Prolaktin - významný činitel vztahu mezi neuroendokrinním a imunitním systémem člověka - editorial

Editorial: Macejová Ž et al. Vzťah medzi hodnotami prolaktínu a mierou funkčnej neschopnosti hodnotenej dotazníkom HAQ u pacientov s reumatoidnou artritidou. Vnitř Lék 2005; 51(11): 1260–1265.

Úvod

Vnitřní mezibuněčné spojení mezi neuroendokrinním a imunitním systémem bylo už jednoznačně prokázáno jak u experimentálních zvířat, tak i u člověka. Vzájemná interakce je zprostředkovávána cytokiny, hormony a neurotransmitery cestou endokrinních, parakrinních i autokrinních vlivů. Četné cytokiny ovlivňují sekreci hypofyzárních hormonů, jako je prolaktin (PRL), růstový hormon (RH) a andrenokortikotropní hormon (ACTH). Proti tomu sama hypofýza uplatňuje přímý regulační vliv na imunitní funkce pomocí imunostimulačních hormonů, RH a PRL, jakož i imunosupresivní vliv pomocí ACTH [1,2].

Molekulární základ pro toto dvojsměrné spojení mezi neuroendokrinním a imunitním systémem je proto podrobněji studován. Buňky imunitního systému exprimují mRNA a vytvářejí receptory pro PRL, RH, ACTH a endorfiny. Na druhé straně neuroendokrinní systém tvoří cytokiny, jejichž receptory jsou umístěny v mozkových buňkách, jako jsou astrocyty, mikrogliální buňky a buňky hypofýzy. Dvousměrné spojení mezi imunitním systémem a centrálním nervovým systémem (CNS) je zvláště patrné při stresových situacích [3] pomocí zpětnovazebné kličky [4].

Hlavním úkolem neuroendokrinního a imunitního systému je zachování homeostázy. Každý podnět, který je vnímán hostitelem jako stres, je vyvažován odpověďmi hostitele, které vyústí v jeho adaptaci. V průběhu zánětu cytokiny, jež jsou uvolňovány z imunitních buněk, působí cíleně v rozličných oblastech centrálního nervového systému (CNS) a stimulují rozličné odpovědi jak fyziologické, tak neuroendokrinní a ovlivňují chování jedince s následnými klinickými projevy, jako jsou horečka, letargie a aktivace osy hypotalamus - hypofýza - kora nadledvin (HHN).

Prolaktin a imunitní systém

PRL je 23-kD bílkovinný hormon, původně popisovaný jako produkt předního laloku hypofýzy, který indukuje laktaci. V posledních 15 letech však byly postupně přinášeny důkazy nejen o jeho významných schopnostech imunoregulačních a prozánětlivých, ale též o jeho produkci v jiných tkáních.

Jeho strukturální analýza ukázala, že patří do širší rodiny cytokin/hematopoetinové podobně jako RH, erytropoetin, granulocytární a makrocytární kolonizační stimulační faktor (GM-CSF) a interleukiny IL-2 až IL-7 [5]. Navíc je PRL produkován též četnými jinými tkáněmi včetně lymfocytů. Tehdy je geneticky exprimován za podmínek daných přítomností specifického lymfoidního podpůrného elementu, jenž je též součástí genu pro PRL hypofyzárního původu [6].

Přímým důkazem angažovanosti PRL v imunitním systému jsou pak zvířecí modely, při kterých vyloučení PRL chirurgickým odstraněním hypofýzy nebo při podání bromokriptinu, který je specifickým dopaminoergním agonistou, vyvolávajícím redukci uvolňování PRL z hypofýzy, byla vyvolána anémie, leukopenie a trombocytopenie, spolu se sníženou hormonální a buněčnou imunitní odpovědí [7,8,9]. Ve všech prováděných experimentálních studiích byla však vždy znovu obnovena lymfaticko-hemopoetická funkce po podání injekce PRL nebo implantaci syngenní hypofýzy.

PRL, který působí přes svůj receptor, moduluje funkci imunitního systému tím, že stimuluje jak buněčnou proliferaci, tak jejich samotné přežívání [10].

Prolaktinové receptory (PRLR) jsou exprimovány jako jednoduché transmembránové bílkoviny ve všech četných cílových tkáních. Skutečnost, že PRLR patří do velké rodiny cytokinových receptorů [11] podporuje poznání, že PRL působí též jako cytokin v mnoha rozličných tkáních. Prolaktinové receptory jsou distribuovány v imunitním systému tak, že přenos příslušného signálu je zprostředkován mezi buňkami komplexním podnětem signalizačních molekul. Tento jev je obecně označován jako signální transdukce. Ta v podstatě představuje přenos extracelulárního signálu a navození následné buněčné odpovědi. Téměř všechny vitální funkce buněk, jako je růst, dělení, a jejich diferenciace, jsou řízeny právě těmito extracelulárními signály. Jejich zprostředkování se uskutečňuje pomocí signálních molekul, jež se dělí podle jejich biologické charakteristiky na neurotrasmitery, endokrinní hormony, růstové faktory a cytokiny. Reakci buňky na daný podnět umožňuje exprese specifického receptoru na povrchu buňky. Steroidní hormony, vitamin D₃, hormony štítné žlázy a kysličník dusný (NO) mají receptory umístěné intracelulárně. Jako příklad slouží už poznané signální přenašeče, např. „JAK/STAT - kinázová signální dráha“ (janus kinase 2 - JAK2) a aktivátor preskripce (trascription 1 - STAT1) spolu s dalšími proteiny zajišťujícími tuto dráhu (STAT 2-5). Hlavními aktivátory této dráhy jsou interferon γ (INF-γ) a prozánětlivé cytokiny, zvláště interleukin 6 (IL6).

Sama vazba PRL na PRLR vede k jejich dimerizaci a aktivaci shora uvedených signálů [12,13]. Aktivované STAT proteiny se přemísťují do jádra, kde se vážou na aktivační sekvence INF-γ, které modifikují expresi cílových genů.

PRL aktivuje vedle již zmíněných signalizačních molekul i další signální dráhy, jako je „dráha mitogenem aktivované proteinkinázy“ (MAP-kinázová) nebo signální „dráha transkripčního jaderného faktoru NF-κ B“.

Klinické a genetické korelace

V odborné a vědecké literatuře jsou už četné práce, které dokazují, že PRL je účasten při patogenezi nebo vývoji některých autoimunitních onemocnění.

Popisné studie u systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy a též u roztroušené sklerózy demonstrovaly klinické relapsy těchto onemocnění v asociaci s vysokými hodnotami sérového PRL, tedy stavem, který připomíná období po porodu [14,15].

Středně zvýšené hodnoty PRL - tzv. idiopatické hyperprolaktinemie při vyloučení jiných příčin, byly nalezeny u podskupin nemocných se systémovým lupus erythematodes [16,17,18,19,20], s revmatoidní artritidou [21], s Reiterovou chorobou [22], se Sjögrenovým syndromem [23], s roztroušenou sklerózou [24,25,26], s Hashimotovou tyroiditidou [27,28] a s přední uveitidou [29,30].

Další vnitřní vztah PRL potvrzuje fenomén popsaný u aktivního SLE, že lymfocyty mají vlastní produkci PRL a že už mírná hyper-PRL podporuje též in vitro tvorbu IgG a autoprotilátek lymfocyty periferní krve [31]; to však neukazují lymfocyty od zdravých kontrol.

Účinky zvýšené tvorby PRL na autoimunitu byly též testovány na zvířecích modelech. U modelového lupusového onemocnění NZB/NZW myší [32] byla po transplantaci syngenní hypofýzy vysoká hodnota sérového PRL provázena zvýšenou koncentrací IgG, zvýšenou frekvencí anti-DNA protilátek, zvýšeným výskytem imunokomplexové glomerulonefritidy, zvýšenou albuminurií, vývojem ledvinné nedostatečnosti, jakož i akcelerovanou mortalitou ve srovnání s kontrolami. Podobná skupina myší, které dostávaly bromokriptin, však vykazovala opožděný nástup cirkulujících anti-dsDNA a sérových IgG a zpomalení vývoje nemoci. Analogicky zvýšení hladiny sérového PRL bylo nalezeno u krys po indukci experimentální alergické encefalomyelitidy (EAE), která je zvířecím modelem demyelizačních onemocnění. Snížení PRL bromokriptinem naopak vedlo k úpravě klinického průběhu [33].

Za významnou lze pokládat skutečnost, že geny pro PRL a PRL-receptory jsou na lidských chromozomech umístěny v oblastech, které už byly rozpoznány jako důležité a asociované s autoimunitními onemocněními. Je to na 6. chromozomu, telomericky v oblasti HLA, prakticky vyjádřeno v genetických mírách přibližně 11 cM od DRB1. Vazebná nerovnováha v oblasti HLA už byla též prokázána velmi blízko u DRB1, ve velmi rozšířeném konzervativním haplotypu A1-B8 [34]. Navíc vazebná nerovnováha též byla rozpoznána mezi mikrosatelitními znaky těsně mezi genem pro PRL a HLA-DRB1 u žen s revmatoidní artritidou (RA) a SLE [35].

Z uvedeného vyplývá i oprávněnost hypotézy, že nepříliš silné asociace mezi alelami HLA-DR a některými autoimunitními chorobami, jako je SLE a roztroušená skleróza (RS), jsou důsledkem prvotní asociace s polymorfizmem genu pro PRL.

Nedávno popsaná přítomnost tzv. G alely v pozici 1149 v promotorové oblasti, která reguluje tvorbu PRL periferními lymfocyty a která byla nalezena za podmínky statistické významnosti (odds ratio v hodnotě 2,55) pro SLE v britské populaci, by tomu nasvědčovala [36].

V jiné zprávě pak byla popsána významná vazebná nerovnováha mezi mikrosatelitní D6S461 umístěným nedaleko od HLA-DRB1 u nemocných s RS, a to za předpokladu, že se v této oblasti lokalizuje gen pro tuto chorobu [37].

Pokud jde o prolaktinový receptor, je jeho genová lokalizace udávána v oblasti, která je shodná s oblastí, jež má asociaci s myší experimentální autoimunitní encefalomyelitidou (EAE) [38], by dokazovala vazebnost s RS zjištěnou v četných analýzách celého genomu [39].

Shora uvedené skutečnosti a z nich plynoucí předpoklady ukazují poměrně důrazně na to, že geny pro PRL a PRLR lze pokládat za významné podmínky pro zvýšenou vnímavost nejen u SLE, ale též u RS. Tato hypotéza se tak stává východiskem pro další studie genetické asociace mezi PRL a PRLR-geny v tomto případě s pomocí polymorfizmu jednotlivých nukleotidů (single nucleotide polymorphisms - SNPs) [40].

Některé fyziologické a patofyziologické korelace

Vzhledem k pulznímu charakteru uvolňování PRL z hypofýzy a k jeho časovému dennímu rytmu, blízkému kortizolu v ose hypotalamus - hypofýza - kora nadledvin (HHN), je začleněn spolu s růstovým hormonem mezi „stresové hormony“.

Rovenský et al [41] a o rok později Eisbont et al [42] vyšetřovali odpověď PRL a růstového hormonu (RH) na stres, vyvolaný inzulinovou hypoglykemií u nemocných s RA.

Nepodařilo se však prokázat, že nemocní s aktivní RA reagují na takovýto podnět významným vzestupem sérové koncentrace PRL. Zvýšení sérové hladiny PRL ve stresové odpovědi však zaznamenali u stejných nemocných až po jejich 6měsíčním úspěšném léčení NSA a některými chorobu modifikujicími léky.

Jinou stresovou reakci jsme pozorovali a popsali my sami při odběrech 3 po sobě opakovaných vzorků krve na zjištění koncentrace sérového PRL u nemocných s SLE a RA. Spočívá v navození přechodně vyšší sérové hladiny PRL v prvním vzorku a v plynulém poklesu v dalších 2 vzorcích odebíraných v půlhodinových intervalech [43,44]. V současné době je tato reakce předmětem dalšího dokazování.

Závěr

V krátkém sdělení jsme podali stručný nástin dosud získaných informací o vztahu PRL k imunitnímu systému a jeho možné účasti v etiopatogeneze systémových autoimunitních chorob, zvláště revmatických. Studie v tomto čísle zabývající se vztahem sérové koncentrace PRL s mírou poškození, vyjádřenou stupněm kvality života u nemocných s RA, je pouze důkazem, že otázka působení PRL v klinické medicíně je předmětem stoupajícího zájmu.

prof. MUDr. Ctibor Dostál, DrSc.

Revmatologický ústav

www.revma.cz

e-mail: dost@revma.cz

Doručeno do redakce: 23. 6. 2005