První zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy C  PegIntronem a Rebetolem v České republice

Souhrn

Na základě retrospektivně sebraných dat jsme zhodnotili výsledky léčby první stovky pacientů, kteří byli v letech 2003 až 2005 léčeni pro chronickou hepatitidu C PegIntronem a Rebetolem v české republice. Léčba vedla k dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) u 53 pacientů ze 100 (53,0 %). Účinnost léčby byla nejvyšší u pacientů dosud neléčených, SVR bylo dosaženo u 34/53 (64,2 %). U pacientů, kteří relabovali po předchozí léčbě konvenčním interferonem α či na léčbu vůbec neodpověděli, byla účinnost nižší, SVR u 14/27 (51,9 %) resp. 5/20 (25,0 %) pacientů. Účinnost léčby u pacientů s genotypem 1 byla srovnatelná se skupinou pacientů, u kterých genotyp vyšetřen nebyl, SVR u 35/65 (53,8 %) resp. 14/25 (56,4 %), předpokládáme zde ale též dominantní zastoupení genotypu 1. Nejlepších výsledků bylo dosaženo u pacientů infikovaných genotypem 2 a 3, SVR u 4/5 (80 %) pacientů. Účinnost PegIntronu a Rebetolu v léčbě chronické hepatitidy C dosahuje u českých pacientů výsledků shodných s výsledky dosaženými v dosud publikovaných klinických studiích.

Klíčová slova:
chronická hepatitida C – PegIntron – Rebetol – virologická odpověď

Úvod

Kombinovaná protivirová léčba pegylovaným interferonem α a ribavirinem představuje současný standard v léčbě chronické hepatitidy C. Účinnost léčby chronické hepatitidy C pegylovaným interferonem α–2b (PegIntron^®) a ribavirinem (Rebetol^®) byla ověřena ve velké klinické studii (Manns et al), která je dnes známa jako tzv. studie Mannsova. Do studie byli zařazováni dosud neléčení (naivní) pacienti s chronickou hepatitidou C. Ve skupině léčené PegIntronem v dávce 1,5 ug/ kg hmotnosti v kombinaci s fixní dávkou Rebetolu 800 mg bylo léčbou trvající 48 týdnů dosaženo setrvalé virologické odpovědi u 54 % pacientů. Účinnost léčby byla výrazně ovlivněna genotypem viru, u pacientů infikovaných genotypem 1 bylo dosaženo setrvalé virologické odpovědi u 42 % pacientů, zatímco pacienti infikovaní genotypem 2 nebo 3 dosáhli SVR v 82 %. Z analýzy dat získaných ve studii vyšlo, že pro dosažení maximální účinnosti léčby musí být nejen PegIntron, ale i Rebetol dávkován dle hmotnosti pacienta. Pacienti, kteří dostávali Rebetol v dávce vyšší než 10,6 mg/kg hmotnosti měli signifikantně lepší odpověď na léčbu, dosáhli setrvalé virologické odpovědi celkově, tj. bez rozlišení genotypu, v 61 % (48 % infikovaní genotypem 1 a 88 % při genotypu 2 nebo 3). Davis analyzoval data získaná v Mannsově studii z hlediska kinetiky viremie během léčby. Podařilo se mu definovat tzv. časnou virologickou odpověď jako pozitivní prediktivní faktor pro dosažení setrvalé virologické odpovědi (Davis et al). časná virologická odpověď (EVR) je definována jako pokles viremie ve 12. týdnu léčby chronické hepatitidy C pegylovaným interferonem a ribavirinem nejméně o 2 log. Při léčbě chronické hepatitidy C PegIntronem a Rebetolem dosahují setrvalé virologické odpovědi pouze pacienti, kteří dosáhli EVR. Pravděpodobnost dosažení SVR ve skupině pacientů, kteří dosáhli EVR. je 80%. Ve skupině pacientů, kteří EVR nedosáhli, je pravděpodobnost dosažení SVR nulová. Nedosažení EVR je proto nepochybným důvodem k předčasnému ukončení léčby. Ve studii zabývající se léčbou chronické hepatitidy C PegIntronem a Rebetolem u pacientů, kteří neodpověděli na předchozí léčbu (Schiffman et al), nebyly výsledky tak dobré jako u pacientů dosud neléčených.

Cílem předložené práce bylo zhodnotit účinnost léčby chronické hepatitidy C PegIntronem a Rebetolem u první stovky pacientů, kteří byli léčeni v české republice v letech 2003 až 2005, a výsledky porovnat s výsledky výše zmíněných klinických studií.

Soubor pacientů

Na základě retrospektivně sebraných dat jsme zhodnotili výsledky léčby celkem 100 pacientů (51 mužů a 49 žen) s chronickou hepatitidou C, kteří byli v letech 2003 až 2005 léčeni a sledováni na 23 pracovištích v české Republice. Do hodnocení byli zařazeni pacienti dosud neléčení (53/100), pacienti, kteří relabovali po předchozí léčbě konvenčním interferonem α (v monoterapii či v kombinaci s ribavirinem) (27/100), i pacienti, kteří v minulosti neodpovídali na léčbu konvenčním interferonem α (v monoterapii či v kombinaci s ribavirinem) (20/100). Všichni pacienti byli léčeni PegIntronem a Rebetolem dle „Doporučeného postupu české hepatologické společností a Společnosti infekčního lékařství čLS JEP“ (Urbánek et al). Pacienti infikovaní genotypem 1 byli léčeni po dobu 48 týdnů. Léčba pacientů infikovaných genotypem 1, kteří nedosáhli časné virologické odpovědi ve 12. týdnu léčby, byla ukončována v souladu s „Doporučeným postupem“ mezi 12. až 24. týdnem léčby, dále byli pouze sledováni. Odpověď na konci léčby (ETR) u nich byla hodnocena nikoliv po 48 týdnech léčby, ale v době skutečného ukončení léčby. Pacienti infikovaní genotypem 2 nebo 3 byli léčeni jen 24 týdnů. Efekt léčby ve smyslu dosažení setrvalé virologické odpovědi byl hodnocen 24 týdnů po ukončení léčby. Charakteristika souboru je popsána v tab. 1.

Výsledky

Léčba vedla k dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) u 53 pacientů ze 100 (53,0 %). Účinnost léčby byla nejvyšší u pacientů dosud neléčených, SVR bylo dosaženo u 34/53 (64,2 %). U pacientů, kteří relabovali po předchozí léčbě konvenčním interferonem α či na léčbu vůbec neodpověděli, byla účinnost nižší, SVR u 14/27 (51,9 %) resp. 5/20 (25,0 %) pacientů (tab. 2, graf 1).

Účinnost léčby byla u pacientů s genotypem 1 byla srovnatelná se skupinou pacientů, u kterých genotyp vyšetřen nebyl, SVR u 35/65 (53,8 %), resp. 14/25 (56,4 %). Nejlepších výsledků bylo dosaženo u pacientů infikovaných genotypem 2 a 3, SVR u 4/5 (80 %) pacientů (tab. 3, graf 2).

U 52 pacientů souboru byla podávána nižší dávka PegIntronu než dávka doporučená, tj. nižší než 1,5 μg/kg hmotnosti, z nich 24/52 (46,2 %) dosáhlo SVR. U pacientů léčených doporučenou dávku PegIntronu tj. 1,5 μg/kg hmotnosti, byla účinnost léčby vyšší, SVR bylo dosaženo u 29/48 (62,4 %) pacientů. Rozdíl v účinnosti ale není statisticky signifikantní (tab. 4). V souboru byli pouze 3/100 pacienti s dávkou Rebetolu nižší než 10,6 mg/kg.

Léčba byla předčasně ukončena pro nežádoucí účinky u 11 pacientů, jednalo se o obvyklé a již popsané nežádoucí účinky (4x anémie, 4x leukopenie, 2x deprese, 1x nechutenství). I přes předčasné ukončení léčby dosáhli 2/11 pacienti SVR (tab. 5).

Diskuse:

Chceme-li naše výsledky srovnávat s výsledky studie Mannsovy, je nutno mít na zřeteli, že v souboru zmíněné studie bylo významně vyšší zastoupení pacientů s genotypy 2 nebo 3 (30 %). Navíc byli do této studie zařazeni pouze naivní pacienti. Naopak v našem souboru byli zařazeni i pacienti obtížněji léčitelní, tj. relabující a neodpovídající na předchozí léčbu konvenčním interferonem α. Na rozdíl od Mannsovy studie, kde byla dávka Rebetolu ve skupině léčené PegIntronem v dávce 1,5 μg/kg hmotnosti nízká a fixní (jen 800 mg denně), dostávali téměř všichni naši pacienti doporučenou dávku Rebetolu, tj. 97/100 pacientů našeho souboru dostávalo Rebetol v dávce vyšší než 10,6 mg/kg. Nakonec jsme u našeho souboru pacientů, v porovnání s výsledky Mannsovy studie, dosáhli celkově téměř shodných výsledků léčby (53 % vs 54 % SVR). Porovnáváme-li Mannsovu podskupinu naivních pacientů, kteří dostávali 1,5 μg/kg PegIntronu a více než 10,6 mg/kg Rebetolu bez rozlišení genotypu, s naší skupinou naivních pacientů (též genotypy 1, 2 i 3), pak jsme v našem souboru také dosáhli výsledků prakticky shodných (64,2 % vs 61 % SVR). Nižší účinnost léčby PegIntronem a Rebetolem ve skupině pacientů nereagujících na předchozí léčbu konvenčním interferonem proti pacientům naivním či relabujícím je též v souladu s literaturou.

Potvrdili jsme význam časné virologické odpovědi pro predikci odpovědi setrvalé. V našem souboru 100 léčených pacientů bylo dosaženo EVR u 71/100 (71 %), což predikuje dosažení SVR u 56/100 (56 %) léčených pacientů. Skutečnost byla proti predikci nižší jen o 3 %, skutečně bylo dosaženo SVR u 53/100 (53 %) pacientů.

Nižší dávkování PegIntronu než doporučených 1,5 μg/ kg hmotnosti u více než poloviny pacientů našeho souboru si vysvětlujeme určitými obavami našich lékařů při získávání prvních zkušeností s novým lékem. Rozdíl v účinnosti mezi skupinami s dávkou PegIntronu nižší než doporučenou a dávkou správnou nebyl sice statisticky signifikantní, byl zde však naznačen trend rozdílu. Tato skutečnost je kompatibilní s výsledky McHutchisonovy analýzy výsledků Mannsovy studie, které prokázaly, že tzv. adherence k léčbě je rozhodující pro dosažení maximální účinnosti. Adherencí k léčbě se rozumí dodržení nejméně 80 % doporučené dávky obou léků a doby léčby (tzv. pravidlo 3x80, McHutchison et al).

Vzhledem k tomu, že jsme data o výsledcích léčby pacientů našeho souboru získávali retrospektivně, nemůžeme provést precizní analýzu výskytu a hlavně intenzity nežádoucích účinků léčby. S jistotou však víme, že léčba byla předčasně ukončena pro nežádoucí účinky pouze u 11 pacientů, přičemž 2/11 přesto splnili pravidlo 3x80 včetně 80 % trvání léčby a dosáhli setrvalé virologické odpovědi. U žádného pacienta v našem souboru se nevyskytl závažný nežádoucí účinek vyžadující hospitalizaci. Výskyt alespoň jednoho nežádoucího účinku byl v našem souboru zaznamenán u poloviny pacientů, nejčastěji byly zaznamenány: anémie, leukopenie, deprese a nervozita, hubnutí, dyspepsie a vypadávání vlasů. Z hrubého srovnání se lze domnívat, že ani ve výskytu nežádoucích účinků se naše výsledky zásadně neliší od výsledků získaných v Mannsově studii.

Závěr

Léčbou chronické hepatitidy C PegIntronem a Rebetolem jsme u našich pacientů dosáhli setrvalé virologické odpovědi u více než 60 % pacientů dosud neléčených a u více než 50 % pacientů, kteří relabovali po předchozí léčbě konvenčním intreferonem α. Přestože jsme pouze retrospektivně hodnotili poměrně malý soubor pacientů, jsou naše výsledky téměř shodné s účinností PegIntronu a Rebetolu ve velké prospektivní klinické studii. Nižší účinnost PegIntronu a Rebetolu u pacientů nereagujících na předchozí léčbu konvenčním interferonem α je též shodná s literárními údaji. Potvrdili jsme i význam dosažení časné virologické odpovědi pro predikci setrvalé virologické odpovědi. Předpokládáme, že dodržování doporučeného dávkování PegIntronu dle hmotnosti pacienta by mohlo vést k dalšímu zvýšení účinnosti léčby.

Poděkování

Děkuji všem spoluautorům, kteří se na vzniku této práce podíleli a předali data o výsledcích léčby svých pacientů (v abecedním pořadí):

Aiglová K, Interní klinika FN, Olomouc

Březovjáková J, Hepatologická ambulance, Vsetín

ďurovič I, Infekční oddělení Nemocnice Karviná

Gabalec L, Interní oddělení Nemocnice Ústí n. Orlicí

Hejda V, I.interní klinika FN Plzeň

Husa P, Infekční klinika FN Brno Bohunice

Krechler T, IV. Interní klinika VFN, Praha

Krkoška A, Infekční oddělení Nemocnice Znojmo

Macek I, Infekční oddělení Nemocnice Kyjov

Manďáková Z, Infekční klinika FN na Bulovce, Praha

Měšánková O, Infekční oddělení Nemocnice Břeclav

Nádvorník V, KlinLab s.r.o., Praha

Olbrechtová J, Infekční oddělení Nemocnice Opava

Pospíšil Z, Infekční oddělení Nemocnice Třebíč

Přibylová I, Gastroenterologická a interní ambulance, česká Lípa

Rožnovský L, Infekční klinika FN Ostrava Poruba

Skalková J, Infekční oddělení Nemocnice Třinec

Šimková S, Infekční klinika FTN, Praha

Večeřová E, Infekční oddělení Nemocnice Havířov

Volf V, Dětské interní oddělení FNKV, Praha

Záleská K, Infekční klinika Nemocnice Karlovy Vary

Zdvořák J, Infekční oddělení Nemocnice české Budějovice

Děkuji také MUDr. Janu Petráškovi a MUDr. Soně Fraňkové z IKEM za pomoc při statistickém hodnocení dat.

MUDr. Jan Šperl, CSc.

www.ikem.cz

jan.sperl@medicon.cz