provádět v analgosedaci a umožňuje kvalitní zobra­zení v reálném čase zavádění sondy a rozvoj „ice-ballu“. Další potenciální nevýhodou PCA je riziko poškození kolon u ventrálně lokalizovaných tumorů. V tomto případě je možným řešením vytvoření tzv. „salinomu“ pomocí injekční aplikace fyziologického roztoku, jímž kolon mobilizujeme. Jednou z výhod PCA oproti LCA je možnost opakování výkonu v případě, že nedojde k dostatečné ablaci renální léze během prvního pokusu.

Srovnávací studie ukázaly, že perku­tánní CA jsou provázeny větší četností komplikací než laparoskopické (21,1 vs 13,9 %). Komplikace u laparoskopického přístupu jsou však závažnějšího charakteru a vyžadovaly složitější léčbu [29]. PCA vykazuje nižší pooperační bolest, kratší dobu hospitalizace i rekonvalescence [30,31]. Nižší invazivita perkutánního pří­stupu je vykoupena vyšším procentem selhání oproti LCA (9 vs 3,1 %) [31].

Omezení z hlediska lokalizace a velikosti tumoru

Centrálně lokalizovaný tumor v blízkosti vý­vodného systému není kontraindikací pro CA. „Ice-ball“ zasahující až 5 mm do vývodného systému nezpůsobuje vznik urinomu, což je jednou z výhod CA oproti tepelně ablačním technikám při léčbě centrálně uložených tumorů. Za horní hranici pro bezpečnou a účinnou CA se v současnosti považuje tumor o velikosti 3 cm. Centrálně lokalizovaný tumor o velikosti ≥ 4 cm lze považovat za relativní kontraindikaci.

Monitorování po výkonu

Renální tumory reagující na léčbu pomocí MI termoablačních technik jsou obvykle spojeny s nízkým rizikem recidivy či progrese systémového onemocnění. V sou­časné době je doporučení při běžném sledování pacientů po klasické léčbě nádoru ledviny nahradit CT scan ultrazvukovým vyšetřením. Při sledování po MI termoablačním výkonu se doporučuje CT vyšetření s kontrastní látkou, lépe MR s aplikací gadolinia. Po CA se doporučuje provádět vyšetření v krátkých intervalech. Onkologicky úspěšný výkon je definován na základě vymizení tzv. „enhancement“. V některých případech může být po jednom až třech měsících viditelný okraj „enhancement“ kolem kryoléze. Okraj po­stupně vymizí. Samotná léze nevymizí okamžitě po výkonu, ale postupně se zmenšuje. Teprve po 48 měsících dojde k vymizení 95 % léze.

Pro zhodnocení účinnosti CA a recidivy neexistují jednoznačná kritéria. Většina autorů jako efekt úspěchu hodnotí radio­grafické vymizení kontrastního sycení na CT či MR. Postablační biopsie se rutinně k důkazu efektivity neprovádí [32,33]. Weight et al sledovali na 192 pacientech korelaci mezi radiologickým nálezem a výsledkem biopsie po 6 měsících od ablace [12].

Souhrn

K ireverzibilní buněčné smrti dochází při –70 °C. K ablaci tumoru by mělo být dosaženo teploty –40 °C. Ablační protokol by měl zahrnovat dva cykly zmrazení a rozmrazení. Při kryoablaci tumoru by měl být vytvořen „ice-ball“ + 1 cm okraje tumoru.

Počet sond – jednoduchá nebo více­četná (závisí na velikosti tumoru). Kalibr sondy 1,47 mm.

Použité médium Argon nebo tekutý N. Výhoda Argonu spočívá v možnosti oka­mži­tého zastavení mrazicího procesu, zatímco u tekutého dusíku i po zastavení procesu dochází ještě k nárůstu „ice-ball“.

Laparoskopický přístup je vhodný pro lokalizace tumoru na předním rtu ledviny, v horním pólu ledviny a nebo mediální lokalizace v blízkosti močovodu.

Perkutánní přístup je vhodný v případě nádorů na zadním rtu ledviny, u endofy­t­ic­kých tumorů, centrálních nebo hilárních tumorů.

IV. Ireverzibilní elektroporace (IRE)

Ireverzibilní elektroporace („studená ab­lace“ NanoKnife^®, USA) je novinkou v boji proti rakovinovým zhoubným nádorům. Jedná se o novou technologii v oblasti miniinvazivních tkáňových ablací.

NanoKnife slouží k efektivnímu odstra­nění cílové měkké tkáně, aniž by poškodila okolní struktury. Při užití přístroje NanoKnife se vysílá série mikrosekundových pulzů, které způsobí buněčnou smrt zasažené tkáně, a to bez toho, aby byla vystavena tkáň extrémnímu teplu či chladu.

Během působení statické elektřiny vysokého napětí dochází v elektrickém poli k narušení buněčných membrán – vznikají nanopóry. Zvýšená permeabilita buněčných membrán pak v případě použití dostatečného počtu pulzů s potřebnou charakteristikou napětí navozuje ireverzibilní změny, které vedou k apoptóze a destrukci buněk v tumorózní tkáni. Proces se označuje jako ireverzibilní elektroporatizace. Eletroporace se aplikuje zavedenou jehlou do cílové tkáně. Vlastní zákroky jsou vedeny v celkové anestezii a pod kontrolou ultrazvuku nebo CT. Předoperační CT umožňuje přesný výpočet množství a tvaru tkáně určené k léčbě a přesné umístění elektrod NanoKnife.

Jak vyplývá z mechanizmu IRE, nedo­chází ke vzniku termického poškození tkání. Kolagenní struktury, které jsou zá­kladem tubulárních struktur ve tkáních, bývají poškozeny právě vysokými teplo­tami, které používají konvenční termo­ablační metody. IRE je ablační metodou, která nepoškozuje důležité struktury v blízkosti tumorózních expanzí. Metodu je tedy možné použít při léčbě nádorů v blízkosti cévních struktur (aorta, dolní dutá žíla) a rovněž nebyl u IRE zaznamenán tzv. „heat sink“ efekt. Větší cévy, v případě, že procházejí tumorem či v jeho těsné blízkosti, mohou zhoršovat efekt ostatních konvenčních termoablačních metod. Zde proudící krev v cévách snižuje teplotu v jejich bezprostředním okolí, takže v ložisku nemusí být dosaženo potřebné destrukční teploty a podél cév dochází k přežívání viabilních nádorových struktur. S časovým odstupem může dojít k recidivě tumoru. IRE nepoškozuje kolagen v důle­žitých tubulárních strukturách (prezervace struktur, jako jsou žlučové cesty, močovod, močová trubice, posterolaterální nervově--cévní prostaty atd.). IRE nepoškozuje kolagen v důležitých tabulárních strukturách (prezervace struktur, jako jsou žlučové cesty, močovod, močová trubice, posterolaterální nervově-cévní svazky u prostaty atd.).

Vlastní IRE procedura pěticentimetrového ložiska trvá jednu minutu. NanoKnife přitom působí buněčnou smrt pouze v cílové tkáni. Elektrody jsou umístěny v okolí vlastní léze a nepoškozují okolní důležité struktury, jako jsou nervy, krevní cévy a jiné kolagenní tkáně. Při mikro­skopickém prozkoumání místa léčby lze pozorovat ostré ohraničení mezi zdravou tkání a místem působení NanoKnifu. Okamžitě po ukončení léčby je díky tomu organizmus schopný zahájit proces hojení, podobně jako při hojení hematomu. Pokud je proveden během zákroku Dopplerovský ultrazvuk, je patrné, že v místě zákroku nejsou porušeny cévy až do šíře 1 mm. Při vyšetření kontrolním CT nebo ultrazvukem 30 dnů po terapii NanoKnifem je nalezena v místě zákroku téměř výhradně zhojená tkáň [34–36].

NanoKnife se zdá být velmi perspektivní metodou v terapii solidních nádorů. Do současné chvíle jsou k dispozici pouze výsledky jeho použití na zvířatech. U člo­věka byly prezentovány výsledky použití pouze u několika jedinců se zanedbatelnou dobou sledování. Efekt metody na další růst nebo dokonce vymizení nádoro­vého ložiska tedy není žádným způsobem prokázán. Rutinní použití ireverzibilní elektroporace u urologických nádorů není proto zatím podporováno doporučenými postupy Evropské urologické společnosti.

Česká urologická společnost považuje v současné době ireverzibilní elektroporaci u urologických nádorů zatím za experimentální techniku, jejíž použití je možné jen v kvalitně připravené studii schválené etickou komisí, s náležitým pojištěním a podrobným informovaným souhlasem. Její použití na českých urologických pracovištích mimo zmíněné klinické studie proto nelze považovat za postup lege artis.

ZÁVĚR

Narůstající počty detekovaných malých nádorových lézí jsou v současné době známým faktem. Stejně tak je pozorován zvyšující se trend detekce asymptomatic­kých lézí. Signifikantní procento SRM jsou benigní nádory nebo RCC s relativně dobrou prognózou. Tato skutečnost vedla ke zvýšenému zájmu o mimiálně invazivní metody.

Standardem léčby SRM v současné době je chirurgická léčba. Nefron šetřící techniky (NSS) dosahují stejných onkolo­gic­kých výsledků s lepším zachování ledvinné funkce ve srovnání s klasickou radikální nefrektomií. Proto by NSS měla být provedena vždy tam, kde je to technicky možné. Laparoskopie je v rukou zkušeného chirurga alternativou otevřené operace. Roboticky asistovaná parciální nefrektomie zlepšuje technické možnosti ve srovnání s klasickou laparoskopií.

Alternativami k chirurgické léčbě malých ledvinných nádorů jsou metody, které využívají různých fyzikálních principů k destrukci nádorové tkáně. Tyto metody se aplikují laparoskopicky nebo perku­tánně. Nejužívanější metodiky používané v klinické praxi jsou radiofrekvenční ablace a kryoablace. Zkouší se i fokusovaný ultrazvuk vysoké intenzity, mikro­vlnná termoterapie, intersticiální fotonová iradiace nebo laserová intersticiální ablace. Tyto nové metody by současně měly být svou účinností srovnatelné s klasickou chirurgií. S postupujícím časem a zdokonalováním technik se hodnotí dlouhodobé výsledky, výhody i nevýhody a jasněji se definují důkazy, kdy a jaký postup přináší efektivitu.

Velmi potřebné (v současné době chybí) je vytvoření předoperačních algo­ritmů pro indikaci alternativních metod. Rovněž je potřebné vypracování poope­račních standardů a metodiky sledování po provedení ablačního výkonu. Při rozhodování o provedení ablace je nutné informovat pacienta o možnosti vyššího rizika vzniku lokální recidivy v porovnání s klasickým chirurgickým postupem. Infor­movaný souhlas by měl obsahovat poučení o limitacích současných zobrazovacích vyšetření pro potvrzení úspěšnosti léčby a pro dlouhodobé sledování. Pacient by měl být informován o možných kom­plikacích a též že v případě recidivy může být záchranná chirurgická léčba („salvage therapy“) po ablační terapii velmi obtížná pro perinefritickou fibrózu [37,38]. Větší nádory (> 3–4 cm) a nádory nepravidelného tvaru nebo infiltračně rostoucí mají po ablační terapii vyšší pravděpodobnost neúspěchu a recidivy.

V současné době neexistují data dlouhodobého sledování, která by umož­nila rozhodnutí mezi jednotlivými ablačními technikami. Alternativní metody měly být vyčleněny pro přísně vybrané pacienty, vysoce rizikové pro klasickou chirurgickou léčbu, ale nevhodné pouze pro sledování. Cílem by měla být snaha o zachování ledvinné funkce a dodržení onkologické bezpečnosti. Alternativní, méně invazivní metody jsou možným řešením u vybraných skupin se záměrem snížit jejich morbiditu.

prim. MUDr. Aleš Čermák

Urologická klinika FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

acermak@fnbrno.cz