Hyperhomocysteinemie jako rizikový faktor: fakt nebo fikce?

Editorial: Hyánek J et al. Je hyperhomocysteinemie stále jen zajímavý, ale diagnosticky nevýznamný laboratorní nález? Vnitř Lék 2005; 51(4): 462–470.

Hyperhomocysteinemie (HCy) je dlouhou dobu diskutovaným potenciálním rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění (KVO). V poslední době se dostává do popředí zájmu a v této souvislosti se zvyšuje i zájem o stanovení koncentrace v krvi. Je ale HCy skutečně nezávislým rizikovým faktorem KVO? Metaanalýzy retrospektivních i prospektivních epidemiologických studií prokázaly vztah mezi HCy a rizikem aterosklerotického onemocnění cév. Existuje zatím jen jediná studie, která hodnotila použitelnost HCy k předpovědi rizika [1]. Tato studie však byla provedena pouze na souboru osob s již manifestním kardiovaskulárním onemocněním (v sekundární prevenci) a její výsledky nelze aplikovat do primární prevence.

Hlavní problém homocysteinu jako potenciálního rizikového faktoru ale spočívá v něčem jiném. Není totiž stále jasné, zda je HCy příčinným faktorem akcelerace aterosklerózy, nebo je jen spojen s dalšími spolupůsobícími rizikovými faktory, nebo zda je dokonce pouze ukazatelem přítomnosti cévního onemocnění bez kauzálního vztahu (obdobně to nevíme u CRP – je CRP kauzálním faktorem nebo je jen ukazatelem rizika?). Pokud je nějaký rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění faktorem kauzálním, pak jeho eliminace musí snížit výskyt KVO a zlepšit prognózu nemocných. Znát odpověď na tuto otázku má zásadní význam pro strategii ve vyšetřování hladiny homocysteinu a pro eventuální léčebný přístup k osobám s HCy. Pokud by byla HCy příčinou cévního poškození, pak by její snížení (např. vitaminy skupiny B) zlepšilo prognózu osob s HCy. Pokud by ale byla pouze ukazatelem již existujícího cévního postižení nebo by byla spojena s jinými spolupůsobícími rizikovými faktory, pak by snižování hladiny homocysteinu prognózu osob se zvýšenou hladinou nezměnilo. Cílem naší léčby by neměla být „úprava patologické laboratorní hodnoty“. Léčba by měla mít klinický dopad (tedy v tomto případě snížení morbidity a mortality na KVO), jinak je její přínos velmi sporný.

Odpověď na otázku, zda je Hcy kauzálním rizikovým faktorem, mohou dát pouze velké randomizované kontrolované intervenční studie s vitaminy, snižujícími koncentraci HCy, jejichž primárním cílem nebude snížení hladiny homocysteinu, ale morbidita a mortalita na KVO u léčených osob, resp. mortalita celková. Takovéto studie odpoví nejen na otázku, zda substituce těmito vitaminy snižuje nejen HCy, ale především zda přináší nemocným prospěch – tedy zda snižuje celkovou a kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Řešením mohou být také výsledky rozsáhlé populační intervenční studie, probíhající t.č. v USA, kdy jsou některé složky potravy fortifikovány vitaminy snižujícími hladinu homocysteinu [5].

Zatím byly ukončeny pouze dvě menší intervenční studie s vitaminy skupiny B, zaměřené na klinické důsledky léčby HCy. Jejich výsledky jsou bohužel rozporné:

1. Studie autorů Schnyder et al. 205 pacientů po koronární angioplastice bylo randomizováno k léčbě placebem nebo vitaminy snižujícími hladinu homocysteinu. Ve skupině léčené vitaminy došlo ke snížení hladiny homocysteinu a snížilo se i riziko vzniku restenózy. Léčba ale bohužel neměla žádný vliv na výskyt infarktu myokardu a úmrtnost v léčené skupině byla stejná jako ve skupině placebové [7]. Výsledky navíc nelze aplikovat na osoby s jiným aterosklerotickým onemocněním než s postižením koronárních cév.
2. Studie autorů Lange et al. Soubor 626 pacientů po koronární angioplastice byl randomizován k léčbě vitaminy nebo placebem. Ve skupině s vitaminy se snížila hladina homocysteinu, ale významně se zvýšil výskyt restenóz a koronárních příhod oproti skupině placebové [4].

Nicméně tyto studie byly příliš malé a nelze z nich dělat jakékoliv předčasné závěry. Skutečně velké intervenční studie, které mohou dát jasnou odpověď, teprve probíhají. V této souvislosti se domnívám, že zatím nenastal čas na screenování hladiny HCy v populaci (mimo jiné i proto, že jde o vyšetření finančně velmi náročné, jehož klinický dopad je zatím sporný). Je však velmi dobře, že se touto problematikou zabývají specializovaná pracoviště. V některých případech je toto vyšetření pro nemocné nepochybně přínosem, jak ukazují kazuistiky v článku v tomto čísle časopisu.

Nelze ale souhlasit s tvrzením autorů v úvodu jejich článku, že téměř u poloviny pacientů s akutním infarktem myokardu nacházíme nezvýšenou hladinu cholesterolu. Je to jen otázka nastavení hranice pro „zvýšenou“ hladinu cholesterolu. Bude-li tato hranice např. 5,8 mmol/l, mohou mít autoři pravdu. Podle výsledků posledního hodnocení studie MONIKA (Cífková et al) je průměrná hladina cholesterolu v naší populaci 5,9 mmol/l u mužů a 5,8 mmol/l u žen. To ovšem neznamená, že hladina cholesterolu 5,8 mmol/l je hladinou normální. Intervenční studie se statiny jasně prokázaly, že snížení hladiny cholesterolu pod 5,0 mmol/l a snížení LDL- cholesterolu pod 2,6 mmol/l významně snižuje výskyt kardiovaskulárních onemocnění a zlepšuje prognózu pacientů [6]. Současná doporučení pro prevenci a léčbu KVO proto stanovují pro osoby ve vysokém riziku a osoby v sekundární prevenci cílové hladiny pro celkový cholesterol pod 4,5 mmol/l a pro LDL cholesterol pod 2,5 mmol/l [2]. Budeme-li tato doporučení akceptovat, pak „nezvýšenou“ hladinu cholesterolu nalezneme jen u zlomku pacientů s infarktem myokardu.

Podle konsenzu odborníků, kteří se věnují problematice homocysteinu, má v současné době vyšetřování hladiny HCy v krvi pouze několik poměrně jasných indikací [3]:

1. u osob v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění, u kterých nenalezneme žádný z hlavních rizikových faktorů, které manifestaci KVO vysvětlují: t.j. zvýšení LDL-cholesterolu, snížení HDL-cholesterolu, zvýšený krevní tlak, diabetes mellitus, nebo kouření; 
2. u osob v primární prevenci se závažnou rodinnou anamnézou předčasného výskytu kardiovaskulárních onemocnění (prvostupňoví příbuzní, muži < 55 let, ženy < 65 let věku), kdy chybí všechny výše uvedené hlavní rizikové faktory; 
3. u osob s těžkou nebo recidivující formou kardiovaskulárních onemocnění, k níž dojde i přes optimální léčbu a eliminaci všech výše uvedených hlavních rizikových faktorů (farmakologickou léčbou + úpravou životního stylu).

V těchto případech je stanovení hladiny homocysteinu indikováno a léčebná intervence je opodstatněná.

doc. MUDr. Vladimír Soška, CSc.

www.fnusa.cz

e-mail: vladimir.soska@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 23. 5. 2004