Subklinické tyreopatie

Súhrn

Subklinické tyreopatie jsou patologické stavy štítné žlázy zjištěné náhodně laboratorním vyšetřením nebo zobrazovacími metodami, a to bez odpovídajících klinických projevů. Jedná se o novou diagnostickou entitu (analogickou kategorii porušené glukózové tolerance - PGT či změněné glykemii nalačno - IFG) vzniklou na základě zdokonalených možností laboratorní diagnostiky (citlivé metody stanovení TSH) a zvýšeného zájmu o preklinická stadia manifestních chorob. V širším pohledu mezi ně řadíme subklinickou hypotyreózu, subklinickou hypertyreózu, sonograficky náhodně zjištěné zvětšení objemu či struktury štítné žlázy, iniciální stadia malignit - náhodný záchyt mikrokarcinomu a subklinické formy zánětů štítné žlázy. Diskuze se týkají samotné definice, epidemiologie, nutnosti terapie, srovnání rizika a zisku léčby u těchto hraničních stavů a v neposlední řadě i ev. časného screeningu rizikových skupin.

Klíčová slova:
subklinická hypotyreóza - subklinická hypertyreóza - mikrokarcinom - subklinický zánět štítné žlázy

Úvod

Subklinické tyreopatie jsou dle definice patologické stavy štítné žlázy zjištěné náhodně laboratorním vyšetřením nebo zobrazovacími metodami, a to bez odpovídajících klinických projevů. Posouzení klinických projevů je relativní a je dáno individuální vnímavostí jedince a zkušeností vyšetřujícího lékaře.

Diagnostickým kritériem je nepoměr mezi hladinami FT4, FT3 a hladinou TSH.

V současné době jde o problematiku často zmiňovanou, diskuse se týkají samotné definice, epidemiologie, nutnosti terapie, srovnání rizika a zisku léčby u těchto hraničních stavů a v neposlední řadě i eventuelního časného screeningu rizikových skupin.

Mezi subklinické tyreopatie lze zařadit:

• subklinickou hypotyreózu
• subklinickou hypertyreózu
• sonograficky náhodně zjištěné zvětšení objemu či struktury štítné žlázy
• iniciální stádia malignit - náhodný záchyt mikrokarcinomu
• subklinické formy zánětů štítné žlázy [29].

Subklinická hypotyreóza

Subklinická hypotyreóza (v literatuře označovaná též jako kompenzační, preklinická, parciální hypotyreóza či izolovaná hypertyreotropinemie) je charakterizována hodnotou TSH nad referenčním rozmezím a hodnotou FT4 a FT3 v referenčních mezích. V literatuře nejčastěji uváděné rozmezí je 0,45-4,12 mU/l (až 0,27-4,5 mU/l) [14]. Diskutabilní je již horní hranice normy pro hodnotu TSH se současnou tendencí k jejímu poklesu. Podle některých prací již při TSH nad 2,5 mU/l je častější výskyt protilátek a následný posun ke klinické hypotyreóze [28].

Obecně lze hovořit o individuálním funkčním bodě hypofyzárně-tyroidální osy. Abnormální hodnota TSH může značit, že hladina FT4 není pro daného jedince běžná, přestože nevybočuje z normy. Například FT4 12 mU/l se tak u někoho pojí s plnou eutyreózou, u jiné osoby pak se subklinickou hypotyreózou.

Prevalence subklinické hypotyreózy se pohybuje mezi 2- 6 % populace, 4-6krát častější je u žen a její výskyt stoupá s věkem (u žen nad 60 let se jedná již o 10-20 %). Onemocnění je více u bílé rasy a 2-5 % stavů ročně progreduje k manifestní hypotyreóze [14]. Jedná se hlavně o osoby s pozitivitou anti-TPO a kuřáky. Spontánní normalizace hodnot TSH nastává u 5-6 % postižených [22].

Příčiny [8,25] tohoto stavu jsou různé a lze je pro lepší orientaci rozdělit na tyreoidální a netyreoidální. Mezi tyreoidální příčiny řadíme hlavně autoimunitní a destruktivní tyreoiditidy, jodový deficit, stavy po nekompletních operačních zákrocích na štítné žláze, stavy po léčbě radiojodem a nedostatečnou léčbu hypotyreózy. Mezi netyreoidální příčiny patří primární adrenální insuficience, diabetes mellitus 1. typu, deprese, léčba antagonisty dopaminu, interferonem α, tyrogenem, lithiem, tyreostatiky a amiodaronem, vnější radioterapie pro karcinom hlavy a krku, chybná stanovení TSH díky interferujícím substancím. Přechodně může být TSH zvýšeno u hospitalizovaných pacientů. Výjimkou není ani to, že se nepodaří důvod subklinické hypotyreózy objasnit.

Klinické příznaky by dle definice neměly být významné, jde hlavně o laboratorní diagnózu (70 %) [4,29]. Často však můžeme pozorovat méně výrazné příznaky hypotyreózy, jako je depresivní ladění, únava, zácpa, zhoršení kognitivních funkcí, zimomřivost atd.

Komplikace tohoto stavu je třeba posuzovat odlišně u skupiny s TSH 4,5-10 mU/l a u skupiny s TSH 10 mU/l a více [25]:

1. progrese do manifestní hypotyreózy
2. hyperlipidemie
3. kardiovaskulární obtíže, progrese aterosklerózy
4. systémové příznaky hypotyreózy
5. zvýšené riziko abortu a předčasného porodu
6. horší kompenzace diabetu u diabetiků
7. alterace koagulačních faktorů

Ad 1. K progresi do manifestní hypotyreózy dochází asi u 2-5 % pacientů, a to nejvíce v 1. roce po zjištění diagnózy [28]. Zastoupeny jsou častěji ženy, osoby starší 60 let, pacienti s pozitivitou protilátek a kuřáci [11].

Ad 2. K vzestupu cholesterolu při subklinické hypotyreóze se přiklání pouze menší část prací, závěry nejsou jednotné. Ve skupině pacientů s TSH nad 10 mU/l bylo dokumentováno zvýšení celkového a LDL cholesterolu, u žen pak i mírný pokles HDL cholesterolu (-13 %) [7]. Ve skupině pacientů s TSH 4,5-10 mU/l nedošlo ke statisticky významným změnám v lipidovém spektru [9]. Jedna z prací uvádí pozitivní korelaci TSH a LDL pouze u osob s inzulinovou rezistencí.

Ad 3. Progrese kardiovaskulárních obtíží a aterosklerózy není u subklinické hypotyreózy jednotně prokázána. 20letá Whickhamská studie neprokázala přímý vztah k ICHS [28], český vzorek retrospektivní studie Europaspire II [19] poukázal na častější výsky subklinické (6,9 %) i manifestní (23,4 %) hypotyreózy u pacientů mužů s ICHS. Rotterdamská studie uvádí 2krát vyšší riziko infarktu myokardu u pacientů s TSH nad 4,0 mU/l, 3krát vyšší pak u pacientů s pozitivitou anti TPO. Častější jsou i sklerotické změny břišní aorty. Zvýšená hodnota TSH je zde považována za stejně rizikový faktor jako je kouření, hypertenze, hyperlipidemie či diabetes. V této studii jsou paradoxně uváděny nižší hladiny lipidů než u eutyreoidních pacientů, což je vysvětlováno častým užíváním hypolipidemik u pacientů s ICHS [14].

Patofyziologicky se u osob se subklinickou hypotyreózou jedná jednak o akceleraci aterosklerózy na základě endoteliální dysfunkce [18], zvýšení celkového a LDL cholesterolu, homocysteinu, koncentrace Lp(a) a CRP, jednak o důsledek hemodynamických změn [19], jako je vzestup diastolického tlaku, bradykardie, pokles pulzového tlaku, a tím i snížení srdečního výdeje při zátěži, zvýšení periferní vaskulární resistence o 50 % a více, snížení srdeční kontraktility dle echokardiografie [2] a změny koagulace (popsány byly hypo- i pro- koagulační stavy) [15].

Ad 4. Systémové příznaky [4] byly ve většině studií bez statistické významnosti ve srovnání s eutyreózou, častější pak u pacientů hospitalizovaných a u skupiny s TSH nad 10 mU/l.

Ad 5. Překvapivě vysoká jsou procenta vyjadřující riziko potratu a předčasného porodu u pacientů se subklinickou hypotyreózou. Jedná se o 71 % potratů v prvním trimestru gravidity (oproti 4 % u eutyreoidních žen) a 7,2 % předčasných porodů (před 34. týdnem gravidity).

Subklinická hypotyreóza je zjištěna u 2-5 % gravidních žen, s následným 3krát častějším výskytem abrupce placenty, 2krát častějším výskytem předčasného porodu, 2krát častějším výskytem syndromu dechové tísně po porodu a častějším porodem mrtvého plodu (při TSH nad 10 mU/l). Nebyl prokázán statisticky významný dopad na porodní hmotnost a fetální úmrtnost [5].

Ad 7. Většina prací popisuje hypokoagulační stavy s alterací koagulačních faktorů, které se týká hlavně snížení faktoru VIII a Willebrandtova faktoru, u manifestní hypotyreózy byl navíc prokázán i vzestup krvácivosti, protrombinového času a APTT. Léčba výše uvedené parametry normalizuje.

Některé studie popisují u subklincké hypotyreózy hyperkoagulační stav přes sníženou fibrinolytickou aktivitu, zvýšení fibrinogenu a snížení koncentrace antitrombinu III.

Prokázány nebyly významné změny v kostním obratu a metabolizmu vápníku.

Terapie

Názor na nezbytnost a přínos terapie není jednotný. K dispozici není dlouhodobá prospektivní studie určující riziko a zisk terapie. Rozhodně by se výchylka hodnoty TSH nad 4,2 mU/l neměla řešit rutinní léčbou. Efekt terapie je zvažován až při hodnotě TSH nad 10 mU/l nebo při poklesu FT4 pod referenční rozmezí. Je-li známá extratyreoidální příčina, je vhodné ji odstranit [6,23].

Ve skupině pacientů s TSH 4,5-10 mU/l by se neměli léčit mladí a jinak zdraví jedinci, je možné vyčkávat i při pozitivitě protilátek anti TG, anti TPO [25]. Sporný je názor na nutnost léčby u jedinců s hyperlipidemií. Po normalizaci TSH dochází k poklesu celkového cholesterolu o 0,2-0,4 mmol/l a poklesu LDL cholesterolu o 0,2 mmol/l, a to bez ohledu na výchozí hodnotu cholesterolu. Některé studie význam léčby popírají zcela. Možné je terapii nasadit na 3-6 měsíců a poté individuálně posoudit její efekt, nutné je však pacienty dispenzarizovat s kontrolou alespoň každých 6 měsíců.

Léčené by měly být gravidní ženy - do 12. týdne hlavně s ohledem na psychomotorický vývoj plodu, po 10. týdnu pak s ohledem na vývoj a kvalitu placenty [25,29]. V těhotenství je však více než hodnota TSH určující hladina FT4, kdy byla prokázána přímá souvislost poklesu FT4 v prvních dvou trimestrech s poklesem IQ narozeného dítěte [13].

Doporučená je léčba i u žen se snahou o graviditu, žen nad 60 let, osob s difuzní strumou či v minulosti léčených pro tyreotoxikózu, stavů po subtotálních výkonech na štítné žláze, osob s hyperprolaktinemií a pacientů po předchozí radioterapii v oblasti krku.

Ve skupině pacientů s TSH nad 10 mU/l je terapie patrně vhodná už jako prevence progrese do manifestní hypotyreózy [25]. Dochází též ke zlepšení diastolické funkce srdce a zlepšení kontraktility myokardu. U osob s hyperlipidemií pak klesá hodnota celkového cholesterolu v průměru o 0,24 mmol/l, hodnota LDL cholesterolu o 0,33 mmol/l, stoupá HDL cholesterol o 0,08 mmol/l, a to opět bez ohledu na výchozí hodnoty [7]. Pozitivně bylo při terapii hodnoceno skóre kvality života [20].

I v této skupině je možno s léčbou 3-6 měsíců vyčkávat a rozhodnout se až s ohledem na individuální vývoj onemocnění.

Riziko terapie [25]

15-21 % osob se subklinickou hypotyreózou je neadekvátní substituční léčbou převedeno do subklinické hypertyreózy, která je pro kardiovaskulární systém stavem závažnějším, a to zvlášť u pacientů s ICHS a tendencí k tachyarytmiím.

Pacient by měl být seznámen se ziskem, rizikem a cenou dlouhodobé léčby a k rozhodnutí lékaře by měl přispět i svým názorem.

Screening

V roce 2002 se sešly 4 americké zdravotnické organizace za účelem obecného konsenzu stran screeningu a léčby subklinické hypotyreózy, který by usnadnil rozhodování v ordinacích praktických lékařů, zda tyto jedince léčit, neléčit či odeslat ke specialistovi. Navrhováno bylo několik možností: screening osob nad 35 let 1krát za 5 let; screening osob nad 60 let, hlavně žen; screening žen nad 50 let s 1 a více symptomy hypotyreózy. Rutinní screening byl zvažován v graviditě, kdy však k odběrům krve dochází často až po 10. týdnu těhotenství, tedy po období pro plod nejdůležitějším [12,26].

Přes mohutnou slovní i literární diskuzi k této problematice se ke konečným závěrům nedospělo. Plošný screening subklinické hypotyreózy zatím nebyl zaveden, a to hlavně s ohledem na jeho finanční náročnost. Zodpovědně by měly být dispenzarizovány rizikové skupiny (ženy nad 60 let, stavy po radioterapii, diabetici, gravidní ženy, osoby s autoimunitním onemocněním či tyreopatií v anamnéze a další).

Subklinická hypertyreóza

Subklinická hypertyreóza je charakterizována hodnotou TSH pod referenčním rozmezím a hodnotou FT4 a FT3 v referenčních mezích. Dolní hranice normy pro TSH je v literatuře uváděna nejčastěji jako 0,45 mU/l (až 0,27 mU/l).

Prevalence subklinické hypertyreózy je 0,2-3,2 % populace (při méně časté definici TSH pod 0,1 mU/l pak jen 0,1-0,7 % populace) [14]. Až 5krát častější je výskyt u žen, více u černé rasy, výskyt stoupá s věkem (až 4 % po 60. roce věku) [22], častější je výskyt v oblastech s plnou saturací jodem, paradoxně ale i v oblastech s nedostatkem jodu.

Asi 2,5 % zdravé populace má stacionární hodnotu TSH v rozmezí 0,1-0,45 mU/l, aniž by byli ohrožení dalšími komplikacemi. Při TSH 0,1-0,45 mU/l dochází u 76 % osob k plné normalizaci TSH při kontrole po 1 roce [22].

Příčiny

Příčiny tohoto stavu jsou různé a lze je rozdělit na tyreoidální a netyreoidální.

Mezi tyreoidální příčiny řadíme zejména uzlovou strumu, autonomní adenomy, substituční a supresní terapii, GB toxikózu, silentní, subakutní a poporodní tyreoiditidy. Mezi netyreoidální příčiny pak patří centrální hypotyreóza, 1. trimestr gravidity, kdy TSH interferuje v krvi s hCG, mentální anorexie, euthyroid sick syndrom, léky s obsahem jodu, dále dopamin, kortikoidy, furosemid, diklofenac, somatostatin [25].

Klinické příznaky

Klinické příznaky by dle definice neměly být výrazné, jde o laboratorní diagnózu [29]. Obecně se jedná o méně vyjádřené příznaky hypertyreózy (palpitace, nespavost, psychastenie, úzkost, intolerance tepla a další). Více obtíží mívají pacienti při hospitalizaci. Jedná se o hypermetabolický stav se zvýšením bazální spotřeby kyslíku.

Komplikace

Komplikace je tohoto stavu třeba posuzovat odlišně u skupiny s TSH pod 0,1 mU/l a u skupiny s TSH 0,1-0,45 mU/l [25]:

1. přechod do manifestní hypertyreózy
2. kardiální komplikace
3. systémové příznaky hypertyreózy
4. kostní komplikace
5. degenerativní choroby CNS (m. Alzheimer)
6. zvýšené riziko náhlé smrti (při trvání nad 5 let u osob nad 60 let) [21]
7. zvýšená labilita onemocnění u diabetiků

Ad 1. Při TSH 0,1-0,45 mU/l přechází minimální počet osob do manifestní hypertyreózy, při hodnotě TSH pod 0,1 mU/l a normální hodnotě FT4 progreduje do manifestní hyperfunkce 1-2 % postižených (někdy je uváděno až 5 %), což se týká hlavě osob s autonomními adenomy nad 3 cm a osob s uzlovou strumou po zajodování [4].

Ad 2. Kardiální komplikace se vyskytují častěji u osob nad 60 let. Dochází ke zvýšení srdeční frekvence, zvýšení srdeční kontraktility, vzestupu systolického a poklesu diastolického tlaku, tedy k rozšíření systolicko-diastolického rozpětí, k hypertrofii levé komory, diastolické dysfunkci, poklesu celkového a LDL cholesterolu, HDL cholesterol se nemění nebo též klesá (!), k rozvoji supraventrikulárních tachyarytmií - v popředí s fibrilací síní (neobjevují se arytmie komorové!) [2].

Fibrilace síní [3,17,24]. Výskyt fibrilace síní je stejně častý jako u manifestní tyreotoxikózy a je častější u osob po 50. roce věku.

• 28 % při TSH pod 0,1 mU/l + 15 % tromboembolické komplikace
• 16 % při TSH 0,1-0,45 mU/l
• 10 % v eutyreóze

Ad 3. Systémové příznaky byly ve většině studií bez statistické významnosti ve srovnání s eutyreózou, častější pak u pacientů hospitalizovaných a u skupiny s TSH pod 0,1 mU/l.

Ad 4. Kostní komplikace či vznik a progrese osteoporózy jsou velmi ovlivněny věkem, pohlavím, menopauzou, aktuálním stavem kostry, HRT, trváním a mírou poklesu TSH. Studie, které se touto problematikou zabývaly, nemají jednotné závěry [10]. U mužů a premenopauzálních žen nebyl prokázán statisticky významný pokles kvality kosti. U postmenopauzálních žen dochází k poklesu BMD při TSH pod 0,1 mU/l o 2 % ročně, 3krát je zvýšeno riziko zlomeniny krčku kosti stehenní, 8krát je zvýšeno riziko vertebrálních fraktur [1]. Cyklus remodelace kosti je zkrácen z 209 na 113 dní. Stoupá kalciurie, hladiny osteokalcinu a močového deoxypyridinolinu. Postižena je hlavně kost kortikální [27]. Po navození eutyreózy dochází do jednoho roku k normalizaci metabolického stavu kosti, pokud však není ovlivněna dalšími patologickými procesy.

Ad 5. Progrese degenerativních chorob centrální nervové soustavy je dána přímým degenerativním dopadem tyroidálních hormonů na neurony. Prokázáno bylo 3krát vyšší riziko vzniku demence, některé práce uvádějí častější výskyt Alzheimerovy nemoci [16].

Terapie. Závěry stran nutnosti a přínosu terapie nejsou jednotné. Ve skupině osob s TSH 0,1-0,45 mU/l není rutinní léčba doporučena [25], pro 2,5 % zdravé populace jde o normu. Při současné substituční léčbě levotyroxinem se doporučuje prosté snížení dávek (pokud se nejedná o cílenou supresi), což vyřeší problém u dalších 14-21 % postižených.

U více než 2/3 jinak zdravých jedinců dochází ke spontánní úpravě TSH během několika týdnů až měsíců a pouze minimum stavů tak přechází do manifestní tyreotoxikózy. Léčeny by též neměly být ženy gravidní, v 1. trimestru se jedná o nález velmi častý, který je daný interferencí společné α podjednotky TSH s hCG, v dalších 2 trimestrech je k posouzení eutyreózy vhodnější hodnota FT4. Pouhou dispenzarizaci zasluhují též stavy po tyreoiditidách, kdy lze očekávat spontánní ústup subklinické hyperfunkce [25] a možný postupný přechod k hypofunkci, který by byl terapií tyreostatiky zbytečně urychlen a zvýrazněn. Všechny výše jmenované stavy musí být ale dispenzarizovány a individuálně posuzovány.

Léčba by měla být zvážena u osob s TSH pod 0,1 mU/l (není-li terapeutickým záměrem) [6], a to hlavně po 60. roce věku. Navození eutyreózy usnadňuje u pacientů s fibrilací síní kardioverzi a udržení sinusového rytmu. Podle závěrů echokardiografických vyšetření je léčba subklinické hyperfunkce prospěšná i při jiných kardiovaskulárních obtížích. Normalizace TSH je vhodná i u pacientů s GB toxikózou, již diagnostikovanou osteoporózou a u diabetiků.

Osoby po 60. roce věku, u kterých je suprese TSH cíleným terapeutickým záměrem, by měla být léčba kombinována s betablokátory, dostatkem vápníku a individuálně i s bisfosfonáty [8].

V současné době nejsou k dispozici dlouhodobé studie porovnávající morbiditu a mortalitu léčených a neléčených osob se subklinickou hypertyreózou.

Pokud se již k terapii přistoupí, lze použít minimální dávky tyreostatik s kontrolu TSH po 4 týdnech, možné je podávat betablokátory, antikoagulační léčbu při fibrilaci síní, dostatek vápníku, vitaminu D a ev. i bisfosfonáty u postmenopauzálních žen, vhodné je vyvarovat se zátěže jodem [3]. U uzlové strumy či autonomního adenomu může být řešením i operace.

Závěrem lze říci, že cílem lékaře při zjištění hodnoty TSH nad či pod referenčním rozmezím, a hodnotami FT4 a FT3 v normě, by mělo být kvalitní klinické vyšetření, dispenzarizace rizikových skupin („wait and see“) a včasná terapeutická intervence.

Podle výše uvedené definice, která říká, že subklinické tyreopatie jsou „patologické stavy štítné žlázy zjištěné náhodně laboratorním vyšetřením nebo zobrazovacími metodami, bez odpovídajících klinických projevů“, lze k tomuto souboru v širším pohledu přiřadit i následující:

• sonograficky náhodně zjištěné zvětšení objemu či struktury štítné žlázy
• iniciální stádia malignit - náhodný záchyt mikrokarcinomu
• subklinické formy zánětů štítné žlázy

Sonograficky náhodně zjištěné zvětšení objemu či struktury štítné žlázy

Objemové změny lze v současné době snadno posoudit sonografickým vyšetřením. Celkový objem štítné žlázy by neměl přesáhnout 18 ml u žen a 22 ml u mužů. Je ovlivněn nejen věkem a tělesným povrchem, ale i regionem, v kterém pacient větší část života žije.

Náhodně může být sonograficky, scintigraficky či pomocí CT vyšetření zachyceno jedno či více ložisek ve štítné žláze, která doposud lokálně nečinila žádné obtíže.

Oba výše uvedené stavy je nutné dispenzarizovat, ev. individuálně přistoupit k cytologickému vyšetření ložiska či nasadit supresní terapii levotyroxinem [29].

Iniciální stadia malignit - náhodný záchyt mikrokarcinomu

Jako mikrokarcinomy jsou hodnocena ložiska o velikosti dříve do 10 mm, nyní do 15 mm, která jsou častým histologickým nálezem po operaci štítné žlázy z jiných důvodů. Z 15-30 % jsou uváděna jako pitevní nález u zemřelých osob (papilární mikrokarcinom).

Léčbou je totální tyroidektomie, v některých zemích se přiklánějí pouze k jednostranným totálním výkonům. Terapie radiojodem se neprovádí [29].

Subklinické formy zánětů štítné žlázy

Subklinické formy zánětů štítné žlázy jsou dány buď pozitivitou protilátek anti TPO a anti Tg bez posunu v hladinách TSH, FT4, FT3 a bez klinických obtíží pacienta, nebo typickým sonografickým nálezem drobných hypoechogenních ložisek ve štítné žláze.

Terapie je zvažována v kombinaci se zvětšením celkového objemu žlázy či se zjištěnou subklinickou hypo- či hyperfunkcí, a to jako prevence progrese do klinicky manifestních forem [29].

Závěr

Subklinické tyreopatie jsou nová diagnostická entita (analogická kategorii porušené glukozóvé tolerance - PGT či změněné glykemii nalačno - IFG) vzniklá na základě zdokonalených možností laboratorní diagnostiky (citlivé metody stanovení TSH) a zvýšeného zájmu o preklinická stadia manifestních chorob.

Prof. Václav Zamrazil je jedním z těch, kteří se výše uvedené problematice velmi věnují, a to jak teoreticky, tak v rámci své ambulancí činnosti. Řada informací je v tomto článku čerpána právě z jeho přednášek a publikací.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR 7793-3.

MUDr. Karolína Drbalová

www.endo.cz

e-mail: kdrbalova@endo.cz

Doručeno do redakce: 26. 6. 2006