OBSAH

11. Další možnosti pro primární léčbu lokalizovaného karcinomu prostaty mimo operační léčbu a radioterapii 44

• 11.1 Kontext 44
• 11.2.1 Indikace pro CSAP 44
• 11.2.2 Výsledky moderní kryochirurgické léčby karcinomu prostaty 44
• 11.2.3 Komplikace při CSAP v rámci primární léčby karcinomu prostaty 45
• 11.3 Léčba prostaty pomocí HIFU 45
• 11.3.1 Výsledky HIFU při léčbě karcinomu prostaty 45
• 11.3.2 Komplikace při HIFU 46
• 11.4 Léčba karcinomu prostaty pomocí fokální 47terapie
• 11.4.1 Vyšetření pacienta před terapií 47
• 11.4.2 Výběr pacientů pro fokální terapii 47
• 11.5 Závěry a doporučení pro experimentální léčbu klinicky lokalizovaného karcinomu prostaty 48
• 11.6 Literatura 48

12. Hormonální terapie, principy použití a dostupné preparáty 49

• 12.1 Úvod
• 12.1.1 Základní principy hormonální kontroly prostaty 49
• 12.1.2 Různé typy hormonální terapie 49
• 12.2 Terapie zacílené na snížení hladiny testosteronu (kastrace) 49
• 12.2.1 Kastrační hladina 49
• 12.2.2 Bilaterální orchiektomie 49
• 12.3 Estrogeny 49
• 12.3.1 Dietylstilbesterol (DES) 49
• 12.3.2 Strategie pro řešení kardiotoxicity vyvolané aplikací estrogenů 49
• 12.4 Agonisté LHRH 50
• 12.4.1 Dosažení kastrační hladiny 50
• 12.4.2 Fenomén „vzplanutí“ 50
• 12.5 Antagonisté LHRH 50
• 12.5.1 Abarelix 50
• 12.5.2 Degarelix 50
• 12.6 Antiandrogeny 50
• 12.6.1 Steroidní antiandrogeny 50
• 12.6.1.1 Cyproteron acetát (CPA) 51
• 12.6.1.2 Megestrol acetát a medroxyprogesteron acetát 51
• 12.6.2 Nesteroidní antiandrogeny 51
• 12.6.2.1 Nilutamid 51
• 12.6.2.2 Flutamid 51
• 12.6.2.3 Bicalutamid 51
• 12.7 Nové sloučeniny 51
• 12.7.1 Abirateron acetát 51
• 12.7.2 Enzalutamid 51
• 12.8 Literatura 51
• 12.9 Vedlejší účinky, QoL a cena hormonální terapie 52
• 12.9.1 Sexuální funkce 52
• 12.9.2 Návaly horka 52
• 12.9.3 Další vedlejší účinky ADT 52
• 12.9.3.1 Kostní fraktury bez metastatického postižení skeletu 52
• 12.9.3.2 Metabolické účinky 53
• 12.9.3.3 Kardiovaskulární onemocnění 53
• 12.9.3.4 Únava 54
• 12.10 Kvalita života (QoL) 54
• 12.11 Cenová výhodnost různých druhů hormonální terapie 54
• 12.12 Literatura 54

13. Metastazující karcinom prostaty 55

• 13.1 Úvod 55
• 13.2 Prognostické faktory 55
• 13.3 Hormonální léčba první volby 56
• 13.3.1 Prevence fenoménu „vzplanutí“ 56
• 13.4 Kombinovaná léčba 56
• 13.4.1 Úplná androgenní blokáda (CAB) 56
• 13.4.2 Nesteroidní antiandrogeny (NSAA) jako monoterapie 56
• 13.4.2.1 Nilutamid 56
• 13.4.2.2 Flutamid 56
• 13.4.2.3 Bicalutamid 56
• 13.4.3 Intermitentní vs kontinuální ADT (IAD) 57
• 13.4.4 Okamžitá vs odložená ADT 60

• 13.5 Doporučení pro hormonální léčbu 60
• 13.6 Kontraindikace pro různé typy léčby 60
• 13.7 Literatura 60 

14. Léčba karcinomu prostaty u starších mužů 61

• 14.1 Úvod 61
• 14.2 Hodnocení očekávané délky života, komorbidit a celkového zdravotního stavu 61
• 14.2.1 Komorbidity 62
• 14.2.2 Nezávislé denní aktivity 62
• 14.2.3 Malnutrice 63
• 14.2.4 Narušení kognitivních funkcí 63
• 14.2.5 Závěry 63
• 14.3 Léčba 64
• 14.3.1 Lokalizovaný karcinom prostaty
• 14.3.1.1 Odložená léčba (aktivní sledování / pozorné vyčkávání) 64
• 14.3.1.2 Radikální prostatektomie 64
• 14.3.1.3 Ozařování zevním paprskem 64
• 14.3.1.4 Minimálně invazivní terapie 64
• 14.3.1.5 Androgenní deprivační terapie 64
• 14.3.2 Pokročilý karcinom prostaty 64
• 14.3.2.1 KP neléčený hormonálně 64
• 14.3.2.2 Metastazující CRPC 64
• 14.4 Závěry a doporučení 64
• 14.5 Literatura 64

15. Kvalita života u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty 66

• 15.1 Úvod 66
• 15.2 Aktivní sledování 66
• 15.3 Radikální prostatektomie 66
• 15.4 Ozařování zevním paprskem (EBRT) a brachyterapie o nízké dávce (LDR) 67
• 15.5 Srovnání jednotlivých terapeutických modalit s ohledem na HRQoL 67
• 15.6 Doporučení týkající se QoL při léčbě karcinomu prostaty 68
• 15.7 Literatura 69

11. Další možnosti pro primární léčbu lokalizovaného karcinomu prostaty mimo operační léčbu a radioterapii

11.1 Kontext

Pro léčbu klinicky lokalizovaného karcinomu prostaty se vedle tradiční radikální prostatektomie (radical prostatectomy –  RP), ozařování zevním paprskem a brachyterapie objevují i další terapeutické modality. Tato kapitola se zabývá modalitami pro léčbu celé prostatické žlázy i možnostmi fokální léčby. Speciální pozornost je věnována fokusovanému ultrazvuku o vysoké intenzitě (high‑intensity focused ultrasound –  HIFU) a kryochirurgii, protože v současné době již máme dostatek údajů pro podporu ně­kte­rých předběžných názorů na tyto nejnovější terapeutické modality.

Hodnocení dalších modalit, jako jsou např. fotodynamická terapie, radiofrekvenční ablace a elektroporace, se zatím nachází v počátečních fázích a z tohoto důvodu nejsou tyto terapie do tohoto vydání guidelines zařazeny.

Minimálně invazivní techniky HIFU a CSAP byly vyvinuty s cílem zachování onkologické bezpečnosti při současné redukci toxicity.

11.2 CSAP

Při kryochirurgickém výkonu dochází při mrazicím cyklu prostřednictvím následujících procesů k buněčné smrti:

• dehydratace vedoucí k denaturaci proteinů,
• přímé ruptury buněčných membrán ledovými krystaly,
• vaskulární stáze s vytvořením mikrotrombů způsobující stagnaci mikrocirkulace a následnou ischemickou apoptózu [1– 4].

Zmrazení prostaty je docíleno zavedením 12– 15 × 17G kryojehel za kontroly transrektálního ultrazvuku (transrectal ultrasound –  TRUS), umístěním termosenzorů na úrovni zevního svěrače a hrdla močového měchýře a zařízení pro ohřev močové trubice. Při TRUS navigaci se provádí dva cykly mrazení a rozmrazení, při nichž je docíleno teploty – 40 °C ve střední části prostatické žlázy a neurovaskulárním svazku. V současné době se užívají primárně tzv. kryochirurgické systémy třetí generace.

11.2.1 Indikace pro CSAP

Potenciálními kandidáty pro CSAP jsou muži s na orgán ohraničeným KP a muži s minimální invazí karcinomu mimo prostatu [1– 3]. Prostatická žláza by měla být menší než 40 ml. Prostatu o objemu > 40 ml je vhodné zmenšit pomocí hormonální léčby, abychom předešli komplikacím při zavádění kryojehel pod oblouk kosti stydké. Hladina PSA v séru by měla být nižší než 20 ng/ ml a Gleasonovo skóre ze vzorku odebraného při bio­psii ≤ 7. Potenciální kandidáti pro CSAP zahrnují:

• muže s KP s nízkým rizikem (PSA < 10 ng/ ml, < T2a, Gleasonovým skóre ≤ 6) nebo středním rizikem (PSA > 10 ng/ ml, Gleasonovým skóre ≤ 7 nebo stadium > 2b), jejichž stav neumožňuje indikaci radioterapie ani operace,
• muže s prostatou < 40 ml (objem prostaty lze zmenšit pomocí androgenní ablace).

Pacienty s očekávanou délkou života > 10 let je nutné informovat o absenci dostatečných údajů o dlouhodobém výsledku léčby po 10 a 15 letech.

11.2.2 Výsledky moderní kryochirurgické léčby karcinomu prostaty

Díky pokročilejším technologiím kryochirurgických systémů třetí generace (jako např. plynové sondy a transperineálně zaváděné sondy) se výsledky kryoléčby KP postupně zlepšují [5– 10].

Objektivní hodnocení hladiny PSA znesnadňuje skutečnost, že ně­kte­ré instituce užívají jako indikátor úspěšné léčby prahovou hranici PSA < 0,1 ng/ ml a jiné užívají kritéria ASTRO vyžadující tři po sobě jdoucí zvýšení hladiny PSA.

Při užívání CSAP systémů druhé generace činí míra přežití bez bio­chemické recidivy (BDFS) po pěti letech –  při PSA nadir < 0,5 ng/ ml 60 % u pacientů s nízkým rizikem a 36 % u pacientů s vysokým rizikem [5,6].

Long et al [5] publikovali retrospektivní analýzu multicentrické studie s výsledky CSAP zahrnující celkem 975 pacientů rozdělených do tří skupin na základě rizika. Při užití prahové hodnoty PSA 1,0 ng/ ml a < 0,5 ng/ ml činila po průměrné době sledování 24 měsíců míra BDFS po pěti letech:

• 76 a 60 %, ve stejném pořadí, u pacientů s nízkým rizikem,
• 71 a 45 %, ve stejném pořadí, u pacientů se středním rizikem,
• 61 a 36 %, ve stejném pořadí, u pacientů s vysokým rizikem.

Podle nejnovější metaanalýzy zahrnující celkem 566 publikací zabývajících se kryoléčbou zatím nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, údaje týkající se doby přežití ani validované bio­chemické výsledné parametry [11].

V závislosti na rizikové skupině a definici užité pro selhání léčby byla u pacientů podstupujících kryochirurgický výkon zaznamenána 36– 92% míra přežití bez progrese (progression free survival – PFS). Negativní výsledek bio­psie mělo 72– 87 % pacientů, k dispozici však nejsou žádné údaje o bio­psii u pacientů léčených systémy třetí generace.

U pacientů léčených systémy třetí generace existují rovněž pouze údaje po krátkém intervalu sledování –  PSA test po jednom roce podstoupilo pouze 110/ 176 (63 %) pacientů [5– 10]. U 80 pacientů (73 %) byl naměřen PSA nadir < 0,4 ng/ ml, zatímco u 42/ 65 (64,6 %) pacientů s nízkým rizikem nedošlo při užití hranice 0,4 ng/ ml k bio­chemické progresi.

Výsledky po delší době sledování publikovali Bahn et al [8], kteří analyzují výsledky 590 pacientů, kteří podstoupili CSAP pro léčbu klinicky lokalizovaného a lokálně pokročilého KP. Při užití prahové hranice PSA < 0,5 ng/ ml činila míra BDFS po sedmi letech 61 % ve skupině s nízkým rizikem, 68 % ve skupině se středním rizikem a 61 % ve skupině s vysokým rizikem. Na základě hodnoty PSA nadir u celkem 2 427 pacientů registrovaných do databáze COLD (Cryo on‑line data registry) bylo zjištěno, že PSA nadir ≥ 0,6 ng/ ml byl během prvních dvou let spojen s významným rizikem bio­chemického selhání (29,5 %, 46 % a 54 % u pacientů s nízkým, středním a vysokým rizikem, ve stejném pořadí) [12].

Randomizované srovnání kryochirurgické léčby celé prostatické žlázy a ozařování zevním paprskem neprokázalo po 100 měsících sledování žádný rozdíl v progresi onemocnění po 36 měsících [13]. Muži v obou větvích studie podstoupili tří‑  až šestiměsíční cyklus neoadjuvantní androgenní ablační terapie.

11.2.3 Komplikace při CSAP v rámci primární léčby karcinomu prostaty

Erektilní dysfunkce se vyskytuje u 80 % pacientů, výskyt této komplikace byl konzistentní bez ohledu na generaci užitého systému [14]. Nežádoucí účinky při užívání systémů třetí generace zahrnují odlučování tkáně u přibližně 3 % pacientů, inkontinenci u 4,4 % pacientů, bolest v pánvi u 1,4 % a močovou retenci u přibližně 2 % pacientů [5– 10]. Výskyt píštěle je ojedinělý, moderní studie uvádějí méně než 0,2 % případů. Přibližně u 5 % pacientů je nezbytné provedení TURP pro léčbu subvezikální obstrukce.

Klinická studie II. fáze zahrnující 75 mužů hodnotí kvalitu života a sexuální funkci u pacientů po CSAP. Hodnocení kvality života pomocí dotazníku FACT‑ P (specifického pro prostatu) ukazuje, že během roku se hodnoty ve většině domén vrací na stav před léčbou. Srovnání výsledků po 36 a 12 měsících navíc neprokázalo žádné významné rozdíly. Co se týče sexuálního života –  37 % mužů mohlo mít tři roky po CSAP pohlavní styk.

V nedávné prospektivní, randomizované, klinické studii bylo 244 mužů s nově dia­gnostikovaným KP ohraničeným na orgán randomizováno k ozařování zevním paprskem (external‑ beam radiation therapy –  EBRT) nebo CSAP [16]. Po třech letech sledování studie prokázala výrazně menší zhoršení sexuální funkce u pacientů léčených EBRT.

11.3 Léčba prostaty pomocí HIFU

Při HIFU jsou ze sondy vyzařovány cílené ultrazvukové vlny, které mechanicky, tepelně a prostřednictvím kavitace poškozují tkáň [17]. Cílem HIFU je ohřát zhoubné tkáně na teplotu > 65 °C, což vyvolá koagulační nekrózu a v důsledku zničení tkáně.

HIFU se provádí v celkové nebo spinální anestezii, pacient je umístěn v poloze na boku.

Celý výkon je časově náročný, za jednu hodinu je ošetřeno přibližně 10 g prostatické tkáně. Přehled publikovaný v roce 2006 analyzuje 150 studií, které se zabývají HIFU, a hodnotí nejrůznější výsledné onkologické a funkční parametry [11]. Pro účely analýzy nebyla k dispozici žádná kontrolovaná studie a přehled neuvádí žádné údaje týkající se doby přežití. Pro hodnocení léčby pomocí HIFU nebyly zatím definovány žádné validované bio­chemické výsledné parametry. Potenciálními kandidáty pro tuto léčbu jsou muži s KP s nízkým až středním rizikem zařazení do výzkumné studie. Pacienta je nutné informovat o absenci údajů po > 10 letech sledování (kapitola 11.4.2).

11.3.1 Výsledky HIFU při léčbě karcinomu prostaty

Stejně jako v případě CSAP existuje několik prahových hodnot PSA pro definici bio­chemického vyléčení a dosud nebylo dosaženo mezinárodního konsenzu s ohledem na objektivní kritéria pro výsledek léčby. Pro definici bio­chemické recidivy po léčbě pomocí HIFU někteří autoři doporučují používat kritéria Stuttgart (> PSA nadir + 1,2 ng/ ml) [18]. Vzhledem k nižší prahové hodnotě PSA pro definici recidivy, než mají kritéria Phoenix (PSA nadir + 2 ng/ ml), může být výsledek při užití kritérií Stuttgart přibližně o 10 % nižší než při užití kritérií Phoenix [19]. Výše uvedený přehled [11] uvádí v případě léčby pomocí HIFU 63– 87 % PFS (na základě údajů o PSA ± bio­psii), medián sledování v těchto studiích se však pohybuje v rozmezí pouhých 12– 24 měsíců.

V jedné z největších studií z jediného centra podstoupilo 227 pacientů s klinicky na orgán ohraničeným KP léčbu pomocí HIFU, autoři analyzují výsledná data průměrně po 27 měsících sledování (rozmezí 12– 121 měsíců) [20] (tab. 11.1). Míra BDFS po pěti letech činila 66 % a pouze 57 % u pacientů, kteří měli před léčbou PSA 4– 10 ng/ ml. Míra výskytu inkontinence se v průběhu času snížila z 28 na 9 % a míra výskytu striktury hrdla močového měchýře z 31 na 6 %. Jiná studie [21] uvádí významný pokles hladiny PSA před léčbou z 12 ng/ ml na 2,4 ng/ ml. U poloviny z celkem 14 pacientů byl však během sledování zjištěn pozitivní výsledek bio­p­­-sie. Ve třetí studii [22] bylo u 56 % pacientů dosaženo kompletní odpovědi (tj. PSA < 4 ng/ ml) a negativního výsledku šesti odebraných bio­psií.

Ve studii z jediného centra činila míra BDFS po osmi letech při léčbě celé prostatické žlázy (podle definice Phoenix) 76 % u pacientů s nízkým rizikem, 63 % u pacientů se středním rizikem a 57 % u pacientů s vysokým rizikem (p < 0,001). Po deseti letech činila míra přežití specifická pro KP 97 % a míra přežití bez metastáz (metastasis‑free survival rate –  MFSR) 94 % [23].

Thüroff et al [22] uvádějí přehled výsledků týkajících se účinnosti léčby z evropské multicentrické studie zahrnující 559 pacientů s KP s nízkým a středním rizikem. Autoři uvádějí 87,2% míru negativní bio­psie u 288 mužů, kteří byli sledováni po dobu min. šesti měsíců. U 212 pacientů bylo možné po šesti měsících sledování stanovit PSA nadir –  tato hodnota činila 1,8 ng/ ml. Po počátečním výkonu však lze prokázat, že dosáhnout PSA nadir může trvat 12– 18 měsíců.

Blana et al uvádějí výsledky 146 pacientů podstupujících léčbu pomocí HIFU po průměrné době sledování 22,5 měsíců [24]. Průměrná hladina PSA před léčbou činila 7,6 ng/ ml; po třech měsících bylo dosaženo PSA nadir 0,07 ng/ ml. Po 22 měsících však medián PSA činil 0,15 ng/ ml. Z celkem 137 mužů, které bylo možné zahrnout do výsledné analýzy, mělo 93,4 % jedinců negativní kontrolní bio­psii. PSA nadir pravděpodobně úzce souvisel se selháním léčby (p < 0,001) [25]. U pacientů s PSA nadir 0,0– 0,2 ng/ ml činila míra selhání léčby pouze 11 %, u pacientů s PSA nadir 0,21– 1,00 ng/ ml 46 % a u pacientů s PSA nadir > 1,0 ng/ ml 48 %. Autoři před nedávnem aktualizovali výsledky analýzy u celkem 163 mužů, kteří podstoupili léčbu klinicky na orgán ohraničeného KP. Během 4,8 ± 1,2 let sledování činila míra DFS po pěti letech 66 %, 12 % pacientů vyžadovalo záchrannou léčbu [26].

Další studie zahrnuje 517 mužů s na orgán ohraničeným nebo lokálně pokročilým KP, kteří podstoupili léčbu pomocí HIFU [27]. Biochemické selhání bylo definováno jako PSA nadir + 2 ng/ ml, podle kritérií Phoenix (vytvořených pro účely radioterapie). Po sledování s mediánem 24 měsíců činila míra BDFS pro celou kohortu 72 %. Míra BDFS po pěti letech činila u pacientů s onemocněním T1c, T2a, T2b, T2c a T3 74 %, 79 %, 72 %, 24 % a 33 % (ve stejném pořadí) (p < 0,0001). Míra BDFS po pěti letech činila u pacientů s nízkým, středním a vysokým rizikem 84 %, 64 % a 45 % (ve stejném pořadí) (p < 0,0001). Míra BDFS po sedmi letech činila 73 % u pacientů podstupujících neoadjuvantní hormonální terapii a 53 % u pacientů, kteří tuto terapii neabsolvovali (p < 0,0001). Pooperační erektilní dysfunkce se vyskytla u 33 ze 114 (28,9 %) pacientů, kteří byli před operací potentní.

V retrospektivní studii bylo 137 pacientů s KP léčeno pomocí HIFU [28]. Po sledování s mediánem 36 měsíců došlo u 22 % pacientů k recidivě (podle kritérií Phoenix). Míra DFS na základě těchto kritérií činila po pěti letech 78 % a na základě rizika 91 %, 81 % a 62 % u pacientů s nízkým, středním a vysokým rizikem (ve stejném pořadí). Po odstranění katetru se u 11,8 % pacientů (16 případů) vyskytla urgentní inkontinence a u 24,1 % pacientů (33 případů) dysurie.

S cílem posoudit, zda má lokalizace KP (apex/ střední část/ báze) vliv na riziko, že nebude při HIFU vyléčen celý karcinom, Boutier et al [29] hodnotí výsledky 99 pacientů, kteří podstoupili ablaci pomocí HIFU (Ablatherm; EDAP, Vaulx‑ en‑ Velin, Francie), při níž byl ponechán 6mm bezpečností okraj v apexu, a kteří v průběhu 3– 6 měsíců po léčbě podstoupili systematickou bio­psii. U 36 pacientů (36,4 %) a v 50 vzorcích sextantové bio­p­-sie (8,4 %) byl přítomen reziduální karcinom; 30 pozitivních vzorků (60 %) bylo odebráno z apexu, 12 pozitivních vzorků (24 %) ze střední části a osm pozitivních vzorků (16 %) z báze. Statistická analýza prokázala, že sextantová bio­psie prokáže po HIFU pozitivní výsledek s pravděpodobností (průměr, 95% CI) 8,8 % (3,5– 20,3 %) v bázi, 12,7 % (5,8– 25,9 %) ve středním laloku a 41,7 % (27,2– 57,89 %) v apexu prostaty. Při užití 6mm bezpečnostního okraje v apexu prostaty byl zaznamenán menší výskyt vedlejších účinků souvisejících s léčbou, a to zejména inkontinence a erektilní dysfunkce, reziduální karcinom se však vyskytoval významně častěji v apexu prostaty.

Komura et al [30] analyzovali onkologické výsledky u 144 pacientů s KP T1/ T2 se sledováním s mediánem 47 (2– 70) měsíců. U 39 % pacientů došlo k relapsu a přibližně u 40 % došlo po operaci ke vzniku klinické nebo subklinické uretrální striktury. Zajímavým zjištěním je skutečnost, že míra DFS po pěti letech byla významně lepší u pacientů se strikturou (78,2 vs 47,8 %; p < 0,001), což ukazuje na význam agresivnější léčby, zejména v oblasti apexu prostaty. Crouzet et al [23] uveřejnili výsledky 1 002 mužů, kteří podstoupili léčbu celé prostaty pomocí HIFU se sledováním s mediánem až 6,4 let. Po deseti letech činila míra přežití specifická pro KP 97 % a doba přežití bez metastáz 94 %. Celkem 37,1 % mužů vyžadovalo nějakou formu záchranné léčby.

11.3.2 Komplikace při HIFU

Jedním z nejčastějších vedlejších účinků HIFU je močová retence, k níž dochází téměř u všech pacientů. Tito pacienti mají zavedený suprapubický katetr průměrně po dobu 12– 35 dnů [17,20,21]. Přibližně u 12 % pacientů dojde ke vzniku stresové močové inkontinence I. nebo II. stupně. Subvezikální obstrukce vyžaduje indikaci TURP nebo incize hrdla močového měchýře, tento výkon se v ně­kte­rých případech provádí současně s HIFU. U 55– 70 % pacientů dojde po operaci ke vzniku impotence.

Elterman et al [34] léčili 95 pacientů s klinicky na orgán ohraničeným KP pomocí zařízení Sonablate 500 (SonaCare Medical, Charlotte, NC, USA) a následně hodnotili jednotlivé typy komplikací souvisejících s léčbou a četnost jejich výskytu. Po min. šestiměsíčním sledování trpělo 17 % (7/ 41) mužů závažnou inkontinencí a u 2 % došlo ke vzniku závažné erektilní dysfunkce. U 17 (17,9 %) mužů se vyskytla časná subvezikální obstrukce a u 20 (21,1 %) mužů pozdní obstrukce. Oba druhy komplikací vyžadovaly operační léčbu.

Výskyt středně závažné až závažné močové inkontinence byl vzácný (méně než 6,4 % a při užití novějších technologií klesá na pouhých 3,1 %) [23]. Akutní močová retence se vyskytla u 7,6 % mužů. Míra výskytu uretrorektální píštěle činí i při užití nejnovějších technologií 0,7 %.

11.4 Léčba karcinomu prostaty pomocí fokální terapie

Během uplynulých 20 let je KP dia­gnostikován stále v časnějších stadiích. Příčinu lze spatřovat ve větším povědomí laické i odborné veřejnosti a přijetí formálních i neformálních screeningových strategií. Důsledkem tohoto trendu je detekce menších tumorů v nižším stadiu, které tvoří pouhých 5– 10 % objemu prostaty a jsou častěji unifokální nebo unilaterální [35– 37].

Většina fokálních terapií v současné době využívá ablační technologie – kryoterapii, HIFU nebo fotodynamickou terapii, elektroporaci, fokální radioterapii nebo brachyterapii, robotickou operaci s technologií CyberKnife (Accuray Inc., Sunnyvale, CA, USA). Hlavní cíl fokální terapie spočívá v eliminaci toxicity u pacientů, kteří mohou mít benefit z lokální kontroly onemocnění [38– 40].

11.4.1 Vyšetření pacienta před terapií

Velký počet náhodných a systematických chyb souvisejících s bio­psií naváděnou pomocí TRUS svědčí o tom, že tato metoda není dostatečně přesná pro výběr kandidátů pro fokální terapii. V tomto případě může být užitečné provedení perineální bio­psie nebo zobrazovacího vyšetření magnetickou rezonancí (magnetic resonance imaging –  MRI). Pro vyšetření kandidátů pro fokální terapii se doporučuje transperineální bio­psie prostaty s užitím šablony [41– 43]. Při užití 5mm odběrové šablony lze prokázat/ vyloučit přítomnost ložisek o objemu 0,5 ml a 0,2 ml s 90% přesností [44]. Tímto způsobem lze stanovit přesnou anatomickou lokalizaci základní léze (která je definována jako bio­logicky nejagresivnější).

11.4.2 Výběr pacientů pro fokální terapii

Primárním cílem léčby musí být odstranění měřitelného a bio­logicky agresivního onemocnění při minimální toxicitě. Ačkoli je terapie obvykle zamýšlena jako jednorázový výkon, je nutné pacienta upozornit, že v budoucnu může být nezbytná další léčba. Doposud nebyl definován protokol pro sledování pacienta ani indikace pro opakovanou léčbu. Na základě publikovaných údajů lze pro potenciální kandidáty pro indikaci fokální terapie v rámci klinických studií stanovit následující kritéria:

• kandidáti pro fokální terapii by měli v ideálním případě podstoupit transperineální mapovací bio­psii, v rukou zkušeného odborníka může být alternativou multifunkční MRI s TRUS bio­psií, nebo bez ní,
• fokální terapie by měla být vyhrazena pro pacienty s nízkým až středním rizikem v rámci klinických studií, retrospektivní údaje ukazují výskyt toxicity III. stupně u 13 % pacientů [45],
• pacienta je třeba informovat, že zatím nejsou k dispozici funkční a onkologické výsledky,
• pacienta je třeba informovat, že:

1. tato terapie je stále v experimentálním stadiu,
2. dlouhodobé následky léčby nejsou známy,
3. nebyla definována optimální metoda sledování ani kritéria pro záchrannou léčbu,
4. fokální terapie není zcela bez toxicity.

První studie prokazují proveditelnost fokální záchranné kryoterapie pod MRI kontrolou po lokální radioterapii [46] a fokální elektroporaci [47].

11.5 Závěry a doporučení pro experimentální léčbu klinicky lokalizovaného karcinomu prostaty (tab. 11.2.)

11.6 Literatura

1. Fahmy WE, Bissada NK. Cryosurgery for prostate cancer. Arch Androl 2003; 49(5): 397– 407.
2. Rees J, Patel B, Macdonagh R et al. Cryosurgery for prostate cancer. BJU Int 2004; 93(6): 710– 714.
3. Han KR, Belldegrun AS. Third‑ generation cryosurgery for primary and recurrent prostate cancer. BJU Int 2004; 93(1): 14– 18.
4. Beerlage HP, Thüroff S, Madersbacher S et al. Current status of minimally invasive treatment options for localized prostate carcinoma. Eur Urol 2000; 37(1): 2– 13.
5. Long JP, Bahn D, Lee F et al. Five‑year retrospective, multi‑institutional pooled analysis of cancer‑related outcomes after cryosurgical ablation of the pros­tate. Urology 2001; 57(3): 518– 523.
6. Donelly BJ, Saliken JC, Ernst DS et al. Prospective trial of cryosurgical ablation of the prostate: five‑year results. Urology 2002; 60(4): 645– 649.
7. Han KR, Cohen JK, Miller RJ et al. Treatment of organ confined prostate cancer with third generation cryosurgery: preliminary multicenter experience. J Urol 2003; 170(4 Pt 1): 1126– 1130.
8. Bahn DK, Lee F, Badalament R et al. Targeted cryoablation of the prostate: 7‑year outcomes in the primary treatment of prostate cancer. Urology 2002; 60 (2 Suppl 1): 3– 11.
9. Koppie TM, Shinohara K, Grossfeld GD et al. The efficacy of cryosurgical ablation of prostate cancer: the University of California, San Francisco experience. J Urol 1999; 162(2): 427– 432.
10. De La Taille A, Benson MC, Bagiella E et al. Cryoablation for clinically localized prostate cancer using an argon‑based system: complication rates and bio­chemical recurrence. BJU Int 2000; 85(3): 281– 286.
11.  Aus G. Current status of HIFU and cryotherapy in prostate cancer –  a review. Eur Urol 2006; 50(5): 927– 934.
12. Levy DA, Pisters LL, Jones JS. Primary cryoablation nadir prostate specific antigen and bio­chemical failure. J Urol 2009; 182(3): 931– 937. doi: 10.1016/ j.juro.2009.05.041.
13. Donnelly BJ, Saliken JC, Brasher PM et al. A randomized trial of external beam radiotherapy versus cryoablation in patients with localized prostate cancer. Cancer 2010; 116(2): 323– 330. doi: 10.1002/ cncr.24779.
14. Onik G, Narayan P, Vaughan D et al. Focal “nerve‑ sparing” cryosurgery for treatment of primary pros­tate cancer: a new approach to preserving potency. Urology 2002; 60(1): 109– 114.
15. Robinson JW, Donnelly BJ, Saliken JC et al. Quality of life and sexuality of men with prostate cancer 3 years after cryosurgery. Urology 2002; 60 (2 Suppl 1):12– 18.
16. Robinson JW, Donnelly BJ, Siever JE et al. A randomized trial of external beam radiotherapy versus cryoablation in patients with localized prostate cancer: quality of life outcomes. Cancer 2009; 115(20): 4695– 4704. doi: 10.1002/ cncr.24523.
17. Madersbacher S, Marberger M. High‑energy shockwaves and extracorporeal high‑intensity focused ultrasound. J Endourol 2003; 17(8): 667– 672.
18. Blana A, Brown SC, Chaussy C et al. High‑intensity focused ultrasound for prostate cancer: comparative definitions of bio­chemical failure. BJU Int 2009; 104(8): 1058– 1062. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2009.08518.x.
19. Ganzer R, Robertson CN, Ward JF et al. Correlation of prostate‑ specific antigen nadir and bio­chemical failure after high‑intensity focused ultrasound of localized prostate cancer based on the Stuttgart failure criteria –  analysis from the @– Registry. BJU Int 2011; 108(8 Pt 2): E196– E201. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2011.10091.x.
20. Poissonnier L, Chapelon JY, Rouvière O et al. Control of prostate cancer by transrectal HIFU in 227 patients. Eur Urol 2007; 51(2): 381– 387.
21. Gelet A, Chapelon JY, Bouvier R et al. Local control of prostate cancer by transrectal high intensity focused ultrasound therapy: preliminary results. J Urol 1999; 161(1): 156– 162.
22. Thüroff S, Chaussy C, Vallancien G et al. High‑intensity focused ultrasound and localized prostate cancer: efficacy results from the European multicentric study. J Endourol 2003; 17(8): 673– 677.
23. Crouzet S, Chapelon JY, Rouvière O et al. Whole‑ gland ablation of localized prostate cancer with high‑intensity focused ultrasound: oncologic outcomes and morbidity in 1002 patients. Eur Urol 2014; 65(5): 907– 914. doi: 10.1016/ j.eururo.2013.04.039.
24. Blana A, Walter B, Rogenhofer S et al. High‑intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: 5‑year experience. Urology 2004; 63(2): 297– 300.
25. Uchida T, Illing RO, Cathcart PJ et al. To what extent does the prostate‑ specific antigen nadir predict subsequent treatment failure after transrectal high‑intensity focused ultrasound therapy for presumed localized adenocarcinoma of the prostate? BJU Int 2006; 98(3): 537– 539.
26. Blana A, Rogenhofer S, Ganzer R et al. Eight years’ experience with high‑intensity focused ultrasonography for treatment of localized prostate cancer. Urology 2008; 72(6): 1329– 1333, discus­sion: 1333– 1334. doi: 10.1016/ j.urology.2008.06.062.
27. Uchida T, Shoji S, Nakano M et al. Transrectal high‑intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: eight‑year experience. Int J Urol 2009; 16(11): 881– 886. doi: 10.1111/ j.1442‑ 2042.2009.02389.x.
28. Inoue Y, Goto K, Hayashi T et al. Transrectal high‑intensity focused ultrasound for treatment of localized prostate cancer. Int J Urol 2011; 18(5): 358– 362. doi: 10.1111/ j.1442‑ 2042.2011.02739.x.
29. Boutier R, Girouin N, Cheikh AB et al. Location of residual cancer after transrectal high‑intensity focused ultrasound ablation for clinically localized pros­tate cancer. BJU Int 2011; 108(11): 1776– 1781. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2011.10251.x.
30. Komura K, Inamoto T, Black PC et al. Clinically significant urethral stricture and/ or subclinical urethral stricture after high‑intensity focused ultrasound correlates with disease‑free survival in patients with localized prostate cancer. Urol Int 2011; 87(3): 276– 281. doi: 10.1159/ 000330909.
31. Thüroff S, Chaussy C. Evolution and outcomes of 3 MHz high intensity focused ultrasound therapy for localized prostate cancer during 15 years. J Urol 2013; 190(2): 702– 710. doi: 10.1016/ j.juro.2013.02.010.
32. Pfeiffer D, Berger J, Gross AJ. Single application of high‑intensity focused ultrasound as a first‑line therapy for clinically localized prostate cancer: 5‑year outcomes. BJU Int 2012; 110(11): 1702– 1707. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2012.11375.x.
33. Pinthus JH, Farrokhyar F, Hassouna MM et al. Single‑session primary high‑intensity focused ultrasonography treatment for localized prostate cancer: bio­chemical outcomes using third generation‑based technology. BJU Int 2012; 110(8): 1142– 1148. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2012.10945.x.
34. Elterman DS, Barkin J, Radomski SB et al. Results of high intensity focused ultrasound treatment of prostate cancer: early Canadian experience at a single center. Can J Urol 2011; 18(6): 6037– 6042.
35. Mouraviev V, Mayes JM, Polascik TJ. Pathologic basis of focal therapy for early‑stage prostate cancer. Nat Rev Urol 2009; 6(4): 205– 215. doi: 10.1038/ nrurol.2009.29.
36. Cooperberg MR, Broering JM, Kantoff PW et al. Contemporary trends in low risk prostate cancer: risk assessment and treatment. J Urol 2007; 178(3 Pt 2):S14– S19.
37. Polascik TJ, Mayes JM, Sun L et al. Pathologic stage T2a and T2b prostate cancer in the recent prostate‑ specific antigen era: implications for unilateral ablative therapy. Prostate 2008; 68(13): 1380– 1386. doi: 10.1002/ pros.20804.
38. Ahmed HU, Pendse D, Illing R et al. Will focal therapy become standard of care for men with localized prostate cancer? Nat Clin Pract Oncol 2007; 4(11): 632– 642.
39. Eggener SE, Scardino PT, Carroll PR et al. Focal therapy for localized prostate cancer: a critical apprai­sal of rationale and modalities. J Urol 2007; 178(6): 2260– 2267.
40. Crawford ED, Barqawi A. Targeted focal therapy: a minimally invasive ablation technique for earlyprostate cancer. Oncology (Williston Park) 2007; 21(1): 27– 32.
41. Onik G, Miessau M, Bostwick DG. Three‑ dimensional prostate mapping bio­psy has a potentiallysignificant impact on prostate cancer management. J Clin Oncol 2009; 27(26): 4321– 4326. doi: 10.1200/ JCO.2008.20.3497.
42. Onik G, Barzell W. Transperineal 3D mapping bio­psy of the prostate: an essential tool in select­ing patients for focal prostate cancer therapy. Urol Oncol 2008; 26(5): 506– 510. doi: 10.1016/ j.urolonc.2008.03.005.
43. Singh PB, Anele C, Dalton E et al. Prostate cancer tumour features on template prostate‑ mapping bio­psies: implications for focal therapy. Eur Urol 2014; 66(1): 12– 19. doi: 10.1016/ j.eururo.2013.09.045.
44. Crawford ED, Wilson SS, Torkko KC et al. Clinical staging of prostate cancer: a computer‑ simulated study of transperineal prostate bio­psy. BJU Int 2005; 96(7): 999– 1004.
45. Barret E, Ahallal Y, Sanchez‑ Salas R et al. Morbidity of focal therapy in the treatment of localized prostate cancer. Eur Urol 2013; 63(4): 618– 622. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.11.057.
46. Futterer J, Bomers J, Yakar D et al. MR‑ guided focal cryoablation of prostate cancer recurrence following radiotherapy: a feasibility study. Eur Urol Suppl 2013; 12(1): e582– e583.
47. Dickinson CL, Valerio M, Ahmed HU et al. Early clinical experience of focal therapy for localised prostate cancer using irreversible electroporation. Eur Urol Suppl 2013; 12(1): e584.

12. Hormonální terapie: principy použití a dostupné preparáty

12.1 Úvod

Od doby, kdy Huggins a Hodges popsali využití androgen‑ supresivních strategií [1], představuje tato terapie podstatu léčby pokročilého KP [2]. Poslední dobou převládá trend častější indikace hormonální léčby již v časnějších stadiích KP (tj. nemetastazujících) nebo při léčbě recidivujícího onemocnění po definitivní léčbě, samostatně nebo v rámci multimodálního přístupu.

12.1.1 Základní principy hormonální kontroly prostaty

Prostatické buňky jsou fyziologicky závislé na androgenech, které jsou nezbytné pro stimulaci jejich růstu, funkci a proliferaci. Ačkoli testosteron sám o sobě nemá tumorogenní vlastnosti, je nezbytný pro růst a zachování nádorových buněk [3]. Většina androgenů je produkována ve varlatech, při adrenální bio­syntéze vzniká pouze 5– 10 % androgenů (androstenedion, dihydroepiandrosteron a dihydroepiandrosteron sulfát).

Sekrece testosteronu je regulována hypotalamicko‑hypofyzárně‑gonadální osou. Hormon uvolňující luteinizační hormon (LHRH) produkovaný v hypotalamu stimuluje přední část hypofýzy k produkci luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH). Luteinizační hormon pak stimuluje Leydigovy buňky ve varlatech, které produkují testosteron. V prostatické buňce je testosteron prostřednictvím enzymu 5- a‑ reduktázy konvertován na 5- a‑ dihydrotestoste-ron (DHT). DHT je desetkrát silnější androgenní stimulant než testosteron. Mezitím je cirkulující testosteron aromatizován v periferii a konvertován na estrogeny, které společně s cirkulujícími androgeny vykazují negativní zpětnou vazbu na sekreci LH v hypotalamu. Pokud jsou prostatické buňky zbaveny androgenní stimulace, podléhají apoptóze (programované buněčné smrti). Jakákoli léčba vedoucí k supresi androgenní aktivity se označuje jako androgen‑ deprivační terapie (ADT).

12.1.2 Různé typy hormonální terapie

Androgenní deprivace lze docílit prostřednictvím suprese tvorby androgenů ve varlatech nebo inhibice aktivity cirkulujících androgenů na úrovni jejich receptorů pomocí sloučenin označovaných jako antiandrogeny. Obě metody lze zkombinovat v přístupu označovaném jako kompletní (nebo také maximální nebo totální) androgenní blokáda (CAB).

12.2 Terapie zacílené na snížení hladiny testosteronu (kastrace)

12.2.1 Kastrační hladina

Operační kastrace se stále považuje za „zlatý standard“ ADT terapie a referenční modalitu, se kterou jsou srovnávány ostatní možnosti léčby. Operační kastrace způsobuje významný pokles hladiny testosteronu a vyvolává hypogonadální stav, který se označuje jako „kastrační hladina“.

Za standardní kastrační hladinu se považuje < 50 ng/ dl. Tato hranice byla stanovena před více než 40 lety, tedy v době s omezenými možnostmi měření hladiny testosteronu. Podle současných testovacích metod využívajících chemiluminiscenci činí průměrná hodnota testosteronu po operační kastraci 15 ng/ dl (úroveň důkazu: 2) [4]. Ve světle těchto výsledků byla definice kastrace upravena na < 20 ng/ dl (1 nmol/ l).

12.2.2 Bilaterální orchiektomie

Bilaterální orchiektomie (totální nebo supkapsulární pulpektomie) je snadná a levná procedura, která se obejde prakticky bez jakýchkoli komplikací. Provádí se v lokální anestezii [5] a představuje nejrychlejší způsob, jak dosáhnout kastrační hladiny, obvykle během méně než 12 hod.

Hlavní nevýhoda této procedury je negativní psychologický efekt na pacienta, protože někteří muži považují tento výkon za nepřijatelnou degradaci svého mužství. Navíc je tato léčba nezvratná a neumožňuje intermitentní léčbu.

12.3 Estrogeny

Estrogeny vykazující různé mechanizmy účinku působí:

• downregulaci sekrece LHRH,
• deaktivaci androgenů,
• přímou supresi funkce Leydigových buněk.

Využití estrogenů při léčbě KP je však stále lákavou alternativou, protože výsledná suprese testosteronu není spojena s úbytkem kostní hmoty ani zhoršením kognitivních funkcí [6] (úroveň důkazu: 3).Při léčbě KP rezistentního na kastrační léčbu byla navíc zaznamenána PSA odpověď až u 86 % pacientů.

12.3.1 Dietylstilboesterol (DES)

Dietylstilboesterol (DES) byl nejčastěji užívaným estrogenem v rámci perorální léčby KP. První studie VACURG (Veterans Administration) testovaly aplikaci dávky 5 mg DES denně. Tato dávka souvisela s vysokou kardiovaskulární morbiditou a mortalitou, která byla způsobena prvním průchodem jaterním metabolizmem, kdy docházelo ke vzniku trombogenních metabolitů. Z tohoto důvodu byly následně testovány nižší dávky 1 mg/ den a 3 mg/ den. V obou případech byla prokázána srovnatelná účinnost s bilaterální orchiektomií [7] (úroveň důkazu: 1a). Vedlejší účinky této léčby však byly stále mnohonásobně závažnější než při kastraci.

12.3.2 Strategie pro řešení kardiotoxicity vyvolané aplikací estrogenů

Byly vyzkoušeny dvě strategie s cílem neutralizovat kardiotoxicitu vyvolanou aplikací estrogenů. Obě strategie však byly neúčinné, což vyřazuje estrogeny z modalit pro léčbu první volby. Jednalo se o následující strategie:

• Parenterální aplikace. Cílem tohoto postupu bylo vyhnout se prvnímu průchodu jaterním metabolizmem. Skandinávská studie Scandinavian Prostatic Cancer Group Study 5 srovnává parenterální aplikaci estrogenu (polyoestradiol fosfát) s CAB. Mezi oběma větvemi nebyl zaznamenán žádný rozdíl v době přežití. U pacientů léčených estrogeny však byla zaznamenána významně vyšší incidence nefatálních kardiovaskulárních příhod [8].
• Současné podávání kardiovaskulárně protektivních preparátů. Aplikace warfarinu (1 mg/ den) ani aspirinu (75– 100 mg/ den) v kombinaci s DES (1 mg/ den nebo 3 mg/ den) neumožnila potlačit výskyt tromboembolických komplikací souvisejících s DES [9,10].

12.4 Agonisté LHRH

Základní formu ADT představuje v současné době aplikace dlouhodobě působících agonistů LHRH. Jedná se o syntetické analogy LHRH, které se obvykle podávají v depotních injekcích jednou za měsíc, jednou za 2/ 3/ 6 měsíců nebo jednou ročně. Již po první injekci stimulují agonisté LHRH receptory LHRH v hypofýze, což vyvolá přechodné zvýšení hladiny LH a FSH a následně vede k tzv. vzplanutí testosteronu („testosterone surge“ nebo „flare‑up“). Tento proces se spustí po 2– 3 dnech a trvá přibližně po dobu jednoho týdne. V běžné praxi je nutné zohlednit rozdílné vlastnosti různých preparátů, jako jsou např. teplota skladování, možnost okamžitého použití nebo naopak potřeba ředění preparátu a způsob podání (subkutánní/ intramuskulární injekce). Při aplikaci je nezbytné pečlivě dodržovat instrukce ke konkrétnímu přípravku, aby nedošlo k nesprávné manipulaci.

12.4.1 Dosažení kastrační hladiny

Chronická aplikace agonistů LHRH způsobuje downregulaci receptorů LHRH, supresi sekrece LH a FSH, a v důsledku tedy supresi produkce testosteronu. Kastrační hladiny je obvykle dosaženo během 2– 4 týdnů léčby [11]. Přibližně u 10 % pacientů však nedojde k poklesu testosteronu na kastrační hladinu [12], toto procento se může zvýšit až na 15 %, pokud je kastrační hladina definována jako 20 ng/ dl.

V případě, že je výsledným parametrem doba přežití dva roky, dosahuje léčba agonisty LHRH srovnatelné účinnosti jako orchiektomie nebo DES (úroveň důkazu: 1a) [8]. Tyto výsledky vzbuzují otázku, jaký klinický dopad má změna definice kastrační hladiny testosteronu z 50 ng/ dl na 20 ng/ dl. Ačkoli se jedná pouze o výsledky nepřímých srovnání, léčba pomocí agonistů LHRH dosahuje srovnatelného účinku bez ohledu na zvolenou formu (úroveň důkazu: 3) [7].

12.4.2 Fenomén „vzplanutí“

Fenomén „vzplanutí“ může být doprovázen nepříznivými projevy, jako jsou např. zhoršení bolesti ve skeletu, akutní obstrukce výtoku z močového měchýře, obstrukční selhání ledvin, komprese míchy a fatální kardiovaskulární příhody v důsledku hyperkoagulace.

Klinické vzplanutí testosteronu je třeba odlišovat od bio­chemického zvýšení a dokonce od asymptomatického radiologického nálezu progrese [13]. Riziko vzplanutí hrozí obvykle pacientům se symptomatickým onemocněním o velkém objemu zasahujícím skelet (jedná se pouze o 4– 10 % pacientů s onemocněním M1). Současné podávání antiandrogenů snižuje incidenci klinického vzplanutí, ovšem neumožňuje toto riziko úplně eliminovat.

Méně významné vzplanutí testosteronu bylo zaznamenáno rovněž při aplikaci agonistů LHRH. Z klinického hlediska může mít tento fenomén negativní dopad na celkovou dobu přežití (kapitola 19).

12.5 Antagonisté LHRH

Antagonisté LHRH se okamžitě a kompetitivně váží na receptory LHRH v hypofýze. Výsledkem je rychlý pokles hladin LH, FSH i testosteronu bez fenoménu vzplanutí. Mechanizmus účinku se v tomto případě zdá být mnohem přijatelnější, což činí z antagonistů LHRH velmi lákavou alternativu. Praktická nevýhoda této léčby však spočívá v absenci dlouhodobě účinkujících depotních forem.

12.5.1 Abarelix

U pacientů užívajících abarelix bylo zaznamenáno srovnatelné dosažení a udržení kastrační hladiny testosteronu a redukce PSA v séru jako při léčbě agonisty LHRH bez fenoménu vzplanutí [14,15]. Na základě analýzy dlouhodobých výsledků však Úřad pro kontrolu potravin a léčiv varuje před vznikem alergických reakcí při dlouhodobém užívání abarelixu, v důsledku čehož bylo od dalšího vývoje léčiva upuštěno. Preparát však byl schválen pro léčbu metastazujícího a symptomatického KP, pro který neexistuje žádná jiná léčba, nebo pro účely krátkodobé úvodní léčby.

12.5.2 Degarelix

Degarelix je antagonistou LHRH, který se aplikuje pod kůži jednou měsíčně. Standardně se degarelix podává první měsíc v dávce 240 mg, následně se aplikuje injekčně jednou měsíčně v dávce 80 mg. Více než 95 % pacientů dosáhlo třetí den kastrační hladiny testosteronu, což souviselo s rychlým poklesem PSA (již 14. den léčby). Nebyl zaznamenán žádný případ alergické reakce. Jako hlavní specifický vedlejší účinek uvádí 40 % pacientů bolest při injekci (středně nebo mírně bolestivou injekci), zejména po první aplikaci. Byly uveřejněny výsledky po delší době sledování (medián 27,5 měsíců) nasvědčující tomu, že aplikace degarelixu může zajišťovat lepší dobu přežití bez progrese než léčba leuprorelinem [16]. Obecně lze říci, že tato nová skupina antagonistů LHRH se jeví jako lákavá alternativa, definitivní benefit této skupiny léčiv oproti analogům LHRH je však nutné teprve prokázat. Užívání antagonistů LHRH je limitováno nutností podávat preparát jednou měsíčně.

12.6 Antiandrogeny

Tato léčiva pro perorální aplikaci se podle svého chemického složení dělí na:

• steroidní, např. cyproteron acetát (CPA), megestrol acetát a medroxyprogesteron acetát,
• nesteroidní nebo čisté, např. nilutamid, flutamid a bicalutamid.

Obě skupiny léčiv soupeří s androgeny o navázání na receptory. Výhradní účinek nesteroidních antiandrogenů spočívá v tom, že nezpůsobují žádné změny hladiny testosteronu nebo jeho mírné zvýšení. Naopak steroidní antiandrogeny mají progestační vlastnosti, které způsobují centrální inhibici produkce testosteronu.

12.6.1 Steroidní antiandrogeny

Tato skupina léčiv jsou syntetické deriváty hydroxyprogesteronu. Mezi hlavní farmakologické vedlejší účinky patří ztráta libida a erektilní dysfunkce, vzácně se může vyskytovat gynekomastie. Farmakologické vedlejší účinky zahrnují kardiovaskulární toxicitu (4– 40 % při CPA) a hepatotoxicitu.

12.6.1.1 Cyproteron acetát (CPA)

Cyproteron acetát byl prvním schváleným antiandrogenem, přesto je tento preparát nejméně prozkoumaný. Nejúčinnější dávka v rámci monoterapie nebyla dosud stanovena. Ačkoli má CPA poměrně dlouhý poločas rozpadu (31– 41 hod), obvykle se podává ve dvou až třech dávkách po 100 mg. Pouze jediná randomizovaná studie [17] srovnává CPA se standardní medikamentózní kastrací a ve srovnání s analogy LHRH prokazuje horší míru OS. Přestože léčbu pomocí CPA v rámci monoterapie testují i další studie, metodologické nedostatky znemožňují vyvodit definitivní závěry.

Studie EORTC uvádí srovnání léčby pomocí CPA v rámci monoterapie s flutamidem u pacientů s metastazujícím KP. Po sledování s mediánem 8,6 let nebyl mezi oběma skupinami zaznamenán žádný rozdíl v době přežití specifické pro karcinom ani v OS, tato studie však neměla dostatečnou statistickou sílu (úroveň důkazu: 1b) [18].

12.6.1.2 Megestrol acetát a medroxyprogesteron acetát

O těchto dvou léčivech máme k dispozici pouze minimum informací. Vzhledem k celkově nízké účinnosti [22] je však nelze doporučit pro hormonální léčbu první ani druhé volby.

12.6.2 Nesteroidní antiandrogeny

Užívání nesteroidních antiandrogenů v rámci monoterapie je doporučováno, protože je ve srovnání s kastrací spojeno se zlepšením kvality života (QoL) pacienta a je pacienty lépe přijímáno. Tato skupina léčiv nepotlačuje sekreci testosteronu a uvádí se, že nedochází ke zhoršení libida, celkového fyzického stavu ani k redukci denzity kostních minerálů [23]. Navzdory absenci přímého srovnání je pravděpodobně intenzita vedlejších farmakologických účinků (zejména gynekomastie, bolesti v prsou a návalů horka) všech tří dostupných nesteroidních antiandrogenů srovnatelná. Byly však zjištěny rozdíly v neandrogenních farmakologických vedlejších účincích –  bicalutamid vykazuje příznivější bezpečnostní profil a je pacienty lépe snášen než nilutamid a flutamid [19]. Vzhledem k tomu, že užívání všech tří agens je spojeno s hepatotoxicitou (ve vzácných případech fatální), je nezbytné pravidelné monitorování jaterních enzymů.

12.6.2.1 Nilutamid

Žádná komparativní studie nesrovnává aplikaci nilutamidu v rámci monoterapie s kastrací. Neandrogenní farmakologické vedlejší účinky zahrnují poruchy vidění (tj. opožděná adaptace na tmu), intoleranci alkoholu, nevolnost a specificky intersticiální pneumonitidu. Ačkoli se jedná o výjimečnou komplikaci, intersticiální pneumonitida může potenciálně ohrožovat život pacienta. Užívání nilutamidu v rámci monoterapie nebylo schváleno.

12.6.2.2 Flutamid

Flutamid byl prvním nesteroidním antiandrogenem dostupným pro klinické užití. Ačkoli je jeho využití v rámci monoterapie testováno déle než 20 let, žádná studie nezkoumá dopad velikosti dávky na v současné době užívané cílové parametry (např. odpověď PSA). Flutamid je lékový prekurzor a vzhledem k tomu, že poločas rozpadu aktivního metabolitu činí 5– 6 hod, je nutné lék podávat třikrát denně. Doporučená denní dávka činní 750 mg. Neandrogenní farmakologický vedlejší účinek léčby je průjem.

12.6.2.3 Bicalutamid

Bicalutamid je nejvíce prozkoumaný a nejčastěji užívaný nesteroidní antiandrogen. Pro účely CAB byla schválena dávka 50 mg/ den, pro použití v rámci monoterapie 150 mg. Androgenní farmakologické vedlejší účinky zahrnují zejména gynekomastii (70 %) a bolest v prsou (68 %), jimž lze předejít aplikací antiestrogenů [20,21], profylaktickým ozářením [22] nebo mastektomií. Oproti analogům LHRH, a pravděpodobně i antagonistům LHRH, však bicalutamid chrání skelet [23,24].

12.7 Nové sloučeniny

Vznik rezistence na kastraci (castration‑resistant status –  CRPC) po kastrační léčbě je systémový proces. Předpokládá se, že na vzniku rezistence se podílejí dva navzájem se překrývající mechanizmy, které jsou independentní a dependentní na androgenním receptoru (AR) (kapitola 20). Při CRPC je intracelulární hladina androgenů zvýšená (ve srovnání s androgen‑ senzitivními buňkami) a byla zaznamenána nadměrná exprese AR,což svědčí o adaptativním mechanizmu [25]. Na základě tohoto poznatku byly vyvinuty dvě nové významné sloučeniny, které cílí androgenní osu: abirateron acetát a enzalutamid.

12.7.1 Abirateron acetát

Abirateron acetát (AA) je inhibitor CYP17 (kombinace inhibice 17 hydrolázy a 17– 20 lyázy). Tato sloučenina nabízí benefit oproti ketokonazolu, který již není v současné době k dispozici. Prostřednictvím blokády CYP 17 AA významně snižuje intracelulární hladinu testosteronu supresí jeho syntézy v nadledvinách a uvnitř nádorových buněk (intrakrinní mechanizmus). V současné době se vyvíjí další sloučenina cílící na 17– 20 lyázu (orteronel).

12.7.2 Enzalutamid

Enzalutamid (dříve označovaný jako MDV 3100) je moderní antiandrogen, který má větší afinitu pro AR receptor než bicalutamid. Zatímco nesteroidní antiandrogeny stále umožňují transfer AR do jádra, enzalutamid blokuje transfer AR, a tak potlačuje jakýkoli potenciální agonistický účinek.

Oba preparáty byly původně vyvinuty pro pacienty s CRPC po léčbě docetaxelem a oba způsobují významné celkové zlepšení doby přežití [26,27]. Podrobné výsledky jsou uvedeny v kapitole 20.

12.8 Literatura

1. Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV. Studies on prostate cancer. II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941; 43(2): 209– 223. doi: 10.1001/ archsurg.1941.01210140043004.
2. Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL. Androgen deprivation therapy for prostate cancer. JAMA 2005; 294(2): 238– 244.
3. Berman DM, Rodriguez R, Veltri RW. Development, molecular bio­logy and physiology of the prostate. In: Wein AJ et al (eds). Campbell‑ Walsh Urology. 10. ed. Philadelphia: Elsevier Saunders 2012: 2533– 2569.
4. Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ et al. Reasses­sment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000; 56(6): 1021– 1024.
5. Desmond AD, Arnold AJ, Hastie KJ. Subcapsular orchiectomy under local anaesthesia. Technique, results and implications. Br J Urol 1988; 61(2): 143– 145.
6. Scherr DS, Pitts WR Jr. The nonsteroidal effects of diethylstilbestrol: the rationale for androgen deprivation therapy without estrogen deprivation in the treatment of prostate cancer. J Urol 2003; 170(5): 1703– 1708.
7. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V et al. Single‑therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta‑analysis. Ann Intern Med 2000; 132(7): 566– 577.
8. Hedlund PO, Damber JE, Hagerman I et al. Parenteral estrogen versus combined androgen deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer: part 2. Final evaluation of the Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) Study No. 5. Scand J Urol Nephrol 2008; 42(3): 220– 229. doi: 10.1080/ 00365590801943274.
9. Klotz L, McNeill I, Fleshner N. A phase 1– 2 trial of diethylstilbestrol plus low dose warfarin in advanced prostate carcinoma. J Urol 1999; 161(1): 169– 172.
10. Farrugia D, Ansell W, Singh M et al. Stilboestrol plus adrenal suppression as salvage treatment for patients failing treatment with luteinizing hormone‑ releasing hormone analogues and orchidectomy. BJU Int 2000; 85(9): 1069– 1073.
11. Klotz L, Boccon‑ Gibod L, Shore ND et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12– month, comparative, randomized, open‑ label, parallel‑ group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008; 102(11): 1531– 1538. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2008.08183.x.
12. Morote J, Planas J, Salvador C et al. Individual variations of serum testosterone in patients with pros­tate cancer receiving androgen deprivation therapy. BJU Int 2009; 103(3): 332– 335. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2008.08062.x.
13. Bubley GJ. Is the flare phenomenon clinically significant? Urology 2001; 58 (2 Suppl 1): 5– 9.
14. McLeod D, Zinner N, Tomera K et al. A phase 3, multicenter, open‑ label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urology 2001; 58(5): 756– 761.
15. Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C et al. A phase 3, multicenter, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002; 167(4): 1670– 1674.
16. Crawford ED, Tombal B, Miller K et al. A phase III extension trial with a 1– arm crossover from leuprolide to degarelix: comparison of gonadotropin‑releas­ing hormone agonist and antagonist effect on pros­tate cancer. J Urol 2011; 186(3): 889– 897. doi: 10.1016/ j.juro.2011.04.083.
17. Moffat LE. Comparison of Zoladex, diethylstilboestrol and cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol 1990; 18 (Suppl 3): 26– 27.
18. Schröder FH, Whelan P, de Reijke TM et al. Metastatic prostate cancer treated by flutamide versus cyproterone acetate. Final analysis of the “European Organization for Research and Treatment of Cancer” (EORTC) Protocol 30892. Eur Urol 2004; 45(4): 457– 464.
19. Iversen P. Antiandrogen monotherapy: indications and results. Urology 2002; 60 (3 Suppl 1): 64– 71.
20. Boccardo F, Rubagotti A, Battaglia M et al. Evaluation of tamoxifen and anastrozole in the prevention of gynecomastia and breast pain induced by bicalutamide monotherapy of prostate cancer. J Clin Oncol 2005; 23(4): 808– 815.
21. Fradet Y, Egerdie B, Andersen M et al. Tamoxifen as prophylaxis for prevention of gynaecomastia and breast pain associated with bicalutamide 150 mg monotherapy in patients with prostate cancer: a randomised, placebo‑ controlled, dose‑response study. Eur Urol 2007; 52(1): 106– 114.
22. Van Poppel H, Tyrrell CJ, Haustermans K et al. Efficacy and tolerability of radiotherapy as treatment for bicalutamide‑induced gynaecomastia and breast pain in prostate cancer. Eur Urol 2005; 47(5): 587– 592.
23. Smith MR, Goode M, Zietman AL et al. Bicalutamide monotherapy versus leuprolide monotherapy for prostate cancer: effects on bone mineral density and body composition. J Clin Oncol 2004; 22(13): 2546– 2553.
24. Wadhwa VK, Weston R, Mistry R et al. Long‑term changes in bone mineral density and predicted fracture risk in patients receiving androgen‑ deprivation therapy for prostate cancer, with stratification of treatment based on presenting values. BJU Int 2009; 104(6): 800– 805. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2009.08483.x.
25. Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration‑resistant tumor growth. Cancer Res 2008; 68(11): 4447– 4454.
26. De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364(21): 1995– 2005. doi: 10.1056/ NEJMoa1014618.
27. Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367(13): 1187– 1197.

12.9 Vedlejší účinky, QoL a cena hormonální terapie

V průběhu let byla prokázána řada nežádoucích vedlejších účinků v souvislosti s dlouhodobou ADT. Vzhledem ke stále častější indikaci ADT je třeba této skutečnosti věnovat zvýšenou pozornost. V nedávné době byl uveřejněn systematický přehled vedlejších účinků vyskytujících se při dlouhodobé ADT [1].

12.9.1 Sexuální funkce

Mezi nejznámější vedlejší účinky ADT patří ztráta libida a erektilní dysfunkce. Léčba získané erektilní dysfunkce je ve většině případů nespecifická [2].

12.9.2 Návaly horka

Návaly horka představují možná nejčastější vedlejší účinek ADT. Objevují se po třech měsících léčby a obvykle se jedná o dlouhodobou komplikaci, která významně ovlivňuje kvalitu života pacienta. Léčba spočívá v hormonální terapii a aplikaci antidepresiv.

Modulátory receptorů estrogenů nebo terapie s aplikací nízké dávky estrogenů, např. DES, 0,5– 1 mg/ den, snižují frekvenci a intenzitu návalů. Obě terapeutické modality jsou však spojeny s rizikem kardiovaskulárních komplikací. U pacientek s karcinomem prsu byl prokázán účinek fytoestrogenů obsažených v sóje, tato látka však zatím nebyla hodnocena u mužů. Léčba na bázi progesteronu vedla ke zlepšení u 80 % pacientů [3].

Efekt byl prokázán rovněž při podávání antidepresiv, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (např. venlafaxin nebo sertralin), tato léčba však nedosahuje takového účinku jako hormonální terapie. Randomizovaná studie srovnává účinek antidepresiva venlafaxinu, 75 mg denně, s hormonální terapií s aplikací medroxyprogesteronu, 20 mg denně, a CPA, 100 mg denně [4]. Po šesti měsících léčby pomocí LHRH (n = 919) trpělo 311 mužů závažnými návaly horka. Pacienti byli randomizováni k jedné ze dvou výše uvedených modalit. Venlafaxin měl jasně menší účinek než hormonální léčba (kdy obě agens vykazovala srovnatelný efekt).

Byly testovány i další možnosti léčby –  aplikace clonidinu, veralipridu, gabapentinu 900 mg denně [5] nebo akupunktura [6]. Vzhledem k tomu, že až u 30 % pacientů se jedná o placebo efekt [7], měly by být zohledněny pouze výsledky velkých, prospektivních, randomizovaných a kontrolovaných studií, které však zatím nejsou k dispozici.

12.9.3 Další vedlejší účinky ADT

Mezi další systémové vedlejší účinky ADT vyžadující zvýšenou pozornost patří problémy se skeletem, obezita a sarkopenie, změny v lipidovém profilu a inzulinová rezistence, metabolický syndrom, diabetes a kardiovaskulární onemocnění.

12.9.3.1 Kostní fraktury bez metastatického postižení skeletu

ADT zvyšuje riziko fraktur bez metastatického postižení skeletu, které jsou způsobeny zvýšeným kostním obratem a snížením BMD v závislosti na délce léčby, což v důsledku zvyšuje riziko vzniku fraktur (až 45% relativní riziko při dlouhodobé ADT) [8]. Fraktury kyčle jsou u mužů spojeny s významným rizikem úmrtí [9]. Jako preventivní opatření se doporučuje zvýšená tělesná aktivita, užívání kalcia a vitaminu D.

Dvě malé prospektivní studie ukazují, že aplikace bicalutamidu v rámci monoterapie může mít ochranný účinek na kostní tkáň (úroveň důkazu: 1b) [10,11]. Hlavní nevýhodou tohoto typu léčby je její malá účinnost (kapitola 13 –  Metastazující karcinom prostaty –  hormonální léčba).

Bisfosfonáty

Bylo zjištěno, že bisfosfonáty, jako např. pamidronát, alendronát nebo kyselina zoledronová, zvyšují denzitu kostních minerálů v kyčli a páteři až o 7 % ročně. Dosud nebylo stanoveno optimální dávkování kyseliny zoledronové, zda je vhodnější aplikace každé tři měsíce [12] nebo jednou ročně [13]. Vzhledem k riziku nekrózy čelisti (která může záviset na velikosti dávky i délce podávání) má správné načasování dávkování velký význam. Počáteční hodnotu denzity kostních minerálů lze užít jako vodítko pro volbu léčby [15]. Léčba v tříměsíčních intervalech může být vhodná pro pacienty trpící osteoporózou, u nichž nemusí mít injekce s ročním odstupem dostatečný efekt.

Na rozdíl od léčby karcinomu prsu byl významný benefit v OS při léčbě KP zaznamenán pouze při perorální aplikaci preparátu první generace clodronátu (vs placebo). Post‑hoc analýza prokázala absolutní 8% zvýšení OS po osmi letech sledování [16] pouze u pacientů s onemocněním M1, ale nikoli s onemocněním M0.Tento výsledek je překvapivý, protože clodronát nemá u pacientů s KP protektivní účinek na skelet. Při užívání novějších bisfosfonátů nebyl tento benefit nikdy zaznamenán.

Denosumab

V roce 2009 došlo k zásadnímu průlomu v možnostech ochrany skeletu v podobě preparátu denosumab, který je plně humánní monoklonální protilátka proti ligandu RANKL. Celkem 1 468 mužů s nemetastazujícím KP podstupujících léčbu pomocí ADT bylo randomizováno k aplikaci denosumabu 60 mg subkutánně každých šest měsíců nebo placebu [17]. Za primární výsledný parametr byla stanovena procentuální změna BMD v bederní části páteře po dvou letech. Aplikace denosumabu byla spojena s 5,6% zvýšením BMD v bederní páteři ve srovnání s 1% poklesem v placebo skupině. Léčba pomocí denosumabu rovněž vedla k poklesu míry výskytu zlomenin obratlů (1,5 vs 3,9 %; p = 0,006). Protektivní efekt byl srovnatelný bez ohledu na věk pacienta (méně, nebo více než 70 let), délku trvání ADT, počáteční hodnotu BMD i hmotnost či BMI. Tento benefit léčby nesouvisel se zvýšenou toxicitou, jako je např. osteonekróza čelisti nebo delší hojení fraktur obratlů. Denosumab tedy může představovat zásadní pokrok v rámci ochrany skeletu.

Ve velké RCT zahrnující 1 432 pacientů bylo prokázáno, že užívání denosumabu oddaluje při aplikaci vyšší dávky 120 mg každé čtyři týdny u pacientů bez metastáz vznik kostních metastáz o 4,2 měsíců [18]. Nebyl zaznamenán žádný benefit v OS a pacienti trpěli závažnými vedlejšími účinky. Výsledky studie poukazují na význam cílení mikroprostředí skeletu. Každodenní aplikace vyšších dávek je však vzhledem k závažným vedlejším účinkům a vyšší ceně léčby diskutabilní.

Změny v životním stylu zaměřené na ochranu skeletu před zahájením dlouhodobé ADT

Pacienta je třeba povzbudit ke změně životního stylu, jako jsou např. zvýšení tělesné aktivity, nekuřáctví, omezení konzumace alkoholu a snížení indexu tělesné hmotnosti (BMI). V případě nízkých hladin kalcia a vitaminu D lze zvážit suplementaci těchto látek (za normální hladinu se považuje 2,2– 2,6 nmol/ l kalcia a 100– 160 nmol/ l vitaminu D). Před zahájením dlouhodobé ADT je nutné pečlivé vyšetření BMD pomocí duální RTG absorpciometrie. Počáteční nízká hodnota BMD (T skóre < – 2,5 nebo < – 1, spolu s dalšími rizikovými faktory) svědčí o vyšším riziku fraktur ve skeletu bez metastáz. Pro hodnocení individuálního rizika lze užít instrument Světové zdravotnické organizace FRAX (http:/ / www.shef.ac.uk/ FRAX).

Obezita a sarkopenie

Obezita a sarkopenie patří mezi běžné vedlejší účinky vyskytující se během prvního roku ADT. V průběhu léčby se očekává nárůst objemu tělesného tuku o 10 % a pokles svalové tkáně o 3 % [19]. Obě změny souvisejí s vyšším rizikem fraktury.

12.9.3.2 Metabolické účinky

Dalším častým vedlejším účinkem jsou změny v lipidovém profilu, k nimž může docházet již během prvních tří měsíců léčby [19]. ADT rovněž snižuje senzitivitu inzulinu a zvyšuje plazmatické hladiny inzulinu nalačno, jež představují marker inzulinové rezistence. V tomto případě se opět doporučuje fyzická aktivita. U diabetiků se jako lákavá možnost prevence před metabolickými účinky jeví metformin [20], pro doporučení tohoto přípravku u nediabetiků však nemáme k dispozici dostatek údajů.

Metabolický syndrom představuje soubor nezávislých kardiovaskulárních rizikových faktorů, často v souvislosti s inzulinovou rezistencí. Definice metabolického syndromu musí splňovat alespoň tři z níže uvedených kritérií [21]:

• obvod pasu > 102 cm,
• hladina triglyceridů v séru > 1,7 mmol/ l,
• krevní tlak > 130/ 80 mmHg nebo medikace pro léčbu hypertenze,
• HDL cholesterol < 1 mmol/ l,
• glykemie > 5,6 mmol/ l nebo medikace pro léčbu hyperglykemie.

Prevalence potíží souvisejících s metabolickým syndromem je vyšší u pacientů léčených pomocí ADT než u mužů, kteří nepodstoupili ADT [22].

12.9.3.3 Kardiovaskulární onemocnění

Několik studií ukázalo, že ADT je (dokonce i při pouze šestiměsíčním nebo kratším trvání) spojena s vyšším rizikem diabetu, kardiovaskulárních onemocnění a infarktu myokardu [23]. Analýza výsledků studie RTOG 92– 02 potvrdila zvýšení kardiovaskulárního rizika, které nesouviselo s délkou trvání ADT. Toto riziko však nedoprovázelo celkové zvýšení kardiovaskulární mortality [24]. Podobné výsledky uvádí i studie RTOG 94– 08 [25]. Systematická analýza studií RTOG 8531, 8610, 9202, EORTC 30891 a EORTC 22863 neuvádí žádný nárůst kardiovaskulární mortality [26]. Retrospektivní analýza údajů však ukazuje zvýšení kardiovaskulární mortality u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo infarktem myokardu [27].

Na základě těchto údajů uveřejnil americký FDA varování a Americká kardiologická asociace, Americká urologická asociace a Americká onkologická společnost vydaly konsenzuální prohlášení [28]. Informace týkající se kardiovaskulární mortality jsou však dosud nekonzistentní. Preventivní opatření jsou nespecifická: redukce hmotnosti, zvýšená tělesná aktivita, úprava stravy a nekuřáctví.

12.9.3.4 Únava

Únava je častým vedlejším účinkem ADT. Nejlepší prevencí proti únavě je pravděpodobně fyzická aktivita [29,30]. Je třeba zdůraznit další významné pozitivní aspekty cvičení, jako jsou pozitivní dopad na stav skeletu, kognitivní funkce a potenciálně i metabolický syndrom.

Anémie, i v případě, že je asymptomatická, může být příčinou únavy. Anémii lze léčit pomocí přípravků stimulujících erytropoézu s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení rizika trombovaskulárních příhod [1]. U pacientů s anémií je nezbytné pravidelné provádění krevní transfuze.

12.10 Kvalita života (QoL)

S ohledem na dopad hormonální léčby na kvalitu života pacienta máme k dispozici pouze omezené údaje –  existuje pouze jediná velká prospektivní RCT. Tato studie srovnává orchiektomii + flutamid vs orchiektomii + placebo u 739 pacientů s KP ve stadiu M1. Pacienti užívající kombinovanou léčbu uváděli (ve srovnání se samotnou kastrací) během prvních šesti měsíců horší QoL, se statisticky významnými rozdíly ve dvou QoL parametrech –  konkrétně častější výskyt průjmu a zhoršení emočního stavu [31].

Jiná malá RCT hodnotí kvalitu života související se zdravotním stavem pacienta (health‑related quality of life –  HRQoL) po jednom roce sledování u pacientů s nelokalizovaným KP randomizovaných k léčbě pomocí leuprorelinu, goserelinu, CPA nebo žádné léčbě. U všech mužů podstupujících jakoukoli formu androgenní suprese došlo k významnému zhoršení sexuální i kognitivní funkce, zatímco u pacientů podstupujících CPA nebo žádnou léčbu se zhoršil emoční stres.

Prospektivní, nerandomizovaná, pozorovací studie zahrnující 144 pacientů s nemetastazujícím KP prokázala, že ADT (ve formě bilaterální orchiektomie, agonistů LHRH nebo CAB) vedla k celkovému zhoršení QoL (větší únava, zhoršení emočního stavu a zhoršení fyzických funkcí) ve srovnání s odloženou léčbou [33]. Jiná retrospektivní, nerandomizovaná studie zahrnující 431 pacientů hodnotí HRQoL po 12 měsících sledování u mužů podstupujících orchiektomii nebo léčbu pomocí agonistů LHRH jako primární terapii. Pacienti léčení pomocí agonistů LHRH uváděli větší úzkost a fyzický dyskomfort a celkově horší zdravotní stav a méně jedinců věřilo ve vyléčení onemocnění než pacienti podstupující orchiektomii. Stadium onemocnění v době jeho dia­gnostikování nemělo významný nezávislý dopad na zdravotní stav. Tato studie však nemá dostatečnou statistickou sílu [34].

QoL u pacientů léčených pomocí bicalutamidu v rámci monoterapie byla hodnocena pomocí speciálního nevalidovaného dotazníku. Po 12 měsících vykazovala léčba pomocí bicalutamidu významný benefit oproti kastraci v doménách fyzických schopností a libida (nikoli sexuální funkce) [35]. Jiná post‑hoc analýza zahrnující pouze pacienty s normálním libidem na počátku studie ukazuje, že léčba bicalutamidem umožňovala ve srovnání s kastrací lépe zachovat sexuální funkci, a to včetně přetrvávajícího libida, pocitu sexuální přitažlivosti [36] a zachování erektilní funkce [37]. Tematikou intermitentní androgenní deprivace se zabývá jiná kapitola (kapitola 13: Metastazující karcinom prostaty –  hormonální terapie).

Mezi nejčastější vedlejší účinky nesteroidní antiandrogenní monoterapie patří gynekomastie a bolest prsou. Příčina spočívá v narušení rovnováhy poměru androgen‑ estrogen v prsní tkáni. Ve studiích testujících léčbu pomocí bicalutamidu uvádí výše popsané komplikace 66 a 73 % pacientů (ve stejném pořadí). Tyto vedlejší účinky mohou být příčinou pro ukončení léčby pro 16,4 % pacientů.

12.11 Cenová výhodnost různých druhů hormonální terapie

Formální metaanalýza a přehled literatury hodnotí cenovou výhodnost nejrůznějších možností pro dlouhodobou androgenní supresi u pacientů s pokročilým KP (např. bilaterální orchiektomie, DES, agonisté LHRH, aplikace nesteroidních antiandrogenů v rámci monoterapie a CAB s užitím nesteroidních antiandrogenů). Pro účely této analýzy byl vytvořen propracovaný statistický model. Tento model předpokládá, že léčba je zahájena u 65letého muže s klinicky patrným lokálně recidivujícím KP bez vzdálených metastáz, který bude sledován po dobu až 20 let. Autoři studie dospěli k závěru, že pro muže, kteří jsou ochotni tuto léčbu podstoupit, představuje ekonomicky nejvýhodnější formu ADT bilaterální orchiektomie, která je spojena s lepší mírou přežití (přizpůsobenou kvalitě života). Naopak CAB je z ekonomického hlediska nejméně výhodná modalita poskytující malý benefit za poměrně vysokou cenu. Největšího benefitu v QoL za nejnižší cenu lze dosáhnout při zahájení ADT v době vzniku symptomů provázejících vzdálené metastázy [38]. Pokud je po zahájení ADT zaznamenána významná odpověď (kapitola 13: Metastazující karcinom prostaty), IAD může představovat vhodný způsob pro snížení nákladů na léčbu.

12.12 Literatura

1. Ahmadi H, Daneshmand S. Androgen deprivation therapy: evidence‑based management of side effects. BJU Int 2013; 111(4): 543– 548. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2012.11774.x.
2. Elliott S, Latini DM, Walker LM et al. Androgen deprivation therapy for prostate cancer: recommendations to improve patient and partner quality of life. J Sex Med 2010; 7(9): 2996– 3010. doi: 10.1111/ j.1743‑ 6109.2010.01902.x.
3. Sakai H, Igawa T, Tsurusaki T et al. Hot flashes dur­ing androgen deprivation therapy with luteinizing hormone‑ releasing hormone agonist combined with steroidal or nonsteroidal antiandrogen for prostate cancer. Urology 2009; 73(3): 635– 640. doi: 10.1016/ j.urology.2008.09.013.
4. Irani J, Salomon L, Oba R et al. Efficacy of venlafaxine, medroxyprogesterone acetate, and cyproterone acetate for the treatment of vasomotor hot flushes in men taking gonadotropin‑releasing hormone analogues for prostate cancer: a double‑blind, randomised trial. Lancet Oncol 2010; 11(2): 147– 154. doi: 10.1016/ S1470‑ 2045(09)70338‑ 9.
5. Moraska AR, Atherton PJ, Szydlo DW et al. Gabapentin for the management of hot flashes in prostate cancer survivors: a longitudinal continuation Study‑ NCCTG Trial N00CB. J Support Oncol 2010; 8(3): 128– 132.
6. Frisk J, Spetz AC, Hjertberg H et al. Two modes of acupuncture as a treatment for hot flushes in men with prostate cancer –  a prospective multicenter study with long‑term follow‑up. Eur Urol 2009; 55(1): 156– 163. doi: 10.1016/ j.eururo.2008.02.002.
7. Sloan JA, Loprinzi CL, Novotny PJ et al. Methodologic lessons learned from hot flash studies. J Clin Oncol 2001; 19(23): 4280– 4290.
8. Smith MR, Boyce SP, Moyneur E et al. Risk of clinical fractures after gonadotropin‑releasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J Urol 2006; 175(1): 136– 139; discussion: 139.
9. Cree M, Soskolne CL, Belseck E et al. Mortality and institutionalization following hip fracture. J Am Geriatr Soc 2000; 48(3): 283– 288.
10. Sieber PR, Keiller DL, Kahnoski RJ et al. Bicalutamide 150 mg maintains bone mineral dens­ity during monotherapy for localized or lo­cally advanced prostate cancer. J Urol 2004; 171(6 Pt 1): 2272– 2276.
11. Wadhwa VK, Weston R, Parr NJ. Bicalutamide monotherapy preserves bone mineral density, muscle strength and has significant health‑related quality of life benefits for osteoporotic men with prostate cancer. BJU Int 2011; 107(12): 1923– 1929. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2010.09726.x.
12. Smith MR, Eastham J, Gleason DM et al. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol 2003; 169(6): 2008– 2012.
13. Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H et al. Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin‑releasing hormone agonist‑induced bone loss in men with prostate cancer. J Clin Oncol 2007; 25(9): 1038– 1042.
14. Migliorati CA, Siegel MA, Elting LS. Bisphosphonate‑associated osteonecrosis: a long‑term complication of bisphosphonate treatment. Lancet Oncol 2006; 7(6): 508– 514.
15. Wadhwa VK, Weston R, Parr NJ. Frequency of zoledronic acid to prevent further bone loss in osteoporotic patients undergoing androgen deprivation therapy for prostate cancer. BJU Int 2010; 105(8): 1082– 1088. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2009.08956.x.
16. Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long‑term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol 2009; 10(9): 872– 876. doi: 10.1016/ S1470‑ 2045(09)70201‑ 3.
17. Smith MR, Egerdie B, Hernández Toriz N et al. Denosumab in men receiving androgen‑ deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009; 361(8): 745– 755. doi: 10.1056/ NEJMoa0809003.
18. Smith MR, Saad F, Coleman R et al. Denosumab and bone‑ metastasis‑free survival in men with castration‑resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo‑ controlled trial. Lancet 2012; 379(9810): 39– 46. doi: 10.1016/ S0140‑ 6736(11)61226‑ 9.
19. Saylor PJ, Smith MR. Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2009; 181(5): 1998– 2006, discussion: 2007– 2008. doi: 10.1016/ j.juro.2009.01.047.
20. Nobes JP, Langley SE, Klopper T et al. A prospective, randomized pilot study evaluating the effects of metformin and lifestyle intervention on patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. BJU Int 2012; 109(10): 1495– 1502. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2011.10555.x.
21. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR et al. Dia­g­nosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112(17): 2735– 2752.
22. Braga‑ Basaria M, Dobs AS, Muller DC et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long‑term androgen‑ deprivation therapy. J Clin Oncol 2006; 24(24): 3979– 3983.
23.  Keating NL, O’Malley AJ, Freedland SJ et al. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy: observational study of veterans with prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2010; 102(1): 39– 46. doi: 10.1093/ jnci/ djp404.
24. Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU et al. Cardiovascular mortality and duration of androgen deprivation for locally advanced prostate cancer: analysis of RTOG 92– 02. Eur Urol 2008; 54(4): 816– 823. doi: 10.1016/ j.eururo.2008.01.021.
25. Jones CU, Hunt D, McGowan DG et al. Radiotherapy and short‑term androgen deprivation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2011; 365(2): 107– 118. doi: 10.1056/ NEJMoa1012348.
26. Nguyen PL, Je Y, Schutz FA et al. Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer: a meta‑analysis of randomized trials. JAMA 2011; 306(21): 2359– 2366. doi: 10.1001/ jama.2011.1745.
27. Nguyen PL, Chen MH, Beckman JA et al. Influence of androgen deprivation therapy on all‑cause mortality in men with high‑risk prostate cancer and a history of congestive heart failure or myocardial infarction. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82(4): 1411– 1416. doi: 10.1016/ j.ijrobp.2011.04.067.
28. Levine GN, D’Amico AV, Berger P et al. Androgen‑ deprivation therapy in prostate cancer and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association, American Cancer Society, and American Urological Association: endorsed by the American Society for Radiation Oncology. Circulation 2010; 121(6): 833– 840. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.109.192695.
29. Galva~o DA, Taaffe DR, Spry N et al. Combined resistance and aerobic exercise program reverses muscle loss in men undergoing androgen suppression therapy for prostate cancer without bone metastases: a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2010; 28(2): 340– 347. doi: 10.1200/ JCO.2009.23.2488.
30. Culos‑ Reed SN, Robinson JW, Lau H et al. Physical activity for men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer: benefits from a 16‑week intervention. Support Care Cancer 2010; 18(5): 591– 599. doi: 10.1007/ s00520‑ 009‑ 0694‑ 3.
31. Moinpour CM, Savage MJ, Troxel A et al. Quality of life in advanced prostate cancer: results of a randomized therapeutic trial. J Natl Cancer Inst 1998; 90(20): 1537– 1544.
32. Cherrier MM, Aubin S, Higano CS. Cognitive and mood changes in men undergoing intermittent combined androgen blockade for non‑metastatic prostate cancer. Psychooncology 2009; 18(3): 237– 247. doi: 10.1002/ pon.1401.
33. Herr HW, O’Sullivan M. Quality of life of asymptomatic men with nonmetastatic prostate cancer on androgen deprivation therapy. J Urol 2000; 163(6): 1743– 1746.
34. Potosky AL, Knopf K, Clegg LX et al. Quality‑ of‑life outcomes after primary androgen deprivation therapy: results from the Prostate Cancer Outcomes Study. J Clin Oncol 2001; 19(17): 3750– 3757.
35. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol 2000; 164(5): 1579– 1582.
36.  Iversen P, Melezinek I, Schmidt A. Nonsteroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function. BJU Int 2001; 87(1): 47– 56.
37. Boccardo F, Rubagotti A, Barichello M et al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus goserelin in prostate cancer patients: results of an Italian Prostate Cancer Project study. J Clin Oncol 1999; 17(7): 2027– 2038.
38. Bayoumi AM, Brown AD, Garber AM. Cost‑effectiveness of androgen suppression therapies in advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2000; 92(21): 1731– 1739.

13. Metastazující karcinom prostaty

13.1 Úvod

V nedávné době byl uveřejněn systematický přehledový článek zabývající se využitím ADT u mužů s karcinomem prostaty [1]. V této kapitole se zaměřujeme pouze na pacienty s metastazujícím onemocněním, využití IAD a ADT ve formě monoterapie při léčbě lokálně pokročilého onemocnění. Kombinací ADT s radioterapií se zabývá kapitola 10 a indikaci záchranné ADT po operaci nebo v případě recidivy je věnována kapitola 19.

13.2 Prognostické faktory

Populace pacientů s onemocněním ve stadiu M1 je různorodá. Nejpřesvědčivější údaje o prognóze u těchto mužů uvádí velká studie SWOG 8894.

V minulosti byla invaze metastáz do lymfatických uzlin nebo pánve a axiálního skeletu klasifikována jako minimální onemocnění s odhadovanou délkou přežití (medián) 58 měsíců, zatímco u pacientů s metastázami do viscerálních orgánů nebo neaxiálního skeletu se předpokládalo závažnější onemocnění s délkou přežití (medián) 30 měsíců [2]. Na základě novější a přesnější klasifikace [3] jsou pacienti rozděleni do tří skupin (tab. 13.1).

Předpokládá se, že dopad léčby na hladinu PSA lze považovat za prognostický faktor. Krátký interval poločasu PSA (< 1 měsíc) se považuje za nepříznivý prognostický faktor, ačkoli tento závěr je třeba dále přezkoumat [4]. Naopak hladinu PSA po sedmiměsíčním cyklu ADT lze považovat za vhodný prognostický faktor pro dobu přežití. Po sedmiměsíční léčbě pomocí ADT tedy medián doby přežití činí 75 měsíců u pacientů s PSA < 0,2 ng/ ml, 44 měsíců u pacientů s PSA < 4 ng/ ml a pouze 13 měsíců u pacientů s PSA > 4 ng/ ml [5]. Ačkoli tyto odhady vycházejí z údajů dvou velkých kohort ze studie SWOG 9346, prognostický význam hladiny PSA po sedmi měsících léčby je nutné ještě nezávisle potvrdit.

13.3 Hormonální léčba první volby

Primární ADT se považuje za standardní terapeutický postup [1]. S výjimkou pacientů s kompresí míchy neexistují žádné údaje první úrovně pro volbu mezi analogy nebo antagonisty LHRH. U pacientů s kompresí míchy spočívá léčba první volby v bilaterální orchiektomii nebo aplikaci antagonisty LHRH.

13.3.1 Prevence fenoménu „vzplanutí“

Zahájení léčby pomocí analogu LHRH bude pravděpodobně provázeno počátečním zvýšením hladiny testosteronu (tzv. fenomén vzplanutí), čemuž lze obvykle předejít současným podáváním antiandrogenu [6]. Prevence „vzplanutí“ má zásadní význam u symptomatických pacientů nebo v případě, kdy může způsobovat závažné komplikace. Antiandrogenní terapie se obvykle podává po dobu čtyř týdnů, ačkoli tento údaj není vzhledem k absenci studií testujících ideální protokol pro prevenci zvýšení hladiny testosteronu založen na důkazech. Rovněž dlouhodobý vliv těchto preventivních opatření není znám [7].

13.4 Kombinovaná léčba

13.4.1 Úplná androgenní blokáda (CAB)

Celá řada studií srovnávajících CAB a monoterapii uvádí protichůdné výsledky [6]. Největší RCT zahrnující 1 286 pacientů s onemocněním M1b neprokázala žádný rozdíl mezi operační kastrací s aplikací flutamidu a operační kastrací bez této farmakoterapie [2]. Systematické přehledy ukazují, že po > 5 letech CAB s použitím nesteroidních antiandrogenů (NSAA) poskytuje pravděpodobně malý benefit v době přežití (< 5 %) ve srovnání s monoterapií (operační kastrace nebo agonisté LHRH) (úroveň důkazu: 1a) [8– 10]. Ně­kte­ré z větších studií z tohoto přehledu však byly zatíženy metodologickými nedostatky a tento malý (pokud vůbec existující) benefit nebude mít v klinické praxi pravděpodobně žádný užitek. Léčba analogy LHRH a NSAA vykazuje nejlepší odhadovanou dobu přežití (přizpůsobenou kvalitě života). CAB však zvyšuje výskyt vedlejších účinků a rovněž náklady na léčbu. Ve srovnání se samotnou orchiektomií je tato léčba spojena s přírůstkem o více než jeden milion dolarů na jeden rok života pacienta přizpůsobený kvalitě života.

13.4.2 Nesteroidní antiandrogeny (NSAA) jako monoterapie

13.4.2.1 Nilutamid

K dispozici nemáme žádnou studii, která by testovala podávání nilutamidu ve formě monoterapie. Užívání nilutamidu v rámci monoterapie nebylo schváleno.

13.4.2.2 Flutamid

Jako jedna z hlavních výhod léčby se mimo jejího účinku uvádí zachování sexuální funkce. Tuto skutečnost nepotvrdila studie EORTC 30892 [11], kde sexuální funkce zůstala po sedmi letech zachována pouze u 20 % mužů. Jediná publikovaná RCT (s nedostatečnou statistickou silou) neprokázala mezi aplikací flutamidu ve formě monoterapie a kastrací u pacientů s onemocněním M1b s PSA < 100 ng/ ml žádný signifikantní rozdíl v OS [12]. U pacientů s vyšším PSA dosahovala léčba flutamidem horšího výsledku než kastrace.

13.4.2.3 Bicalutamid

Dvě velké prospektivní RCT podobného designu zahrnující celkem 1 435 pacientů s lokálně pokročilým KP nebo KP ve stadiu M1 srovnávají užívání bicalutamidu, 150 mg jednou denně, s kastrací [13]. Sdružená analýza ukázala následující:

• u pacientů s onemocněním M1 dosahovala kastrace významně lepší OS, rozdíl mediánu doby přežití však činil pouze šest týdnů [13],
• u pacientů s onemocněním M0 (n = 480) nebyl zaznamenán žádný signifikantní rozdíl v OS [14], medián doby přežití činil 63,5 měsíců u mužů užívajících bicalutamid vs 69,9 měsíců u mužů po kastraci.

U velmi dobře vybrané populace informovaných pacientů s KP ve stadiu M1 a nízkým PSA může aplikace vyšších dávek bicalutamidu představovat alternativu ke kastraci (úroveň důkazu: 1b) [15]. Očekávaný benefit s ohledem na QoL (ve srovnání s kastrací) však zatím nebyl prokázán.

13.4.3 Intermitentní vs kontinuální ADT (IAD)

Dlouhodobá kastrace působí stimulaci apoptózy prostatických buněk. Po uplynutí průměrně 24 měsíců dochází k relapsu tumoru, pro nějž je charakteristický kast­račně‑rezistentní růst. Experimentální údaje nasvědčují tomu, že ke (kastračně‑rezistentní) progresi onemocnění může dojít i časně po kastraci, což se shoduje s ukončením procesu diferenciace kmenových buněk v důsledku androgenní léčby [16]. Předpokládá se, že pokud je kastrace ukončena před tím, než dojde k progresi, bude jakýkoli následný růst tumoru podmíněn výhradně proliferací androgen‑ dependentních kmenových buněk. Kmenové buňky by tedy měly být ještě jednou citlivé na eliminaci androgenů. IAD by tedy mohla oddálit vznik androgen‑ independentních klonů. Tato teorie však byla vyvinuta především na základě modelů (např. Shionogiho model karcinomu prsu), které se mohou významně lišit od skutečného chování tumorů u mužů. Mezi další potenciální výhody IAD patří zachování QoL v období mezi terapiemi a snížení nákladů na léčbu.

Úvodní systematický přehled [17] potvrzuje, že léčba pomocí IAD je proveditelná a pacienty snášena. K podobnému závěru dospěly další dva v nedávné době provedené nezávislé systematické přehledy [18,19], které vycházejí ze sedmi RCT. Pouze do tří z těchto sedmi studií byli zařazeni i pacienti s onemocněním M1.Jedna ze studií zahrnovala pacienty, u nichž došlo k recidivě onemocnění po léčbě ozařováním. Ve zbývajících třech studiích se vyskytovaly nejrůznější případy recidivy, většinou u mužů s lokálně pokročilým a metastazujícím onemocněním.

Tabulka 13.2 uvádí podrobnosti týkající se designu těchto sedmi studií, přehled hlavních výsledků týkajících se doby přežití ukazuje tab. 13.3. Za nejdůležitější závěr s ohledem na dobu přežití lze považovat absenci zásadního rozdílu v OS mezi kontinuální a přerušovanou ADT. Tabulka 13.4 obsahuje přehled očekávaných benefitů IAD. Nejdůležitějším závěrem je skutečnost, že benefit v celkové QoL byl přinejlepším minimální. Při IAD došlo k redukci ně­kte­rých vedlejších účinků souvisejících s léčbou.

Dosud největší studií, která zahrnuje pacienty s onemocněním M1b, je studie SWOG 9346 [22]. Z celkem 3 040 vybraných pacientů bylo na základě kritérií pro zařazení do studie randomizováno pouze 1 535 jedinců. To opět poukazuje na skutečnost, že vhodnými kandidáty pro IAD bude max. 50 % pacientů s onemocněním M1b, tj. pacienti s nejlepší odpovědí PSA (pacienti s PSA < 4 ng/ ml po šesti měsících léčby ADT, který se udrží po sedmi měsících na hladině < 4 ng/ ml).

NCT3653 [23] je největší studií, která zkoumá roli ADT u mužů, u kterých dojde k recidivě onemocnění po radioterapii. Zásadním nedostatkem studie je absence prokázaného benefitu v době přežití při indikaci záchranné ADT po recidivě onemocnění. Tento benefit doby přežití je zatím pouze předpokládaný a vyžaduje ověření v kvalitních RCT. Tomuto tématu se věnuje kapitola 19.

Obě studie byly designovány k prokázání noninferiority. Výsledky noninferiority ve studii NCT 3653 ukazují méně než 8% rozdíl v době přežití (HR: 1,03; CI: 0,87– 1,22), předem stanovený 90% horní limit činil 1,25. Studie SWOG 9346 uvádí neprůkazný výsledek (HR: 1,1; CI: 0,99– 1,23), horní limit přesahoval předem stanovený 90% horní limit 1,2.

Další potenciální výhody IAD

Další případné dlouhodobé výhody zahrnují ochranu skeletu [28] a/ nebo preventivní účinek před vznikem metabolického syndromu. Většina studií uvádí obnovu produkce testosteronu [17], což vede k přerušované kastraci. IAD rovněž významně snižuje náklady na léčbu.

Praktické aspekty IAD

Ačkoli optimální hranice pro přerušení nebo obnovení ADT jsou stanoveny empiricky [17,19], ně­kte­ré skutečnosti jsou zřejmé:

• vzhledem k tomu, že IAD je založena na přerušované kastraci, jsou pro účely IAD vhodné pouze přípravky způsobující kastraci,
• všechny publikované postupy jsou založeny na CAB, která se považuje za standardní léčbu; adekvátní volbou může být i aplikace antagonistů LHRH, v současné době se však očekávají výsledky probíhajících RCT, které testují tuto alternativu,
• zaváděcí cyklus musí trvat alespoň 6– 9 měsíců, v opačném případě je obnova testosteronu nepravděpodobná,
• léčba je ukončena pouze v případě, že pacient splňuje všechna následující kritéria:
• pacient je dobře informovaný a dobře spolupracuje,
• absence klinické progrese,
• zcela evidentní bio­chemická odpověď –  empiricky definována jako PSA < 4 ng/ ml u pacientů s metastazujícím onemocněním nebo < 0,5 ng/ ml u pacientů s recidivujícím onemocněním,
• nezbytný je přísný režim sledování zahrnující klinické vyšetření každých 3– 6 měsíců; čím pokročilejší je stadium onemocnění, tím vyžaduje pečlivější sledování, PSA test by se měl vždy provádět ve stejné laboratoři,
• léčba je znovu obnovena, pakliže dojde ke klinické progresi nebo progresi PSA nad předem určenou, empiricky stanovenou hranici, obvykle 4– 10 ng/ ml u pacientů s nemetastazujícím onemocněním nebo 10– 20 ng/ ml u pacientů s metastazujícím onemocněním,
• stejná terapie je indikována po dobu alespoň 3– 6 měsíců,
• další terapeutické cykly se řídí stejnými pravidly, dokud nejsou patrné první známky rezistence na kastrační léčbu,
• ideální populace pacientů pro indikaci IAD však nebyla dostatečně definována; nejvýznamnějším faktorem je pravděpodobně odpověď pacienta na první cyklus IAD, např. odpověď PSA [19].

Závěrem lze říci, že IAD lze doporučit po standardizovaném úvodním cyklu pacientům s KP v nejrůznějších klinických situacích. IAD by měla představovat standardní modalitu u pacientů, u nichž dojde k recidivě po léčbě ozářením (v případě, že je nezbytná indikace ADT). Dále může představovat metodu volby u ně­kte­rých pacientů s metastazujícím onemocněním, přestože v tomto případě však léčba poskytuje menší benefit než u pacientů s méně pokročilým KP (úroveň důkazu: 1b).

13.4.4 Okamžitá vs odložená ADT

S ohledem na zahájení IAD u symptomatických pacientů není pochyb. Názory na optimální načasování hormonální terapie u asymptomatických pacientů se vzhledem k absenci kvalitních RCT různí. K dispozici máme studie o neadekvátní statistické síle zahrnující nesourodou populaci pacientů (tj. lokálně pokročilý KP, M1a a M1b), které testují nejrůznější formy ADT s různým intervalem sledování.

Studie Agentury pro zdravotní politiku a výzkum (Agency for Health Care Policy and Research – AHCPR) ukazuje možný benefit časné ADT v době přežití při indikaci ADT v rámci primární léčby [29]. Dále bylo zjištěno, že léčba pomocí ADT je cenově nejvýhodnější, pakliže je zahájena v době onemocnění v symptomatickém metastatickém stadiu [30].

Přehled z databáze Cochrane odhalil čtyři kvalitní RCT: studii VACURG I a II, studii MRC a studii ECOG 7887. Všechny uvedené studie byly provedeny před objevem PSA testu a zahrnovaly pacienty s pokročilým KP, kteří podstoupili časnou nebo odloženou ADT v rámci primární léčby nebo adjuvantní terapie po radikální prostatektomii [31]. Přehled studií databáze Cochrane uvádí, že u pacientů s onemocněním M1a/ b nebylo zjištěno žádné zlepšení v OS, ačkoli časná ADT významně snižovala riziko progrese onemocnění a míru výskytu komplikací v důsledku progrese. U pacientů s lokálně pokročilým KP však byl zaznamenán poměrně nepatrný benefit v OS. Po 10 letech byl zaznamenán 5,5% pokles absolutního rizika [31], jiná zpráva uvádí benefit v OS (+10 %) a SS (+20 %) [40], zejména v kombinaci s lokální léčbou.

Studie EORTC 30891 objasnila (v období po zavedení PSA testu a u pacientů s onemocněním M0) výsledky u pacientů, kteří nemohou nebo si nepřejí podstoupit lokální léčbu. Závěrečná analýza po sledování s mediánem 12,8 let [32] prokázala benefit okamžité léčby oproti IAD s ohledem na délku intervalu do první klinické progrese a míru progrese po 10 letech. Nebyl však zaznamenán žádný rozdíl v délce intervalu do vzniku objektivní rezistence na kastraci ani v délce přežití specifické pro KP s výjimkou nejagresivnějších tumorů způsobujících úmrtí pacienta během 3– 5 let, tj. PSA > 50 ng/ ml a PSADT < 12 měsíců. S ohledem na OS byl zaznamenán benefit ve prospěch okamžité léčby (HR: 1,21; CI: 1,05– 1,39; p = 0,0085 pro rozdíl). Až 30 % pacientů podstupujících odloženou léčbu zemřelo, aniž by kdykoli vyžadovali jakoukoli formu ADT. Dalších 55,8 % pacientů podstoupilo odloženou léčbu z důvodu progrese symp­tomů (bolest, symptomatické metastázy, obstrukce močovodu, celkové zhoršení podle WHO).

Na základě systematického hodnocení literatury ASCO guidelines pro okamžitou hormonální léčbu androgen‑ senzitivního, metastazujícího, recidivujícího nebo progredujícího KP uvádějí, že nelze doporučit optimální načasování hormonální léčby u pacientů s pokročilým asymptomatickým KP [15]. ESMO guidelines neuvádějí žádné prohlášení [33].

Indikací okamžité nebo odložené ADT u pacientů, u nichž dojde k selhání léčby po operaci nebo radioterapii, se dále zabývá kapitola 8.3.

13.5 Doporučení pro hormonální léčbu (tab. 13.5.)

13.6 Kontraindikace pro různé typy léčby (tab. 13.6.)

13.7 Literatura

1. Pagliarulo V, Bracarda S, Eisenberger MA et al. Contemporary role of androgen deprivation therapy for prostate cancer. Eur Urol 2012; 61(1): 11– 25. doi: 10.1016/ j.eururo.2011.08.026.
2. Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1998; 339(15): 1036– 1042.
3. Glass TR, Tangen CM, Crawford ED et al. Metastatic carcinoma of the prostate: identifying prognostic groups using recursive partitioning. J Urol 2003; 169(1): 164– 169.
4. Park YH, Hwang IS, Jeong CW et al. Prostate specific antigen half‑ time and prostate specific antigen doubling time as predictors of response to androgen deprivation therapy for metastatic prostate cancer. J Urol 2009; 181(6): 2520– 2524, discussion: 2525. doi: 10.1016/ j.juro.2009.01.104.
5. Hussain M, Tangen CM, Higano C et al. Absolute prostate‑ specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT‑ 0162). J Clin Oncol 2006; 24(24): 3984– 3990.
6. Tsushima T, Nasu Y, Saika T et al. Optimal start­ing time for flutamide to prevent disease flare in prostate cancer patients treated with a gonadotropin‑releasing hormone agonist. Urol Int 2001; 66(3): 135– 139.
7. Collette L, Studer UE, Schröder FH et al. Why phase III trials of maximal androgen blockade versus castration in M1 prostate cancer rarely show statistically significant differences. Prostate 2001; 48(1): 29– 39.
8. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 2000; 355(9214): 1491– 1498.
9. Schmitt B, Bennett C, Seidenfeld J et al. Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD001526.
10. Akaza H, Hinotsu S, Usami M et al. Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced prostate cancer: long‑term follow‑up of a phase 3, double‑blind, randomized study for survival. Cancer 2009; 115(15): 3437– 3445. doi: 10.1002/ cncr.24395.
11. Schröder FH, Whelan P, de Reijke TM et al. Metastatic prostate cancer treated by flutamide versus cyproterone acetate. Final analysis of the “European Organization for Research and Treatment of Cancer” (EORTC) Protocol 30892. Eur Urol 2004; 45(4): 457– 464.
12. Boccon‑ Gibod L, Fournier G, Bottet P et al. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma. Eur Urol 1997; 32(4): 391– 395.
13. Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P et al. A randomised comparison of ‘Casodex’ (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998; 33(5): 447– 456.
14. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol 2000; 164(5): 1579– 1582.
15. Loblaw DA, Mendelson DS, Talcott JA et al. American Society of Clinical Oncology recommendations for the initial hormonal management of androgen‑ sensitive metastatic, recurrent, or progres­sive prostate cancer. J Clin Oncol 2004; 22(14): 2927– 2941.
16. Bruchovsky N, Rennie PS, Coldman AJ et al. Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma. Cancer Res 1990; 50(8): 2275– 2282.
17. Abrahamsson PA. Potential benefits of intermit­tent androgen suppression therapy in the treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol 2010; 57(1): 49– 59. doi: 10.1016/ j.eururo.2009.07.049.
18. Niraula S, Le LW, Tannock IF. Treatment of prostate cancer with intermittent versus continuous androgen deprivation: a systematic review of randomized trials. J Clin Oncol 2013; 31(16): 2029– 2036. doi: 10.1200/ JCO.2012.46.5492.
19. Sciarra A, Salciccia S. A novel therapeutic option for castration‑resistant prostate cancer: after or before chemotherapy? Eur Urol 2014; 65(5): 905– 906. doi: 10.1016/ j.eururo.2013.06.034.
20. Calais da Silva FE, Bono AV, Whelan P et al. Intermittent androgen deprivation for lo­cally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group. Eur Urol 2009; 55(6): 1269– 1277. doi: 10.1016/ j.eururo.2009.02.016.
21. Salonen AJ, Taari K, Ala‑ Opas M et al. The FinnProstate Study VII: intermittent versus continuous androgen deprivation in patients with advanced prostate cancer. J Urol 2012; 187(6): 2074– 2081. doi: 10.1016/ j.juro.2012.01.122.
22. Hussain M, Tangen CM, Berry DL et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer. N Engl J Med 2013; 368(14): 1314– 1325. doi: 10.1056/ NEJMoa1212299.
23. Crook JM, O’Callaghan CJ, Duncan G et al. Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy. N Engl J Med 2012; 367(10): 895– 903. doi: 10.1056/ NEJMoa1201546.
24. Langenhuijsen JF, Badhauser D, Schaaf B et al.Continuous vs. intermittent androgen deprivation therapy for metastatic prostate cancer. Urol Oncol 2013; 31(5): 549– 556. doi: 10.1016/ j.urolonc.2011.03.008.
25. Mottet N, van Damme J, Loulidi S et al. Intermittent hormonal therapy in the treatment of metastatic prostate cancer: a randomized trial. BJU Int 2012; 110(9): 1262– 1269. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2012.11120.x.
26. de Leval J, Boca P, Yousef E et al. Intermittent versus continuous total androgen blockade in the treatment of patients with advanced hormone‑ naive prostate cancer: results of a prospective randomized multicenter trial. Clin Prostate Cancer 2002; 1(3): 163– 171.
27. Salonen AJ, Taari K, Ala‑ Opas M et al. Advanced prostate cancer treated with intermittent or continuous androgen deprivation in the randomised FinnProstate Study VII: quality of life and adverse effects. Eur Urol 2013; 63(1): 111– 120. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.07.040.
28. Higano C, Shields A, Wood N et al. Bone mineral density in patients with prostate cancer without bone metastases treated with intermittent androgen suppression. Urology 2004; 64(6): 1182– 1186.
29. Seidenfeld J. Evidence Report/ Technology Assessment No. 4. Agency for Health Care Policy and Research. Rockville: Public Health Service, US Department of Health and Human Services 1999.
30. Bayoumi AM, Brown AD, Garber AM. Cost‑effectiveness of androgen suppression therapies in advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2000; 92(21): 1731– 1739.
31. Nair B, Wilt T, MacDonald R et al. Early versus deferred androgen suppression in the treatment of advanced prostatic cancer. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD003506.
32. Studer U, Whelan P, Wimpissinger F et al. Differences in time to disease progression do not predict for cancer‑ specific survival in patients receiv­ing immediate or deferred androgen‑ deprivation therapy for prostate cancer: final results of EORTC randomized trial 30891 with 12 years of follow‑up. Eur Urol 2013. doi: 10.1016/ j.eururo.2013.07.024.
33. Horwich A, Parker C, Bangma C et al. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for dia­gnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol 2010; 5 (Suppl): v129– v133. doi: 10.1093/ annonc/ mdq174.

14. Léčba karcinomu prostaty u starších mužů

14.1 Úvod

Karcinom prostaty obvykle postihuje starší muže (> 70 let), medián věku pacientů v době dia­gnostikování onemocnění činí 68 let. Vzhledem k demografickým změnám byl zaznamenán celosvětový nárůst tohoto onemocnění u mužů starších 65 let. V USA se do roku 2030 odhaduje 70% nárůst každoročně dia­gnostikovaných KP u pacientů starších 65 let [1]. Srovnatelné zvýšení incidence KP lze očekávat i v Evropě [2].

Výsledky z databáze SEER (surveillance epidemiology and end results) navíc ukazují, že 71 % úmrtí souvisejících s KP se vyskytuje u mužů ve věku ≥ 75 let [3], což je pravděpodobně zapříčiněno vyšší incidencí pokročilejších/ metastazujících onemocnění v této věkové kategorii [4– 6].

Navzdory vysoké míře incidence i mortality v populaci seniorů však důkazy nasvědčují tomu, že se tomuto onemocnění nedostává u pacientů v této věkové kategorii adekvátní léčby, a to jak v USA [7], tak v Evropě [8]. V USA podstoupí kurativní léčbu KP pouze 41 % pacientů starších 75 let s onemocněním se středním a vysokým rizikem ve srovnání s 88 % pacienty ve věku 65–74 let [9]. Dvě velké studie [10,11] hodnotí dlouhodobé výsledky u mužů s KP podstupujících jinou než kurativní léčbu. Výsledky prokazují nízkou míru mortality specifické pro karcinom u mužů s lokalizovaným KP s nízkým a středním rizikem bez ohledu na věk. Naopak u pacientů s KP s vysokým rizikem studie uvádějí až 64% míru mortality specifické pro karcinom.

14.2 Hodnocení očekávané délky života, komorbidit a celkového zdravotního stavu

U pacientů s lokalizovaným onemocněním se obvykle pro úspěch lokální léčby vyžaduje očekávaná délka zbytku života > 10 let. Ačkoli očekávaná délka života představuje zásadní faktor pro predikci potenciálního benefitu léčby, významně se u jednotlivých pacientů liší i v rámci stejné věkové skupiny. Tento rozdíl lze přičítat zejména přítomnosti komorbidit, které mají při predikci úmrtí u mužů s lokalizovaným KP větší váhu než bio­logický věk [12].

Pracovní skupina Mezinárodní společnosti pro geriatrickou onkologii (SIOG) proto doporučuje při volbě terapeutického postupu u starších mužů s KP vycházet ze systematického hodnocení zdravotního stavu [13]. U starších pacientů je tedy nezbytné hodnocení celkového zdravotního stavu, což umožní odlišit jinak zdravé jedince od nemocných pacientů [14].

Studie ukazují, že vhodným nástrojem je dotazník G8 (Geriatric 8) (tab. 14.1), který poskytuje přesnější výsledky než nástroj VES‑ 13 (Vulnerable Elders Survey). K dispozici jsou i další nástroje, které však nebyly dosud srovnávány, jako např. Groningen Frailty Index (GFI), zkrácená verze kompletního geriatrického vyšetření aCGA, Fried frailty criteria a index Barber [15,16].

Zdravotní stav pacientů s celkovým skóre > 14 (skóre G8) se považuje obecně za dobrý a pacienti mohou podstoupit stejnou léčbu jako mladší muži. Pacienti s onemocněními (G8 skóre ≤ 14) by měli podstoupit kompletní geriatrické vyšetření s hodnocením komorbidit, vyšetřením nutričního stavu a vyšetřením kognitivních a fyzických funkcí [17]. Cílem těchto vyšetření je posoudit, zda jsou tato „onemocnění“ zvratná, nebo nikoli. Pacienty s léčitelnými onemocněními (tito pacienti se označují termínem „vulnerable“) je třeba léčit v souladu s patřičnými guidelines Evropské urologické asociace. U pacientů s neléčitelnými chorobami (tito pacienti se označují termínem „frail“) je třeba léčbu přizpůsobit [13].

14.2.1 Komorbidity

Komorbidity představují hlavní prediktor mortality. Tewari et al na základě Charlsonova indexu prokázali, že komorbidity představují nejvýznamnější prediktor úmrtí nesouvisejícího s karcinomem u mužů s lokalizovaným KP, kteří podstoupili RP [18]. Toto zjištění bylo potvrzeno na další kohortě pacientů z databáze SEER, z nichž všichni jedinci měli KP rezistentní na léčbu. Po deseti letech většina mužů s Charlsonovým skóre > 2 zemřela na jiné příčiny, bez ohledu na věk nebo stupeň agresivity tumoru [12].

V současné době se za nejlepší nástroj pro hodnocení rizika úmrtí na jinou příčinu než KP [20] považuje skóre CISR‑ G (cumulative illness score rating‑ geriatrics) [19]. Zatímco Charlsonův index umožňuje hodnotit pouze potenciálně smrtelné komorbidní stavy, skóre CISR‑ G rovněž hodnotí ostatní stavy na základě stupně závažnosti a možností jejich léčby (tab. 14.2) [21].

14.2.2 Nezávislé denní aktivity

Dalším z kritérií, která mají vliv na dobu přežití u seniorů, je stupeň soběstačnosti při každodenních činnostech. Soběstačnost lze hodnotit pomocí skóre ADL (activities of daily living) a IADL (instrumental activities of daily living). Škála ADL hodnotí schopnost pacienta vykonávat běžné denní činnosti a škála IADL testuje aktivity s většími požadavky na kognitivní funkci a úsudek (např. způsob, jakým pacient spravuje své finance, schopnost užívat léky, používat dopravní prostředky nebo telefon).

14.2.3 Malnutrice

Malnutrice rovněž souvisí s vyšší mírou mortality u seniorů [25]. Nutriční stav pacienta lze odhadnout na základě změny jeho hmotnosti během předchozích tří měsíců:

• dobrý nutriční status < 5% úbytek hmotnosti,
• riziko malnutrice: 5– 10% úbytek hmotnosti,
• závažná malnutrice: > 10% úbytek hmotnosti.

14.2.4 Narušení kognitivních funkcí

Výzkumy ukazují, že mírné a středně závažné narušení kognitivních funkcí u seniorů souvisí se zvýšeným rizikem mortality [26]. U pacientů podstupujících rozsáhlou plánovanou operaci (např. RP)byla prokázána souvislost mezi rozsahem poruch kognitivních funkcí před operací a pooperačním výskytem komplikací a mortalitou v dlouhodobém horizontu [27]. S výjimkou deprese, pro kterou existuje účinná medikamentózní léčba, pravděpodobně žádná intervence nepovede ke zlepšení kognitivních funkcí [13].

14.2.5 Závěry

Pracovní skupina pro KP společnosti SIOG doporučuje systematický screening využívající skóre G8 [13]. Pacient s onemocněními (G8 skóre < 14) by měl podstoupit kompletní geriatrické vyšetření pro posouzení možnosti léčby ně­kte­ré z poruch [13].

Na základě hodnocení zdravotního stavu pomocí skóre G8 lze seniory rozdělit do čtyř skupin: pacienti se skóre > 14 jsou v celkově dobré kondici, pacienti se skóre < 14 (na základě skóre CISR‑ G ) jsou klasifikováni jako „vulnerable“ nebo „frail“. Na základě těchto kategorií pak může být zvolena následující léčba:

• u jinak zdravých starších pacientů („fit“ nebo „healthy“) se doporučuje standardní léčba,
• u „vulnerable“ pacientů (tj. s léčitelným onemocněním) může být indikována standardní léčba po vyřešení všech geriatrických problémů,
• u „frail“ pacientů (tj. s neléčitelným onemocněním) by měla být léčba modifikována,
• u pacientů, kteří jsou „velmi nemocní“ nebo mají „onemocnění v terminálním stadiu“ by měla probíhat pouze symptomatická paliativní léčba [13].

Po vyřešení všech léčitelných onemocnění je vhodné u jinak zdravých nebo „vulnerable“ pacientů zvolit podobný urologický přístup v souladu s existujícími doporučeními [28,29]. Starší muže s KP je třeba léčit na základě individuálního zdravotního stavu. Léčba se řídí zejména souvisejícími komorbiditami a nikoli skutečným věkem pacientem.

14.3 Léčba

14.3.1 Lokalizovaný karcinom prostaty

14.3.1.1 Odložená léčba (aktivní sledování /  pozorné vyčkávání)

Tímto tématem se zabývá kapitola 8. Nejnovější důkazy nasvědčují tomu, že aktivní léčba přináší největší benefit pacientům s onemocněním se středním nebo vysokým rizikem a nejdelší očekávanou délkou života.

14.3.1.2 Radikální prostatektomie

U starších pacientů s minimem komorbidit a KP se středním a zejména vysokým rizikem RP prodlužuje očekávanou délku života [4,30].

Riziko, že dojde ke vzniku krátkodobých pooperačních komplikací, pravděpodobně souvisí spíše se závažností komorbidit než s kalendářním věkem pacienta. Naopak riziko dlouhodobé inkontinence po RP ovlivňuje spíše vyšší věk než výskyt komorbidit [31,32].

14.3.1.3 Ozařování zevním paprskem

EBRT a RP dosahují u starších i mladších pacientů srovnatelných výsledků s ohledem na kontrolu karcinomu a výskyt komorbidit souvisejících s léčbou (při aplikaci > 72 Gy formou IMRT nebo IGRT) [33].

Nevýhody kombinace ADT s EBRT u starších pacientů popisuje kapitola 12. Obzvláště důležité je vyšetření srdeční funkce, neboť užívání ADT u pacientů s již existujícím onemocněním srdce může být spojeno s vyšší morbiditou i mortalitou. Jak ukazují nedávné výsledky u pacientů s lokalizovaným KP s vysokým rizikem, samotná komorbidita může být rovněž rozlišujícím faktorem.

14.3.1.4 Minimálně invazivní terapie

Navzdory rychlému vývoji minimálně invazivních terapií zatím nemáme dostatek důkazů pro podporu jejich role.

14.3.1.5 Androgenní deprivační terapie

U pacientů s nemetastazujícím lokalizovaným KP, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro kurativní léčbu, by měla být okamžitá ADT indikována pouze z důvodu paliace symptomů. V případě lokálně pokročilého KP ve stadiu T3– T4 může okamžitá ADT přinášet benefit pacientům s PSA > 50 ng/ ml a PSADT < 12 měsíců [35,36].

14.3.2 Pokročilý karcinom prostaty

14.3.2.1 KP neléčený hormonálně

ADT představuje léčbu první volby u pacientů s metastazujícím KP senzitivním na hormonální léčbu. Pracovní skupina pro KP společnosti SIOG doporučuje počáteční hodnocení koncentrace minerálů ve skeletu a důraz na prevenci osteoporózy v podobě aplikace kalcia a vita­minu D [13].

Rutinní podávání bisfosfonátů nebo denosumabu v rámci prevence komplikací se skeletem se u pacientů podstupujících ADT nedoporučuje s výjimkou pacientů s prokázaným rizikem fraktury a pacientů s KP rezistentním na kastrační léčbu a s kostními metastázami [37].

14.3.2.2 Metastazující CRPC

Standardním protokolem u jinak zdravých a „vulnerable“ starších pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty rezistentním na kastrační léčbu (CRPC) je chemoterapie na bázi docetaxelu (75 mg/ m² každé tři týdny) [38], míra odpovědi a snášenlivost léčby je srovnatelná s výsledky u mladších pacientů [39]. U „frail“ starších mužů však nebyla snášenlivost aplikace docetaxelu každé tři týdny dosud testována. U starších a „frail“ pacientů se doporučuje zvážit profylaxi s aplikací G‑CSF.

U ně­kte­rých novějších preparátů (cabazitaxel, abirateron acetát, enzalutamid, sipuleucel‑ T) byl prokázán efekt na dobu přežití u starších pacientů s metastazujícím CRPC bez ohledu na to, zda již podstoupili chemoterapii, nebo nikoli [40– 45].

Možnosti paliativní léčby CRPC zahrnují paliativní operační léčbu, aplikaci radiofarmak, EBRT a medikamentózní řešení bolesti a symptomů.

14.4 Závěry a doporučení (tab. 14.3.)

14.5 Literatura

1. Smith BD, Smith GL, Hurria A et al. Future of cancer incidence in the United States: burdens upon an aging, changing nation. J Clin Oncol 2009; 27(17): 2758– 2765. doi: 10.1200/ JCO.2008.20.8983.
2. Arnold M, Karim‑ Kos HE, Coebergh JW et al. Recent trends in incidence of five common cancers in 26 European countries since 1988: Analysis of the European Cancer Observatory. Eur J Cancer 2013. doi: 10.1016/ j.ejca.2013.09.002.
3. Ries LA, Melbert D, Krapcho M et al (eds). SEER cancer Statistics Review, 1975– 2005. Bethesda MD: National Cancer Institute 2008. Available from: http:/ / seer.cancer.gov/ archive/ csr/ 1975_2005/ .
4. Scosyrev E, Messing EM, Mohile S et al. Prostate cancer in the elderly: frequency of advanced dis­ease at presentation and disease‑ specific mortality. Cancer 2012; 118(12): 3062– 3070. doi: 10.1002/ cncr.26392.
5. Richstone L, Bianco FJ, Shah HH et al. Radical pros­tatectomy in men aged > or = 70 years: effect of age on upgrading, upstaging, and the accuracy of a pre­operative nomogram. BJU Int 2008; 101(5): 541– 546. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2007.07410.x.
6. Sun L, Caire AA, Robertson CN et al. Men older than 70 years have higher risk prostate cancer and poorer survival in the early and late prostate specific antigen eras. J Urol 2009; 182(5): 2242– 2248. doi: 10.1016/ j.juro.2009.07.034.
7. Bubolz T, Wasson JH, Lu‑ Yao G et al. Treatments for prostate cancer in older men: 1984– 1997. Urology 2001; 58(6): 977– 982.
8. Houterman S, Janssen‑ Heijnen ML, Hendrikx AJ et al. Impact of comorbidity on treatment and prognosis of prostate cancer patients: a population‑based study. Crit Rev Oncol Hematol 2006; 58(1): 60– 67.
9. Hamilton AS, Albertsen PC, Johnson TK et al. Trends in the treatment of localized prostate cancer using supplemented cancer registry data. BJU Int 2011; 107(4): 576– 584. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2010.09514.x.
10. Rider JR, Sandin F, Andrén O et al. Long‑term outcomes among noncuratively treated men according to prostate cancer risk category in a nationwide, population‑based study. Eur Urol 2013; 63(1): 88– 96. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.08.001.
11. Akre O, Garmo H, Adolfsson J et al. Mortality among men with locally advanced prostate cancer managed with noncurative intent: a nationwide study in PCBaSe Sweden. Eur Urol 2011; 60(3): 554– 563. doi: 10.1016/ j.eururo.2011.05.047.
12. Albertsen PC, Moore DF, Shih W et al. Impact of comorbidity on survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2011; 29(10): 1335– 1341. doi: 10.1200/ JCO.2010.31.2330.
13. Droz JP, Aapro M, Balducci L et al. Management of prostate cancer in older patients: updated recom­mendations of a working group of the International Society of Geriatric Oncology. Lancet Oncol 2014; 15(9): e404– e414. doi: 10.1016/ S1470‑ 2045(14)70018‑ X.
14. Kenis C, Bron D, Libert Y et al. Relevance of a systematic geriatric screening and assessment in older patients with cancer: results of a prospective multicentric study. Ann Oncol 2013; 24(5): 1306– 1312. doi: 10.1093/ annonc/ mds619.
15. Hamaker ME, Jonker JM, de Rooij SE et al. Frailty screening methods for predicting outcome of a comprehensive geriatric assessment in elderly patients with cancer: a systematic review. Lancet Oncol 2012; 13(10): e437– e444. doi: 10.1016/ S1470‑ 2045(12)70259‑ 0.
16. Soubeyran P, Bellera C, Goyard J et al. Validation of the G8 screening tool in geriatric oncology: The ONCODAGE project. J Clin Oncol 2011; 29 (15 Suppl): abstr. 9001.
17. Bellera CA, Rainfray M, Mathoulin‑Pélissier S et al. Screening older cancer patients: first evaluation of the G‑ 8 geriatric screening tool. Ann Oncol 2012; 23(8): 2166– 2172. doi: 10.1093/ annonc/ mdr587.
18. Tewari A, Johnson CC, Divine G et al. Long‑term survival probability in men with clinically localized prostate cancer: a case‑ control, propensity modeling study stratified by race, age, treatment and comorbidities. J Urol 2004; 171(4): 1513– 1519.
19. Parmelee PA, Thuras PD, Katz IR et al. Validation of the cumulative Iillness rating scale in a geriatric residential population. J Am Geriatr Soc 1995; 43(2): 130– 137.
20. Groome PA, Rohland SL, Siemens DR et al. Assessing the impact of comorbid illnesses on death within 10 years in prostate cancer treatment candidates. Cancer 2011; 117(17): 3943– 3952. doi: 10.1002/ cncr.25984.
21. Extermann M. Measuring comorbidity in older cancer patients. Eur J Cancer 2000; 36(4): 453– 471.
22. Katz S, Ford AB, Moskowitz RW et al. Studies of illness in the aged. The index of ADL: a standardized measure of bio­logical and psychosocial function. JAMA 1963; 185: 914– 919.
23. Lawton MP, Brody EM. Assessment of older people: self‑ maintaining and instrumental activities of daily living. Gerontologist 1969; 9(3): 179– 186.
24. Stineman MG, Xie D, Pan Q et al. All‑cause 1- , 5- , and 10‑year mortality in elderly people accord­ing to activities of daily living stage. J Am Geriatr Soc 2012; 60(3): 485– 492. doi: 10.1111/ j.1532‑ 5415.2011.03867.x.
25. Blanc‑ Bisson C, Fonck M, Rainfray M et al. Undernutrition in elderly patients with cancer: target for dia­gnosis and intervention. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 67(3): 243– 254. doi: 10.1016/ j.critrevonc.2008.04.005.
26. Sachs GA, Carter R, Holtz LR et al. Cognitive impairment: an independent predictor of excess mortality: a cohort study. Ann Intern Med 2011; 155(5): 300– 308. doi: 10.7326/ 0003‑ 4819‑ 155‑ 5‑ 201109060‑ 00007.
27. Robinson TN, Wu DS, Pointer LF et al. Preoperative cognitive dysfunction is related to adverse postoperative outcomes in the elderly. J Am Coll Surg 2012; 215(1): 12– 17. doi: 10.1016/ j.jamcollsurg.2012.02.007.
28. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt PJ et al. Guidelines on prostate cancer. In: EAU Guidelines, edition presented at the 25th EAU Annual Congress, Barcelona 2010. Available from: http: / / www.uroweb.org/ guidelines/ online‑ guidelines/ .
29. Thompson I, Trasher JB, Aus G et al. Guideline for the management of clinically localized prostate cancer: 2007 update. J Urol 2007; 177(6): 2106– 2131.
30. Alibhai SM, Naglie G, Nam R et al. Do older men benefit from curative therapy of localized prostate cancer? J Clin Oncol 2003; 21(17): 3318– 3327.
31. Begg CB, Riedel ER, Bach PB et al. Variations in morbidity after radical prostatectomy. N Engl J Med 2002; 346(15): 1138– 1144.
32. Stanford JL, Feng Z, Hamilton AS et al. Urinary and sexual function after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. JAMA 2000; 283(3): 354– 360.
33. Kupelian PA, Elshaikh M, Reddy CA et al. Comparison of the efficacy of local therapies for localized prostate cancer in the prostate‑ specific antigen era: a large single‑institution experience with radical prostatectomy and external‑ beam radiotherapy. J Clin Oncol 2002; 20(16): 3376– 3385.
34. D’Amico AV, Chen MH, Renshaw AA et al. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for pros­tate cancer: a randomized trial. JAMA 2008; 299(3): 289– 295. doi: 10.1001/ jama.299.3.289.
35. Studer UE, Whelan P, Albrecht W et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol 2006; 24(12): 1868– 1876.
36. Studer UE, Collette L, Whelan P et al. Using PSA to guide timing of androgen deprivation in patients with T0– 4 N0– 2 M0 prostate cancer not suitable for local curative treatment (EORTC 30891). Eur Urol 2008; 53(5): 941– 949. doi: 10.1016/ j.eururo.2007.12.032.
37. Aapro M, Saad F. Bone‑ modifying agents in the treatment of bone metastases in patients with advanced genitourinary malignancies: a focus on zoledronic acid. Ther Adv Urol 2012; 4(2): 85– 101. doi: 10.1177/ 1756287212441234.
38. Berthold DR, Pond GR, Soban F et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008; 26(2): 242– 245. doi: 10.1200/ JCO.2007.12.4008.
39. Italiano A, Ortholan C, Oudard S et al. Docetaxel‑based chemotherapy in elderly patients (age 75 and older) with castration‑resistant prostate cancer. Eur Urol 2009; 55(6): 1368– 1376. doi: 10.1016/ j.eururo.2008.07.078.
40. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration‑resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open‑ label trial. Lancet 2010; 376(9747): 1147– 1154. doi: 10.1016/ S0140‑ 6736(10)61389‑ X.
41. Bahl A, Oudard S, Tombal B et al. Impact of cabazitaxel on 2‑year survival and palliation of tumour‑related pain in men with metastatic castration‑resistant prostate cancer treated in the TROPIC trial. Ann Oncol 2013; 24(9): 2402– 2408. doi: 10.1093/ annonc/ mdt194.
42. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364(21): 1995– 2005. doi: 10.1056/ NEJMoa1014618.
43. Fizazi K, Scher HI, Molina A et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration‑resis­tant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU‑ AA‑ 301 randomised, double‑blind, placebo‑ controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983– 992. doi: 10.1016/ S1470‑ 2045(12)70379‑ 0.
44. Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367(13): 1187– 1197.
45. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND et al. Sipuleucel‑ T immunotherapy for castration‑resis­tant prostate cancer. N Engl J Med 2010; 363(5): 411– 422. doi: 10.1056/ NEJMoa1001294.

15. Kvalita života u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty

15.1 Úvod

Vzhledem k prodlužující se očekávané délce zbytku života pacientů s lokalizovaným KP představuje kvalita jejich života po léčbě karcinomu zásadní faktor. Termínem „kvalita života související se zdravotním stavem“ (health‑related quality of life –  HRQoL) se obvykle označuje dopad onemocnění a léčby na fyzický i emoční stav pacienta, jeho sociální funkce, včetně každodenních činností [1]. HRQoL je parametr, který hodnotí sám pacient. Tento výsledek má velký význam, neboť lékaři mají často tendenci podceňovat dopad onemocnění a jeho léčby na život pacienta [2].

Při léčbě karcinomu prostaty se obvykle rozlišuje HRQoL specifická pro KP a všeobecná HRQoL. HRQoL specifická pro KP hodnotí dopad karcinomu na zdravotní stav pacienta, jako jsou mikční, střevní a sexuální funkce. Všeobecná HRQoL hodnotí obecné aspekty pacientova stavu, jako jsou fyzická, sociální funkce a kognitivní funkce a emoční stav, vitalita/ únava, bolest, celkový zdravotní stav, celková QoL a spokojenost se životem [3].

HRQoL se hodnotí pomocí standardizovaných dotazníků, které na základě údajů pacienta poskytují objektivní hodnocení obou domén (obecné i specifické pro onemocnění) [4,5].

Různé formy léčby mají různý dopad na HRQoL. Aby bylo možné pacienta informovat o terapeutických modalitách a zohlednit preference jednotlivých pacientů s ohledem na možné výsledky léčby, je nezbytné srovnávat v současné době nejčastěji užívané terapie pro léčbu lokalizovaného KP.V současné době máme k dispozici pouze omezené objektivní údaje týkající se HRQoL při léčbě KP, což je zapříčiněno zejména absencí prospektivních studií.

15.2 Aktivní sledování

Ačkoli strategie aktivního sledování ušetří pacienta vedlejších účinků souvisejících s léčbou, na druhou stranu pacienta vystavuje psychické nepohodě, což může významně ovlivňovat celkovou HRQoL. Následující rizikové faktory mohou signalizovat, že pacient nemusí být vhodným kandidátem pro aktivní sledování: pacientovo přesvědčení, že se dostatečně nepodílí na rozhodování o léčbě, nízké skóre fyzického zdraví, vysoké skóre v doménách neurotických stavů (úzkosti), vysoká hladina PSA, absence partnerky, špatný psychický stav, v nedávné době dia­gnostikované onemocnění a menší počet vzorků odebraných při bio­psii. Jak ukázala multivariátní analýza, všechny výše uvedené faktory úzce souvisí s nižšími skóre HRQoL [6,7]. U mužů zařazených do protokolu aktivního sledování v rámci studie PRIAS nedošlo během prvních devíti měsíců sledování ke zhoršení úzkosti ani pocitu strachu, skóre v těchto doménách zůstala na nízkých hodnotách (úroveň důkazu: 1b) [8].

Dlouhodobé údaje z RCT, která srovnává WW a RP [9], ukazují, že výskyt deprese, spokojenost a psychický stav pacientů se v průběhu osmi let mezi oběma skupinami (na rozdíl od průběhu fyzických symptomů) významně nelišily. Muži po RP uváděli v průběhu sledování více symptomů souvisejících s únikem moči, erekcí a libidem ve srovnání s počátečním stavem (úroveň důkazu: 1b).

Vedle psychické zátěže se muži s neléčeným karcinomem mohou během 12– 36měsíčního sledování častěji potýkat se závažnějšími iritačně‑obstrukčními mikčními symptomy než pacienti podstupující RP nebo RT (úroveň důkazu: 2b) [10].

15.3 Radikální prostatektomie

Řada studií prokazuje významný negativní dopad RP na několik domén QoL, např. nižší skóre pro sexuální funkci, nižší skóre pro mikční funkci a inkontinenci i nižší skóre pro fyzickou HRQoL [11– 13]. Ve studii PCOS (Prostate Cancer Outcomes Study) 8,7 % mužů po 24 měsících obtěžovala nedostatečná kontrola nad udržením moči a 41,9 % mužů považovalo svou sexuální funkci za středně závažný až závažný problém v běžném životě [14]. Sexuální funkce a libido jsou domény specifické pro onemocnění prostaty, u kterých dochází po operační léčbě nejčastěji ke zhoršení a u kterých toto zhoršení přetrvá i po jednom roce. K obnově sexuální funkce a kontinence dochází za 2– 3 roky po operaci [15,16]. Nejintenzivněji se močová inkontinence projevuje dva měsíce po operaci (úroveň důkazu: 2a) [11].

Navzdory tomu, že ně­kte­ré strategie, jako je např. nervy šetřící RP nebo roboticky asistovaná radikální prostatektomie (Sex Med), umožňují redukovat tyto vedlejší účinky, jejich dopad na HRQoL je rozporuplný. Ušetření neurovaskulárních svazků snižuje incidenci erektilní dysfunkce [11,17] a může rovněž pomoci zlepšit mikční funkci [18]. Oba výkony –  Sex Med i otevřená RP –  dosahují srovnatelných funkčních výsledků, a měly by tedy mít teoreticky stejný dopad na HRQoL [19]. Prospektivní, nerandomizované srovnání navíc ukazuje, že Sex Med nevede ke zlepšení funkčních výsledků laparoskopické RP. Po 36měsíčním sledování nebyl zaznamenán žádný rozdíl v doménách urologické funkce/ potíží ani sexuální funkce/ potíží [17]. Dvě malé prospektivní randomizované komparativní studie však prokázaly lepší kontinenci i erektilní funkci po operaci Sex Med (ve srovnání s laparoskopickou prostatektomií) [20,21]. Novara et al ve svém systematickém přehledu [22] ukazují, že na základě kvality v současné době dostupných údajů nelze stanovit, že by jakýkoli přístup dosahoval lepších výsledků s ohledem na dobu přežití. Bolest a vitalita patří mezi domény všeobecné HRQoL, které může ovlivňovat operační léčba [14]. Podle několika studií se bolest a úbytek energie projevují okamžitě po RP a v průběhu 12 měsíců dochází obvykle ke zlepšení [15,23].

V nedávné době byla navržena nová metodologie pro záznam výsledků po RP: tzv. trifecta [24] a pentafecta [25]. Tato nová metoda zohledňuje nejvýznamnější výsledné parametry, jako jsou kontinence, potence a kontrola karcinomu (trifecta), výskyt pooperačních komplikací a pozitivních operačních okrajů (pentafecta). Pomocí druhé metody lze přesněji posoudit pacientova očekávání a spokojenost s operací a její užívání lze doporučit u pacientů s klinicky lokalizovaným KP. Využití obou metod v rámci hodnocení pooperační HRQoL je však nutné dále ověřit.

15.4 Ozařování zevním paprskem (EBRT) a brachyterapie o nízké dávce (LDR)

Pacienti podstupující léčbu pomocí EBRT a iod‑ 125 LDR brachyterapii mohou trpět mikční, sexuální a střevní dysfunkcí. Oba přístupy mohou vést ke vzniku iritačních mikčních symptomů, jako např. urgence, frekvence a urgentní inkontinence, které mají negativní dopad na mikční funkci a HRQoL [11].

Prospektivní multicentrická studie prokázala, že efekt EBRT na mikční symptomy odezní po 12 měsících a po 24 měsících dojde ke zlepšení oproti výchozímu stavu [11]. Pacienti léčení pomocí LDR brachyterapie ve stejné studii uváděli významné zhoršení iritačních symptomů nebo obstrukce a inkontinence oproti počátečnímu stavu. Výskyt inkontinence uvádělo 1– 2 roky po LDR brachyterapii 4– 6 % pacientů. Osmnáct procent pacientů po LDR brachyterapii a 11 % pacientů po EBRT uvádělo jeden rok po terapii středně závažné až závažné narušení života v důsledku celkových mikčních symp­tomů (úroveň důkazu: 3) [11].

U léčby pomocí EBRT i LDR brachyterapie byl prokázán významný dopad na domény střevní a rektální funkce [11]. Střevní/ rektální potíže mají pravděpodobně stejně významný efekt na HRQoL jako mikční problémy [26,27]. Symptomy se objevují již během léčby nebo časně po jejím ukončení a v ně­kte­rých případech přetrvávají i během sledování. Devět procent pacientů uvedlo po jednom roce po EBRT nebo LDR brachyterapii rektální urgenci, frekvenci, bolestivost, fekální inkontinenci nebo hematochezii [11]. Dva roky po léčbě pomocí EBRT s eskalací dávky uvádělo až 11 % pacientů středně závažné/ závažné obtíže v doméně střevní funkce. Střevní HRQoL závisela na výchozí funkci, objemu rekta ≤ 25 % léčeného 70 Gy (V70) a užívání aspirinu [28]. Multivariátní analýza nasvědčuje tomu, že střevní a rektální symp­tomy byly méně závažné po LDR brachyterapii než po EBRT (úroveň důkazu: 2a) [4].

U pacientů léčených pomocí iod‑ 125 LDR brachyterapie bylo šest let po výkonu zaznamenáno statisticky významné zhoršení v následujících doménách HRQoL: mikční symptomy, střevní symptomy, bolest, fyzická funkce a sexuální aktivita [29]. Většina z těchto změn však nebyla klinicky relevantní. Po jednom roce došlo k obnově HRQoL skóre téměř na počáteční hodnoty a tento stav přetrval i šest let po léčbě. Klinicky relevantní změny se týkaly pouze domén emočního stavu a sexuální aktivity. Úprava stravy nevykazovala u pacientů podstupujících RT statisticky významný pozitivní dopad na výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků ani další aspekty HRQoL (úroveň důkazu: 1b) [30].

Adjuvantní androgenní suprese může zhoršovat nežádoucí dopad související s EBRT nebo LDR na sexualitu, vitalitu [11] a dlouhodobou střevní funkci [31].

Ze všeobecných aspektů si pacienti po EBRT nejčastěji stěžovali na únavu. V průběhu léčby se intenzita únavy zhoršovala, nejhorší stav pacienti uváděli ke konci léčby. Čtyři procenta pacientů uváděla, že silná únava negativně ovlivňuje jejich QoL i pět let po léčbě [32].

U pacientů podstupujících intersticiální LDR brachyterapii bylo prokázáno pouze mírné zhoršení všeobecné HRQoL. Během několika prvních měsíců po implantaci došlo ke zhoršení fyzického i funkčního stavu, u většiny mužů však po jednom roce došlo k obnově funkce na stav před léčbou [29].

15.5 Srovnání jednotlivých terapeutických modalit s ohledem na HRQoL

Slabiny všech publikovaných studií, které se zabývají hodnocením QoL, spočívají v absenci randomizace pacientů k léčbě, a tedy nezbytně vzniku selekční chyby, což může ovlivnit výsledky hodnocení. Komparativní výsledky tedy pocházejí z větší části z nerandomizovaných observačních studií. Srovnání jednotlivých léčebných přístupů vyžaduje dlouhodobé sledování, neboť parametry týkající se QoL se mohou v průběhu času proměňovat. Pouze minimum studií přímo srovnává různé terapeutické modality.

Studie zabývající se hodnocením všeobecné HRQoL uvádějí pouze malé rozdíly mezi jednotlivými modalitami pro léčbu klinicky lokalizovaného onemocnění [3,33]. V longitudinálních studiích uvádějí pacienti podstupující operační léčbu a radioterapii určité zhoršení funkce a vitality/ energie krátce po léčbě. Většinu dysfunkcí popisují pacienti léčení operačně [23]. U většiny mužů však došlo během jednoho roku k obnově počáteční funkce.

Studie PCOS je první prospektivní studií, která hodnotí QoL specificky pro léčbu KP u pacientů pět let po dia­gnostikování onemocnění [14]. Studie zahrnovala muže s nově dia­gnostikovaným lokalizovaným KP, kteří podstoupili RP (n = 901) nebo EBRT (n = 286). Pět let po dia­gnostikování onemocnění došlo v obou skupinách přibližně ke srovnatelnému zhoršení celkové sexuální funkce, zejména vzhledem k trvalému zhoršování erektilní funkce u pacientů podstupujících EBRT mezi druhým a pátým rokem. Výskyt erektilní dysfunkce však byl častější u pacientů po RP (79,3 vs 63,5 %, ve stejném pořadí). Přibližně 14– 16 % pacientů po RP a 4 % pacientů po EBRT bylo po pěti letech inkontinentní. Střevní urgenci a bolestivé hemeroidy častěji uváděli pacienti léčení pomocí EBRT (úroveň důkazu: 2a). Po 15 letech však mezi RP a EBRT nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly specifické pro KP [34]. U 278 pacientů ze studie ERSPC proběhlo hodnocení nežádoucích vedlejších účinků RP a EBRT po 6 a 12 měsících [26]. Pacienti po RP uváděli výrazně vyšší incidenci močové inkontinence (39– 49 %) a erektilní dysfunkce (80– 91 %) než pacienti léčení pomocí ozařování (6– 7 % a 41– 55 %, ve stejném pořadí). Střevní problémy (urgence) se vyskytly u 30– 35 % pacientů po EBRT vs 6– 7 % pacientů po RP (úroveň důkazu: 2a).

Downs et al hodnotili dopad samotné LDR brachyterapie na všeobecnou HRQoL a HRQoL specifickou pro KP ve srovnání s RP [35]. Pacienti léčení pomocí LDR brachyterapie měli 0– 6 měsíců po léčbě významně vyšší skóre v doméně mikční funkce (84,5 %) než pacienti po RP (63,3 %). Skóre mikčních obtíží se mezi oběma skupinami významně nelišilo (67,7 vs 67,4 %, ve stejném pořadí). V obou skupinách došlo ke zhoršení sexuální funkce, aniž by došlo k obnově stavu před léčbou (úroveň důkazu: 2a).

Multicentrická, longitudinální, prospektivní studie srovnává mikční, střevní a sexuální funkci před RP, EBRT a LDR brachyterapií se stavem po 24 měsících. Po RP došlo k výraznému zhoršení močové inkontinence, zatímco po EBRT a LDR brachyterapii byl zaznamenán výskyt střevních problému a iritačně‑obstrukčních mikčních potíží. Po operační léčbě se sexuální funkce okamžitě výrazně zhoršila a poté došlo ke zlepšení, zatímco po obou typech ozařování se sexuální funkce postupně zhoršovala. Po 12 měsících nebyla zaznamenána žádná změna v mikční funkci a minimální změna v celkové střevní funkci. Údaje ukazují, že pacient, který trpí po 12 měsících po léčbě EBRT střevní dysfunkcí, může očekávat mírné zlepšení, výsledek závisí na individuálních symptomech. Ačkoli průjem postupně odezní, dojde pouze k malé změně příznaků tenezmu a rektální urgence a příhody krvácení z rekta se budou vyskytovat častěji (úroveň důkazu: 2a) [4].

Prospektivní, multicentrická studie zahrnující 435 pacientů po delším sledování 36 měsíců [36] potvrdila dlouhodobou změnu v profilu dlouhodobých nežádoucích účinků, tj. zhoršení nežádoucích účinků ovlivňujících mikční funkci po EBRT nebo zhoršení sexuální funkce po LDR brachyterapii, což redukuje jakékoli rozdíly mezi oběma modalitami v průběhu času. Jednalo se však pouze o nevýrazné změny. V souladu s výsledky dalších studií bylo u pacientů po RP prokázáno výraznější zhoršení močové inkontinence a sexuální funkce, ve srovnání s LDR brachyterapií však tito pacienti vykazovali lepší skóre iritačně‑obstrukčních symptomů. Relevantní rozdíly mezi oběma skupinami přetrvaly až po tři roky sledování (úroveň důkazu: 2a) [36].

Americká studie American College of Surgeons Oncology Group phase III Surgical Prostatectomy Versus Interstitial Radiation Intervention srovnávající RP a LDR brachyterapii byla ukončena po dvou letech vzhledem k nedostatečnému nabírání pacientů –  po průměrně 5,3 letech bylo k dispozici pouze 168 pacientů, kteří si zvolili nebo byli randomizováni k RP nebo brachyterapii [37]. Mezi skupinami nebyly zaznamenány žádné rozdíly v doménách střevní ani hormonální funkce. Pacienti podstupující LDR brachyterapii však měli o něco lepší skóre v doménách QoL související s mikční funkcí (91,8 vs 88,1 %; p = 0,02) a sexuální funkcí (52,5 vs 39,2 %; p = 0,001) a celkové spokojenosti pacienta (93,6 vs 76,9 %; p < 0,001). Je třeba poznamenat, že náhodně byla léčba přidělena pouze 19 % pacientům (úroveň důkazu: 2a).

Populační studie zkoumá vztah mezi mikční, střevní nebo sexuální dysfunkcí a celkovou QoL u Norů s KP včetně těch pacientů, kteří nikdy nepodstoupili žádnou aktivní léčbu. Pacienti léčení pomocí RP uváděli častější výskyt močové inkontinence (24 %) než ostatní skupiny, na druhou stranu však nejméně často trpěli středně závažnými až závažnými iritačně‑obstrukčními mikčními symptomy. Muži, kteří nikdy nepodstoupili žádnou léčbu, nejčastěji trpěli středně závažnými až závažnými mikčními iritačně‑obstrukčními symptomy. Pacienti po RT uváděli častější výskyt iritačních střevních symp­tomů a únik stolice než pacienti po RP a neléčení pacienti. Ve všech skupinách byl častý úplný pokles libida a špatná erektilní funkce, nejvyšší prevalence zhoršení erektilní funkce byla zaznamenána u pacientů po RP (89 %). Multivariátní analýza ukázala, že přítomnost iritačně‑obstrukčních mikčních symptomů a sníženého libida nezávisle souvisela s nízkou celkovou QoL (úroveň důkazu: 2b) [10].

Studie z jediného centra srovnávající výsledky operační léčby (RP, RALP), LDR brachyterapie a kryochirurgické ablace prostaty (CSAP) [38] prokázala, že pacienti po LDR brachyterapii a CSAP uváděli vyšší skóre v doménách mikční funkce a mikčních obtíží než pacienti po RP a RALP. LDR brachyterapie souvisela s vyšším skóre v doménách sexuální funkce a potíží než všechny ostatní modality. Tato studie však užívá dotazník UCLA‑ PCI, v němž chybí položky pro hodnocení iritačních mikčních symptomů, které se běžně vyskytují u pacientů léčených LDR brachyterapií [35]. Tato skutečnost mohla významně znehodnotit výsledky hodnocení HRQoL (úroveň důkazu: 3).

Závěrem lze říci, že u značného procenta pacientů, kteří podstoupí léčbu klinicky lokalizovaného KP, se vyskytnou pooperační problémy, které do určité míry naruší jejich běžný život. Při volbě terapeutického přístupu se tedy každý pacient musí sám rozhodnout, který profil nežádoucích účinků je pro něj nejlépe snesitelný.

15.6 Doporučení týkající se QoL při léčbě karcinomu prostaty (tab. 15.1)

15.7 Literatura

1. Leple`ge A, Hunt S. The problem of quality of life in medicine. JAMA 1997; 278(1): 47– 50.
2. Litwin MS, Lubeck DP, Henning JM et al. Differences in urologist and patient assessments of health related quality of life in men with prostate cancer: results of the CaPSURE database. J Urol 1998; 159(6): 1988– 1992.
3. Eton DT, Lepore SJ. Prostate cancer and health‑related quality of life: a review of the literature. Psychooncology 2002; 11(4): 307– 326.
4. Talcott JA, Manola J, Clark JA et al. Time course and predictors of symptoms after primary prostate cancer therapy. J Clin Oncol 2003; 21(21): 3979– 3986.
5. Clark JA, Talcott JA. Symptom indexes to assess outcomes of treatment for early prostate cancer. Med Care 2001; 39(10): 1118– 1130.
6. Van den Bergh RC, Essink‑ Bot ML, Roobol MJ et al. Do anxiety and distress increase during active surveillance for low risk prostate cancer? J Urol 2010; 183(5): 1786– 1791. doi: 10.1016/ j.juro.2009.12.099.
7. Bellardita L, Rancati T, Alvisi MF et al. Predictors of health‑related quality of life and adjustment to prostate cancer during active surveillance. Eur Urol 2013; 64(1): 30– 36. doi: 10.1016/ j.eururo.2013.01.009.
8. Bul M, Zhu X, Valdagni R et al. Active surveillance for low‑ risk prostate cancer worldwide: the PRIAS study. Eur Urol 2013; 63(4): 597– 603. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.11.005.
9. Bill‑ Axelson A, Garmo H, Holmberg L et al. Long‑term distress after radical prostatectomy versus watchful waiting in prostate cancer: a longitudinal study from the Scandinavian Prostate Cancer Group‑ 4 randomized clinical trial. Eur Urol 2013; 64(6): 920– 928. doi: 10.1016/ j.eururo.2013.02.025.
10. Kyrdalen AE, Dahl AA, Hernes E et al. A national study of adverse effects and global quality of life among candidates for curative treatment for prostate cancer. BJU Int 2013; 111(2): 221– 232. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2012.11198.x.
11. Sanda MG, Dunn RL, Michalski J et al. Quality of life and satisfaction with outcome among prostate‑ cancer survivors. N Engl J Med 2008; 358(12): 1250– 1261. doi: 10.1056/ NEJMoa074311.
12. Gacci M, Simonato A, Masieri L et al. Urinary and sexual outcomes in long‑term (5+ years) prostate cancer disease free survivors after radical prostatectomy. Health Qual Life Outcomes 2009; 7: 94. doi: 10.1186/ 1477‑ 7525‑ 7‑ 94.
13. Chen RC, Clark JA, Talcott JA. Individualizing quality‑ of‑life outcomes reporting: how localized prostate cancer treatments affect patients with different levels of baseline urinary, bowel, and sexual function. J Clin Oncol 2009; 27(24): 3916– 3922. doi: 10.1200/ JCO.2008.18.6486.
14. Potosky AL, Legler J, Albertsen PC et al. Health outcomes after prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer: results from the Prostate Cancer Outcomes Study. J Natl Cancer Inst 2000; 92(19): 1582– 1592.
15. Litwin MS, Melmed GY, Nakazon T. Life after radical prostatectomy: a longitudinal study. J Urol 2001; 166(2): 587– 592.
16. Stanford JL, Feng Z, Hamilton AS et al. Urinary and sexual function after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. JAMA 2000; 283(3): 354– 360.
17. Berge V, Berg RE, Hoff JR et al. A prospective study of transition from laparoscopic to robot‑ assisted radical prostatectomy: quality of life outcomes after 36- month follow‑up. Urology 2013; 81(4): 781– 786. doi: 10.1016/ j.urology.2013.01.017.
18. Nandipati KC, Raina R, Agarwal A et al. Nerve‑ spar­ing surgery significantly affects long‑term continence after radical prostatectomy. Urology 2007; 70(6): 1127– 1130.
19. Coelho RF, Chauhan S, Palmer KJ et al. Robotic‑ assisted radical prostatectomy: a review of current outcomes. BJU Int 2009; 104(10): 1428– 1435. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2009.08895.x.
20. Asimakopoulos AD, Pereira Fraga CT, Annino F et al. Randomized comparison between laparoscopic and robot‑ assisted nerve‑ sparing radical prostatectomy. J Sex Med 2011; 8(5): 1503– 1512. doi: 10.1111/ j.1743‑ 6109.2011.02215.x.
21. Porpiglia F, Morra I, Lucci Chiarissi M et al. Randomised controlled trial comparing laparoscopic and robot‑ assisted radical prostatectomy. Eur Urol 2013; 63(4): 606– 614. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.07.007.
22. Novara G, Ficarra V, Rosen RC et al. Systematic review and meta‑analysis of perioperative outcomes and complications after robot‑ assisted radical pros­tatectomy. Eur Urol 2012; 62(3): 431– 452. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.05.044.
23. Lubeck DP, Litwin MS, Henning JM et al. Changes in health‑related quality of life in the first year after treatment for prostate cancer: results from CaPSURE. Urology 1999; 53(1): 180– 186.
24. Bianco FJ Jr, Scardino PT, Eastham JA. Radical prostatectomy: long‑term cancer control and recovery of sexual and urinary function (“trifecta”). Urology 2005; 66 (5 Suppl): 83– 94.
25. Patel VR, Sivaraman A, Coelho RF et al. Pentafecta: a new concept for reporting outcomes of robot‑ assisted laparoscopic radical prostatectomy. Eur Urol 2011; 59(5): 702– 707. doi: 10.1016/ j.eururo.2011.01.032.
26. Madalinska JB, Essink‑ Bot ML, de Koning HJ et al. Health‑related quality‑ of‑life effects of radical prostatectomy and primary radiotherapy for screen‑ detected or clinically dia­gnosed localized prostate cancer. J Clin Oncol 2001; 19(6): 1619– 1628.
27. 27. Miller DC, Sanda MG, Dunn RL et al. Long‑term outcomes among localized prostate cancer survivors: health‑related quality‑ of‑life changes after radical prostatectomy, external radiation, and brachytherapy. J Clin Oncol 2005; 23(12): 2772– 2780.
28. 28. Hamstra DA, Conlon AS, Daignault S et al. Multi‑institutional prospective evaluation of bowel quality of life after prostate external beam radiation therapy identifies patient and treatment factors associated with patient‑ reported outcomes: the PROSTQA experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 86(3): 546– 553. doi: 10.1016/ j.ijrobp.2013.01.036.
29. Roeloffzen EM, Lips IM, van Gellekom MP et al. Health‑related quality of life up to six years after (125)I brachytherapy for early‑stage prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76(4): 1054– 1060. doi: 10.1016/ j.ijrobp.2009.03.045.
30. Pettersson A, Johansson B, Persson C et al. Effects of a dietary intervention on acute gastrointestinal side effects and other aspects of health‑related quality of life: a randomized controlled trial in prostate cancer patients undergoing radiotherapy. Radiother Oncol 2012; 103(3): 333– 340. doi: 10.1016/ j.radonc.2012.04.006.
31. Brassell SA, Elsamanoudi SI, Cullen J et al. Health‑related quality of life for men with prostate cancer –  an evaluation of outcomes 12– 24 months after treatment. Urol Oncol 2013; 31(8): 1504– 1510. doi: 10.1016/ j.urolonc.2012.04.008.
32. Fransson P. Fatigue in prostate cancer patients treated with external beam radiotherapy: a prospective 5‑year long‑term patient‑ reported evaluation. J Cancer Res Ther 2010; 6(4): 516– 520. doi: 10.4103/ 0973‑ 1482.77076.
33. Litwin MS, Hays RD, Fink A et al. Quality‑ of‑life outcomes in men treated for localized prostate cancer. JAMA 1995; 273(2): 129– 135.
34. Resnick MJ, Koyama T, Fan KH et al. Long‑term functional outcomes after treatment for localized pros­tate cancer. N Engl J Med 2013; 368(5): 436– 445. doi: 10.1056/ NEJMoa1209978.
35. Downs TM, Sadetsky N, Pasta DJ et al. Health related quality of life patterns in patients treated with interstitial prostate brachytherapy for localized prostate cancer –  data from CaPSURE. J Urol 2003; 170(5): 1822– 1827.
36. Pardo Y, Guedea F, Aguiló F et al. Quality‑ of‑life impact of primary treatments for localized prostate cancer in patients without hormonal treatment. J Clin Oncol 2010; 28(31): 4687– 4696. doi: 10.1200/ JCO.2009.25.3245.
37. Crook JM, Gomez‑ Iturriaga A, Wallace K et al. Comparison of health‑related quality of life 5 years after SPIRIT: Surgical Prostatectomy Versus Interstitial Radiation Intervention Trial. J Clin Oncol 2011; 29(4): 362– 368. doi: 10.1200/ JCO.2010.31.7305.
38. Malcolm JB, Fabrizio MD, Barone BB et al. Quality of life after open or robotic prostatectomy, cryoablation or brachytherapy for localized prostate cancer. J Urol 2010; 183(5): 1822– 1828. doi: 10.1016/j.juro.2009.12.102.