Erektilní dysfunkce a její léčba –  farmakologický a klinický profil avanafilu

Súhrn

Moderní léčba erektilní dysfunkce, která spočívá v první linii v podávání inhibitorů fosfodiesterázy 5 (PDE5‑ I), je bezpečná a dobře tolerovaná. Avanafil, nový PDE5‑ I, je vysoce účinný a selektivní PDE5 inhibitor. Výsledky fáze III klinických studií ukázaly, že avanafil je efektivní a dobře tolerovaná léčba erektilní dysfunkce širokého spektra příčin a závažnosti. Zlepšení sexuální funkce a snášenlivost jsou spojeny s rychlým nástupem účinku a trváním efektu, které činí avanafil plně indikovaným pro on- demand léčbu erektilní dysfunkce.

Klíčová slova:
erektilní dysfunkce, léčba, inhibitory fosfodiesterázy 5, avanafil

Úvod

Erektilní dysfunkce (ED) trápí více než 150 mil. mužů na celém světě. Muži však problém s erekcí neřeší nejčastěji proto, že nemají odvahu o tom mluvit, ale také nemají dostatek informací. Proto ED zůstává často nedia­gnostikována a neléčena. Léčeno je okolo 15– 19 % nemocných [1].

Revoluce v léčbě ED, inhibitory fosfodiesterázy 5 

Muži očekávají od léčby ED vysoký terapeutický efekt s dosažením dostatečné rigidity, snadné podání s minimem rizika vedlejších účinků. Přání nemocných je mít sex bez dlouhého plánování [1,2]. V tomto ohledu byl rok 1998 revoluční, protože byl na trh uveden sildenafil, první inhibitor fosfodiesterázy 5 (PDE5- I). Uvedením nového, účinného léku pro léčbu ED došlo ke zvýšení povědomí o erektilní dysfunkci i počtu nemocných přicházejících pro ED do ordinace lékaře. Léčba ED dle guidelines EAU zahrnuje perorální užití PDE5‑ I v první linii [3]. Léčba PDE5‑ I je účinná u obecné populace mužů s ED v 80– 84 % a bezpečná. PDE5-I nezvyšují riziko kardiovaskulárních komplikací za respektování pravidel jejich podání. Kromě nitrátů a donátorů oxidu dusnatého, jejichž podání je kontraindikováno, mají PDE5‑ I malé riziko lékových interakcí. Interakce je s léky používanými u urologických nemocných s alfablokátory, proto jsou v souhrnu informací o přípravku stanovena doporučení [4]. Existují nemoci, u kterých je efekt léčby nedostatečný: po radikální prostatektomii, u diabetiků, mužů s těžkou kardiovaskulární morbiditou a ochrnutých s transverzální míšní lézí. Predikovat selhání PDE5-I lze při chybění spontánní (reflexní) erekce ranní či noční, chybějící tumescence při masturbaci a při sexuální aktivitě [2]. Na výsledný efekt perorální léčby PDE5‑ I u pacientů po radikální prostatektomii má vliv časový interval do zahájení léčby, stupeň zachování nervově‑cévního svazku, věk, kvalita erekce před operací, kardiovaskulární komorbidity a kvalita partnerského vztahu. Efekt PDE5‑ I je po radikální prostatektomii 76 % u nemocných po operaci oboustranně nervy šetřící, 53 % u jednostranně nervy šetřící a 14 % u nervy nešetřící operaci [5]. Na předčasném ukončení léčby PDE5‑ I se podílí nedostatečná účinnost léku, nespokojenost daná nežádoucími účinky, problém s načasováním podání léku, finanční spoluúčast, ale také partnerský nesoulad [2].

Avanafil, léková skupina a chemický vzorec

Letos se dostává k našim nemocným zatím poslední PDE5‑ I, avanafil. Centrální strukturu avanafilu tvoří dusíkatý derivát pyrimidin karboxamidu, sacharidovou složku tvoří cyklická chloromethoxybenzylaminová struktura. Existuje jako jediný enantiomer (obr. 1) [6].

Mechanizmus účinku avanafilu

Avanafil je vysoce účinný, selektivní a reverzibilní inhibitor PDE5. Váže se k aktivnímu místu PDE5 bez ohledu na prostorovou orientaci, což může zvýšit afinitu k PDE5. Vyšší slučivost avanafilu s PDE5 může být dána jeho chemickou strukturou. Na rozdíl od jiných inhibitorů PDE5 má vysoká selektivita avanafilu ve vztahu k PDE5 potenciál minimalizovat vedlejší účinky spojené s inhibicí jiných izoenzymů PDE. Jakmile sexuální stimulace vyvolá lokální uvolnění oxidu dusnatého, dojde díky inhibici PDE5 avanafilem ke zvýšení hladiny cyklického guanozinmonofosfátu (cGMP) v kavernózních tělesech. Výsledkem je relaxace hladké svaloviny topořivých těles, zvýšení přítoku krve a navození erekce [6,7].

Farmakokinetika avanafilu

Avanafil se po perorálním podání rychle vstřebává a při standardním dávkování jednou denně se nekumuluje v plazmě. Ve srovnání s jinými inhibitory PDE5 postačí k dosažení maximální plazmatické koncentrace krátký čas 0,5– 0,75 hod po perorálním podání. Jestliže je však avanafil podán s jídlem, které obsahuje velké množství tuků, rychlost absorpce se sníží se středním zpožděním dosažení maximální koncentrace o 1,25 hod. Avanafil byl účinný již po 15 min od podání dávky a u ně­kte­rých pacientů i po 6 hod po podání léku [7,8]. Není nutné upravovat dávkování pro starší pacienty ani pro pacienty s mírným či středně těžkým poškozením ledvin či jater [6]. Avanafil je primárně metabolizován játry: CYP3A4 (hlavní cesta), CYP2C9 (vedlejší cesta). Přibližně 63 % perorálně podávané dávky se vylučuje ve stolici a 21 % se vylučuje v moči [6].

Výsledky klinických studií

Účinnost a bezpečnost avanafilu byla zkoumána v rozsáhlém programu klinického vývoje, který zahrnoval: studie REVIVE –  Research evaluating an investigational medication for erectile dysfunction (výzkum hodnotící zkoumaný lék pro léčbu erektilní dysfunkce) TA- 301, TA- 302 a TA- 303. Tři hlavní studie fáze IIIse zabývaly ED u obecné populace pacientů, ED u pacientů s komorbidním diabetem a ED po radikální, oboustranně nervy šetřící prostatektomii. Dlouhodobá otevřená prodloužená studie fáze III TA-314 se zabývala účinností a bezpečností léčby avanafilem u diabetiků a nediabetiků po dobu až 52 týdnů. Avanafil významně zlepšil erektilní funkci mužů s mírnou až těžkou ED, včetně těžko léčitelných pacientů s ED. Ve třech studiích fáze III prokázaly všechny dávky avanafilu statisticky významně vyšší úroveň účinnosti ve srovnání s placebem u všech sledovaných cílových parametrů (SEP, profil pohlavního styku, změna skóre SEP 2: procento pokusů o pohlavní styk, u něhož byli muži schopni zasunout penis do pochvy partnerky, SEP 3: procento pokusů o pohlavní styk, u něhož byli muži schopni udržet erekci dostatečně dlouho, aby měli úspěšný pohlavní styk a IIEF: doména erektilní funkce: otázka 1– 5 a 15. Každá otázka má rozsah skóre od 0 nebo 1 do 5, celkové minimální skóre je 1 a maximální skóre je 30, přičemž skóre < 20 signalizuje ED). Avanafil dosáhl statisticky významných a klinicky relevantních zlepšení ve všech třech cílových parametrech u obecné populace mužů s ED [7] stejně jako u pacientů s komorbidním diabetem [8] či s ED po radikální prostatektomii [9]. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi avanafilem 100 mg a 200 mg. Integrovaná analýza dlouhodobé studie TA-314 zahrnující diabetické i nediabetické pacienty prokázala statisticky významná zlepšení skóre SEP 3 i IIEF, doména EF, bez ohledu na základní závažnost onemocnění. Avanafil dosahoval dlouhodobého zlepšení erektilní funkce u pacientů s diabetem i bez diabetu, kteří byli léčeni po dobu až jednoho roku [10].

Randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie u mužů po radikální, oboustranně nervy šetřící radikální prostatektomii (Mulhall et al)

Celkem 528 pacientů prošlo screeningem, randomizováno bylo 303 mužů po šesti a více měsících po prodělání bilaterálně nervy šetřící radikální prostatektomii ve věku do 70 let. Randomizováni byli do skupin podávání placeba, avanafilu 100 mg a avanafilu 200 mg. Po 12 týdnech vedl avanafil v dávce 100 a 200 mg ke statisticky významnému zlepšení erektilní funkce ve srovnání s placebem ve všech třech cílových ukazatelích (SEP 2, SEP 3, IIEF- EF; p < 0,01). Úspěšný styk byl hlášen do 15 min a nad 6 hod po užití dávky. Avanafil byl dobře snášen. Méně než 2 % pacientů přerušila studii kvůli nežádoucím účinkům. Bolest hlavy byla hlášena u 7 %, zrudnutí u 5 %, nasofaryngitida u 2,7 %, bolesti zad u 2 % a kongesce nosní sliznice u 1,7 % nemocných, což odpovídá nízké míře typických vedlejších účinků PDE5‑ I [9].

Avanafil, indikace

Avanafil je indikován k léčbě ED mírného až těžkého stupně dospělých mužů, není indikován k léčbě žen. Avanafil nebyl hodnocen u pacientů s ED vyvolanou poraněním míchy nebo jinými neurologickými poruchami.

Kontraindikace podání avanafilu

Známá přecitlivělost na avanafil představuje kontraindikaci jeho podání. Stejně jako u ostatních PDE5‑ I je kontraindikováno podání avanafilu u uživatelů nitrátů a/ nebo donátorů oxidu dusnatého. Lékař by neměl předepsat avanafil nemocnému, u kterého je sexuální aktivita riziková pro existenci závažnějšího kardiovaskulárního onemocnění: rizikoví jsou nemocní s nestabilní anginou pectoris a nemocní se srdečním selháním NYHA 2a více (New York Heart Association), pacienti šest měsíců po prodělání srdečního infarktu či mozkové cévní příhody nebo závažné, život ohrožující arytmie. Hypotenze < 90/ 50 mmHg nebo nekontrolovaná hypertenze > 170/ 100 představuje kontraindikaci podání avanafilu. Těžké jaterní a ledvinné (clearance kreati­ninu < 30ml/ min) poškození a nemocní s NAION (non‑arteritic anterior ischaemic optic neuropathy) by neměli užívat avanafil. Nemocným užívajícím inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, ritonavir, atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, saquinavir a telithromycin) by avanafil neměl být předepsán [6].

Nežádoucí účinky

Avanafil v dávkách 50, 100 a 200 mg byl dobře snášen ve studiích fáze III. Míra vysazení z důvodu nežádoucích účinků byla nízká a nevyskytly se žádné závažné nežádoucí účinky ani úmrtí v souvislosti s podaným lékem. Nejčastěji pozorované vedlejší účinky byly, stejně jako u ostatních PDE5‑ I, bolesti hlavy, zrudnutí v obličeji, nazofaryngitida, kongesce nosní sliznice a bolesti zad. Dyspepsie byla zaznamenána ve velmi nízké četnosti. Nežádoucí účinky, které by mohly souviset s působením na jiné izoenzymy PDE5, se vyskytly ve velmi nízké četnosti [6– 10].

Dávkování

Doporučovaná iniciální dávka je 100 mg, která může být zvýšena na 200 mg nebo snížena na 50 mg podle účinnosti a snášenlivosti. Avanafil se užívá maximálně jednou za 24 hod přibližně 30 min před sexuální aktivitou. Aby byl avanafil účinný, je, stejně jako u ostatních PDE5‑ I, nutná sexuální stimulace [6].

Interakce avanafilu

Užívání avanafilu spolu s alkoholem může zvýšit pravděpodobnost hypotenze, závratí či synkop. Současné užívání avanafilu s léky na snižování systémového krevního tlaku může vést k symptomatické hypotenzi z důvodu aditivních účinků, např. po užití alfablokátorů. Po podání avanafilu zdravým dobrovolníkům, kteří užívali doxazosin nebo tamsulosin, byly po dávce avanafilu hlášeny klinicky významné poklesy krevního tlaku při poloze vleže. Nebyly hlášeny synkopy ani závažné nežádoucí příhody. Před zahájením léčby avanafilem by proto měli být pacienti při léčbě alfablokátory na stabilní dávce, měli by mít stabilizovaný krevní tlak. Úvodní dávka avanafilu by u těchto nemocných měla být 50 mg. U pacientů, kteří již užívají optimální dávku avanafilu, je třeba zahájit léčbu alfablokátory v nejnižší dávce. Současné užívání avanafilu a inhibitorů angiotenzinkonvertázy (ACE‑inhibitory, např. cilazapril, fosinopril, ramipril, enalapril, kaptopril) může vést, zejména u starších mužů, k poklesu krevního tlaku, proto je v souhrnu doporučení o přípravku uvedeno příslušné varování [6].

Závěr

Je třeba zlepšovat povědomí o ED v laické i lékařské veřejnosti, zejména ve vztahu ED ke kardiovaskulární morbiditě a mortalitě. Na zřeteli je třeba mít kvalitu života mužů trpících erektilní dysfunkcí a kardiovaskulárními či onkologickými chorobami nebo diabetem a účinnou léčbou jim pomoci erektilní dysfunkci řešit s ohledem na kvalitu života a partnerskou satisfakci [2]. Léčba PDE5‑ I, jak potvrdilo 15 let jejich používání, je zlatým standardem v léčbě ED. Jejich spektrum letos rozšířil avanafil. Výsledky fáze III klinických studií ukázaly, že avanafil je efektivní a dobře tolerovaná léčba erektilní dysfunkce širokého spektra příčin a závažnosti. Avanafil je plně indikovaný pro on- demand léčbu erektilní dysfunkce [7– 11]. Rychlý nástup účinku a snášenlivost je spojena s jeho vysokou selektivitou vůči PDE5. Léčbu ED je nutné vést s ohledem na individuální přístup k nemocnému a s dohledem na compliance, tzn. se stanovením pravidelných kontrol s vyhodnocením efektu, nežádoucích účinků a spokojenosti s léčbou. Nemocným, kteří nedosahují erekce dostačující k realizaci uspokojivého sexuálního styku po užití sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu či avanafilu, by měla být v druhé linii doporučena intrakavernózní injekční léčba prostagladninem E1. Tito nemocní se budou rekrutovat z diabetiků, pacientů s těžkou kardiovaskulární morbiditou a pacientů po radikální prostatektomii [2,3,12].

MUDr. Taťána Šrámková, CSc.

Urologická klinika 1. LF UK a VFN

Ke Karlovu 6, 120 00 Praha

sramkova.t@gmail.com