Tadalafil v léčbě LUTS/BPH a ED

Souhrn

Tadalafil je jedním z inhibitorů 5-fosfodiesterázy PDE5, primárně používán k léčbě erektilní dysfunce. Výsledky studií však prokazují pozitivní účinek na symptomy dolních močových cest spojené s benigní hyperplazií prostaty LUTS/BPH. V našem souhrnném článku chceme poukázat na společný patofyziolo­gický mechanismus vzniku ED a LUTS/BPH. Sumarizace výsledků prokázala, že tadalafil lze použít při léčbě LUTS/BPH, a to zejména u pacientů, kteří mají současně i ED.

Klíčová slova:
tadalafil, erektilní dysfunkce, benigní hyperplazie prostaty, symptomy dolních močových cest

Tadalafil je jedním z inhibitorů 5-fosfodiesterázy a primárně se používá k léčbě erektilních dysfuncí. Dle nových experimentálních a humánních studií má však efekt i na BPH/LUTS a je prokázaná i souvislost na společných patofyziologických mechanizmech.

Cílem tohoto článku je zhodnocení a su­marizace studií, které vypovídají o efektu terapie tadalafilem v indikaci BPH, ED.

EPIDEMIOLOGIE BPH/LUTS, ED

Benigní hyperplazie prostaty je časté onemocnění starších mužů, které rezultuje v obtěžující symptomy dolních močových cest (LUTS), což snižuje kvalitu života (QoL – Quality of Life) kvůli přerušova­nému spánku a ovlivnění denních aktivit.

V 60 letech má téměř 60 % mužů kli­nicky diagnostikovanou benigní hyperpla­zii prostaty. Pokračování sexuální aktivity ve vyšším věku nezvyšuje predispozici k BPH, ale není ani její prevencí.

V páté dekádě života postihuje 40 % mužů a až 90 % mužů v deváté dekádě života [1].

Erektilní dysfunkce (ED) je definována jako trvalá, minimálně po dobu šesti měsíců trvající neschopnost dosáhnout a udržet erekci umožňující uspokojivý sexuální styk. Poruchy erekce dělíme na organické (vazkulogenní, neurogenní, en­do­krinní, diabetické, anatomické) a psycho­genní. Příčiny ED jsou v naprosté většině případů organického původu (80 %), zhruba ve 20 % se jedná o čistě psycho­genní příčiny [2].

Nejznámější epidemiologická studie (Massachusetts Male Aging Study) uvádí, že některou z forem erektilní dysfunkce je postiženo až 52 % mužů ve věku 40–70 let. Z toho lehká forma ED se vyskytuje zhruba v 17 %, střední ve 25 % a těžká asi v 10 % případů [3].

LUTS a sexuální dysfunkce mají vyso­kou prevalenci u mužů vyššího věku a spo­lečně mají výrazný vliv na všeobecnou kvalitu života.

Mužská sexuální dysfunkce se může manifestovat ve formě sexuální hypo­aktivity, poruchy ejakulace, erektilní dysfunkce či kombinace výše uvedených. LUTS jsou nezávislým rizikovým faktorem, který se za přítomnosti dalších rizik jako např. diabetes, hypertenze či ICHS, stává signifikantním prediktorem vzniku ED. Současná léčba BPH, resp. LUTS postihuje přímo i nepřímo sexuální funkce.

Pravidelné podávání PDE5I s dlouhým eliminačním poločasem v léčbě ED pozitivně ovlivňuje LUTS a zlepšuje příznaky BPH.

MOŽNOSTI TERAPIE BPH, LUTS, ED

Léčba BPH je v zásadě namířena na pozitivní ovlivnění LUTS. Symptomy můžeme roz­dělit do tří skupin, a to na mírné, střední a závažné, což nám pomůže při volbě léčby. Pacienti s mírnými mikčními potí­žemi mohou být léčeni konzervativně po­mocí sledování nebo behaviorálně – změnami životních návyků. U pacientů s BPH nemusí vždy dojít k progresi symptomů a u některých takto léčených a sledo­vaných pacientů dochází ke spontán­nímu zlep­šení. Pacientům se středně výraznými LUTS a sníženou kvalitou života by měla být na­bídnuta farmakologická léčba.

Chirurgická léčba je rezervována pro nemocné s farmakologicky neovlivnitel­nými symptomy či komplikacemi ve smyslu výrazných vedlejších účinků konzervativní léčby. Zcela jasná je indikace chirurgické léčby u pacientů s komplikovanou BPH. Konzervativní léčba pacientů s LUTS na podkladě BPH v současné době zahrnuje alfablokátory a 5ARI, antimuskarinika, nově recentně schválený inhibitor 5-fosfodiesterázy (PDE5I) tadalafil a samo­zřejmě kombinaci výše uvedených. Každá z těchto lékových skupin má jiný mechanizmus účinku, a proto se jako vhodná jeví kombinační terapie.

INHIBITORY 5-FOSFODIESTRÁZY PDE5

Inhibitory 5-fosfodiesterázy jsou léky inhibující aktivitu fosfodiesterázy 5, která je výrazně zastoupená v kavernózním tělesu a v hladké svalovině cév penisu. Způsobují zvýšení hladiny cGMP (cyklický guanosinmonofosfát) a vazodilataci, čímž vzniká jeho nadbytek a dochází k prodlou­žení proerektilního působení. Farmaka ne­stimulují tvorbu oxidu dusnatého (NO) nebo cGMP, ale zlepšením funkce endo­telu upravují, resp. zvyšují aktivitu NO syntázy, a tak zvyšují syntézu NO. Pro do­sa­žení účinku je nezbytná sexuální stimulace. Po­tencují hypotenzní účinky nitrátů, a proto je jejich současné užití kontraindikováno. Patří sem tadalafil, sildenafil a vardenafil.

Ačkoli přesný mechanizmus účinku, kterým PDE5 inhibitory mohou zmírnit LUTS, není zcela znám, několik předpokládaných mechanizmů je v současné době předmětem dalšího výzkumu jak na zvířecích modelech, tak u lidí. Jeden me­chanizmus se zaměřuje na intracelulární akumulaci cyklického guanosinmonofos­fátu v hladkých svalových vláknech stěny cév orgánů dolních močových cest a v hlad­kých svalových vláknech prostaty, močo­vého měchýře a močové trubice po PDE5 inhibici, což může snížit napětí hladkých svalových buněk ve stromatu a kapsuli prostaty, v oblasti hrdla močového mě­chýře a v močové trubici. To má za následek svalovou relaxaci v hrdle močového mě­chýře, močové trubici, zlepšení močení a sní­žení hyperaktivity v močovém měchýři [4].

Další možný mechanizmus zahrnuje nedostatečnost pánevních tepen a ische­mie, která může ohrozit normální funkce močového měchýře a způsobí změnu v prostatické struktuře.

TADALAFIL

Doba účinku tadalafilu je výrazně delší než u jiných používaných léků. Výsledky studií prokázaly, že ještě 36 hod po podání dávky 20 mg tadalafilu bylo 79 % mužů schopno dosáhnout úspěšného pohlav­ního styku. Nástup účinku je dostatečně rychlý, po podání 20 mg tadalafilu na­stoupí suficientní erekce u více než polo­viny mužů během 30 min. Signifikantně zřetelný ná­stup účinnosti je často již od 16. minuty.

Tadalafil má vysokou účinnost bez ohledu na věk, závažnost ED či existující komorbidity, je vysoce selektivní, nemá žádné interakce s potravou a alkoholem. Jeho podávání je při dodržení všech doporučení bezpečné i u mužů s kardiovaskulárním onemocněním. Vedlejší účinky se objevují jen v malém počtu případů, jsou mírné a přechodné. Tadalafil je inhi­bitor 5-fosfodiesterázy a užívá se hlavně v terapii ED.

Dle nových studií se prokázal pozitivní účinek i na léčbu LUTS/BPH. Proto se nově nabízí možnost léčby BPH tadalafilem.

Nedávná studie podporuje hypotézu, že zlepšení LUTS/BPH způsobené inhibi­to­rem PDE5 tadalafilem může být nejen z důvodu uvolnění hladkého svalstva v prostatě, ale také přímým účinkem na močový měchýř [4]. Relaxace hladké sva­loviny cévní stěny v oblasti dolních močových cest zlepšuje prokrvení, a tak i oxygenaci tkání v oblasti orgánů dolních močových cest.

U souboru 25 pacientů s poraněním míchy v chronické terapii oxybutynem se po podání jedné dávky PDE5 inhibitoru zlepšily jak urodynamické parametry, tak i kapacita močového měchýře a hyper­aktivita detruzoru [5].

PATOFYZIOLOGIE LUTS, ED

Mnoho pacientů s příznaky dolních močo­vých cest mají zároveň i ED, proto se nabízí teorie společné patofyziologie [6].

Mezi nejčastěji uváděné patří:

1. Snížení funkce NO syntetázy a snížení hladiny NO v oblasti cév a orgánů dolních močových cest a penisu

Tuto teorii podporuje též efekt inhibitorů 5-fosfodiesterázy, které zvyšují hladiny NO, a tím zmírňují symptomy LUTS/BPH a ED [6].

2. Hyperaktivita periferního autonomního sys­­tému a důsledky metabolického syndromu

Mikční potíže, které se vyskytují u BPH, se vyskytují současně s ED při hyperaktivite periferního autonomního systému a jsou často způsobené metabolickým syndro­mem [6]. Zvyšují tonus hladké svaloviny kavernózních těles a cév penisu, a tak způsobují detumescenci a ED.

3. Zvýšení aktivity Rho-kinázy

Rho-kináza moduluje aktivitu myosinfosfatázy. Podle některých experimentálních studií může být tzv. alternativní cesta relaxace a kontrakce hladkého svalstva příčinou vztahu mezi ED a obstrukcí v ob­lasti hrdla močového měchýře [7]. Podílí se na regulaci adrenergně podmíněné kontrakce, a tak udržuje tonus hladké sva­lo­viny, a to zejména v oblasti prostaty, chámovodu, močového měchýře a penisu.

4. Ateroskleróza pánevních cév

Důsledek chronické ischemie orgánů dolních močových cest (močového měchýře, prostaty, uretry a penisu).

Teorie aterosklerózy pánevních cév je v sou­ladu s výše uvedenými, protože způsobuje jednak aktivaci Rho-kinázy, snižuje funkci NO syntetázy při dysfunkci endotelu a také aktivuje periferní autonomní nervový systém.

5. Zánětlivé změny

6. Změna, resp. narušení androgenního prostředí

7. Buněčné růstové faktory

8. Genetická predispozice

VÝSLEDKY STUDIÍ PŮSOBENÍ TADALAFILU NA LUTS/BPH

Účinky tadalafilu na zlepšení příznaky LUTS/BPH jsou potvrzené výsledky rando­mi­zovaných a placebem kontrolovaných studií.

První randomizovaná studie LVHJ, která byla publikovaná v roce 2007, prokázala signifikantní zlepšení skóre symptomů IPSS [7,8]. Zahrnuto bylo 325 randomizovaných mužů, 56 % pa­cientů bylo sexuálně aktivních a mělo ED a u těchto pacientů byla zlepšená i erekce za kontroly dotazníku IIEF (International Index of Erectile Function).

Zlepšené skóre IPSS bylo srovnatelné s výsledky IPSS při užití alfablokátorů.

Již po týdnu terapie tadalafilem 5 mg bylo zlepšení IPSS, po 12 týdnech terapie bylo významné zlepšení IIEF EF u sexuálně aktivních mužů s ED (p < 0,001).

Další randomizovaná a mezinárodní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie LVID srovnávala účinnost tadalafilu 5 mg, tamsulosinu 0,4 mg a placeba po dobu 12 týdnů [9]. Průměrný věk pacientů byl 64 let a většina pacientů byla z Evropy, maximální průtok (Qmax) byl ≥ 4 a ≤ 10, IPSS bylo ≥ 20.

Celkový počet randomizovaných pa­cientů byl 511, studii dokončilo 88,8 % pacientů.

Dle výsledku této studie jak tamsulosin, tak i tadalafil zlepšují symptomy dolních močových cest a způsobily zvýšení max. průtoku (Qmax). Při tadalafilu (+2,4 ml/s; p = 0,009), při tamsulosinu (+2,2 ml/s; p = 0,014) [9].

Statisticky významné zlepšení celkového IPSS po 12 týdnech léčby

Tadalafil v dávce 5 mg/d: –6,3 ± 0,5 (p = 0,001). Tamsulosin v dávce 0,4 mg/d: –5,7 ± 0,5 (p = 0,023). Zlepšení bylo pozo­rovatelné už v prv­ním týdnu po randomizaci a zahájení dvojité slepé fáze studie, nic­méně jen u tadalafilu bylo potvrzené zlep­šení i erektilní funkce. Nežádoucí účinky byly minimální. Roehrborn se v další mezi­národní multi­centrické LVHG studii zaměřil na optimální denní dávkování tadalafilu (2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg) a změnu IPSS skóre a dále hodnocení terapie tadalafilem 5 mg oproti placebu po 12 týdnech [4]. Ve studii bylo 1 058 mužů. Hod­notil se max. průtok moče (Qmax), ED a zlepšení symptomů LUTS, IIEF-EF. Studie prokázala, že u všech dávek došlo k signifikantnímu zlepšení LUTS (u všech dávek tadalafilu). Qmax, měřený po­mocí uroflow­metrie se zvyšoval s vyššími dávkami tada­lafilu. Změny oproti placebu nejsou statis­ticky významné. Erektilní funkce byly zlep­šené bez ohledu na výši denní dávky. U pacientů s placebem efekt tak jedno­značný nebyl [4,7]. U dávky tadalafilu 5 mg v této studii bylo statisticky a klinicky významné zlep­šení po 12 týdnech měření pomocí cel­ko­vého IPSS. LVHG-OLE (Open Label Extension) je otevřené pokračování po jednom roce léčby tadalafilem v dávce 5 mg denně. V léčbě pokračovalo 70 % pacientů, efekt terapie byl stále pozitivní, léčba byla pacienty dobře tolerována, vedlejší účinky byly minimální a stejné jako u jiných studií [10]. Jen minimum pacientů studii ukončilo předčasně. Vedlejší účinky se zvyšovaly s rostoucí dávkou tadalafilu. Dlouhodobá terapie tadalafilem nevede k tachyfylaxi.

ZÁVĚR

Tadalafil přináší novou dimenzi v léčbě LUTS/BPH, a to zejména u pacientů, kde je současně výskyt i ED. Tak jako jsou propojeny příčiny, mohou se propojit a pře­krývat nové možnosti léčby, resp. jejich kombinace.

Výsledky studií prokázaly pozitivní efekt tadalafilu v dávce 5 mg denně na zlepšení celkového skóre IPSS, symptomů LUTS a zvýšení Qmax a také celkové zlepšení kvality života.

Terapie tadalafilem 5 mg/den rozši­řuje spektrum možností terapie LUTS/BPH a ED a dále je i novou možností pro pa­cienty s BPH a LUTS, kteří vnímají negativně vedlejší sexuální účinky spojené s léčbou alfablokátory.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Vlasta Vyhnánková

Urologická klinika FN Brno a LF MU, Brno

vlasta.vyhnankova@fnbrno.cz