Léčba časné artritidy - doporučení EULAR

Souhrn

Na základě standardních operačních postupů vytvořila skupina 14 předních revmatologů dokument Doporučení pro léčbu časné RA. Jde o publikaci, která vznikla na základě analýzy publikovaných dvojitě slepých studií (tzv. evidence based postup) a konsenzu autorů.

Klíčová slova:
revmatoidní artritida - chorobu modifikující léčba

Jednotlivá doporučení:

1. Artritida je charakterizována přítomností otoku kloubu, spojená s bolestí a ztuhlostí. Pacienti s přítomností artritidy 2 a více kloubů by měli být odesláni k revmatologovi, a to ideálně během 6 týdnů od začátku symptomů.
2. Metodou volby k detekci synovitidy je klinické vyšetření. Ve sporných případech může pomoci ultrazvuk, barevné dopplerovské zobrazování nebo MRI.
3. Vyloučení ostatních onemocnění vyžaduje pečlivou anamnézu, klinické vyšetření a měly by být provedeny alespoň následující laboratorní testy: kompletní krevní obraz, analýza moči, jaterní testy a antinukleární protilátky.
4. U každého pacienta s časnou artritidou by měl revmatolog vyšetřit faktory, které predikují vývoj perzistentní a erozivní nemoci, tedy počet oteklých a citlivých kloubů, sedimentaci a CRP, hladiny revmatoidních faktorů a anti CCP-protilátek a již přítomný stupeň RTG-postižení.
5. U pacientů s rizikem vývoje perzistentní a/nebo erozivní artritidy by měla být zahájena léčba DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs – léky modifikující léčbu) časně, a to i v době, kdy stav ještě nesplňuje kritéria RA.
6. Pro pacienta jsou velmi důležité informace o jeho chorobě a její léčbě, a také o možném výsledku léčby. Vzdělávací programy, které vysvětlují jak se vyrovnat s disabilitou, jsou doporučovány jako součást terapeutické intervence.
7. Nesteroidní antirevmatika (NSA – non steroidal antirheumatic drugs) by měla být zvážena pro symptomatické pacienty, ale až po vyhodnocení gastrointestinálního, renálního a kardiovaskulárního rizika.
8. Systémově podávané glukokortikoidy zmenšují bolest a otok a jejich podání by mělo být zváženo (hlavně přechodně) jako doplnění léčby DMARDs. K ovlivnění lokálních projevů zánětu je možné užít intraartikulárně podávané glukokortikoidy.
9. U pacientů s rizikem perzistentní/erozivní choroby je jako první lék volby doporučován metotrexát. Mělo by jít o tzv. kotevní lék.
10. Hlavním cílem léčby revmatoidní artritidy DMARDs je docílení remise. Důležité je pravidelné monitorování účinnosti a bezpečnosti, které je pro další postup ve smyslu výběru léků, jejich změn, kombinací či dalších strategií určující.
11. U pacientů s časnou RA je možné jako doplňkovou léčbu pro léčbu farmakologickou aplikovat nefarmakologické způsoby léčby, jako je dynamické cvičení, hydroterapie nebo léčba prací.
12. Monitorování aktivity onemocnění by mělo zahrnovat počet oteklých a palpačně citlivých kloubů, pacientovo a lékařovo globální hodnocení, sedimentaci a CRP. Aktivita RA by měla být hodnocena v intervalu 1-3 měsíců, dokud není docíleno remise. Strukturální hodnocení progrese pomocí plochého RTG-snímku by mělo být prováděno v intervalu 6-12 měsíců. Hodnocení funkce (např. HAQ) má doplňovat hodnocení aktivity a strukturální progrese.

V souladu s všeobecnými pravidly EULAR připravila skupina 14 revmatologů z 10 evropských zemí Doporučení pro léčbu časné artritidy [1], která doplnila sadu již dříve publikovaných Doporučení pro léčbu osteoartrózy kolenních kloubů [2], kyčelních kloubů [3] a ankylozující spondylitidy [4].

Metodika vypracování „Doporučení“ byla stejná. V principu šlo o analýzu účinnosti terapeutických modalit na základě medicíny založené na důkazech kombinované s konsenzem expertů. V textu je tedy vyznačeno, kdy se jedná o evidenci I. (metaanalýzu klinických studií) až do evidence IV. (doporučení expertů), a z nich vyplývající závažnost doporučení A-D. Národní odborné společnosti byly vyzvány k diseminaci těchto doporučení pomocí zkrácených a ev. komentovaných verzí v národních jazycích.

Úvod

Termín revmatoidní artritida (RA) je někdy poněkud nepřesně definován, ale je vyhrazen pro popis symetrické, perzistentní a destruktivní polyartritidy, při níž se vyskytují revmatoidní faktory a/nebo protilátky proti cyklickým citrulinovým peptidům (anti CCP). Časná diagnóza RA je komplikována absencí absolutně specifického testu. Ve skutečnosti v raném stadiu je řada případů RA nediferencovaných, když pacient nesplňuje diagnostická kritéria ACR pro revmatoidní artritidu [5].

Časná artritida se může vyvíjet následovně:

• a) vývoj v etablovanou RA
• b) vývoj v jinou jednotku (např. systémový lupus nebo psoriatrickou artritidu)
• c) může odeznít
• d) může zůstat ve stadiu nediferencované artritidy.

Prognóza časné (nediferencované) artritidy není stále plně definována, nicméně při pečlivé kombinaci klinických, genetických, biologických ev. RTG-ukazatelů můžeme dnes další vývoj předvídat s přijatelnou přesností.

Poslední léta přinesla do léčby RA zcela nové léky (tab. 1) a vznikly nové koncepty a strategie, které si vynutily zformování „Návodů“ či „Doporučení“ pro léčbu časné artritidy (obr. 1).

Nové chorobu modifikující léky (DMARDs) a kombinovaná léčba DMARDs prokázaly schopnost zpomalovat RTG-progresi RA [6,7], přičemž tato schopnost je jistě více vyjádřena u biologických léků, u kterých některé studie prokázaly přímo zastavení RTG-progrese [8].

Biologické léky blokující TNF α jsou vysoce klinicky účinné s velmi rychlým nástupem účinku, podstatným zlepšením funkce a kvality života. Zdá se, že při časném nasazení mohou až u poloviny pacientů vyvolávat remisi [9]. Nicméně ne všechny aspekty jejich potenciální toxicity jsou dnes plně poznány. Rovněž jejich cena je stále pro širší používání u časných artritid limitujícím faktorem.

Vlastní doporučení

1. Artritida je charakterizována přítomností otoku kloubu spojeného s bolestí a ztuhlostí. Pacienti s přítomností artritidy 2 a více kloubů by měli být odesláni k revmatologovi, a to ideálně během 6 týdnů od začátku symptomů.

Alarmujícím momentem pro přijímacího lékaře by kromě otoku (ne otok traumatický či zvětšení kostních částí) měla být i ranní ztuhlost delší než 30 minut a/nebo postižení metakarpofalengeálních a metatarzofalengeálních kloubů [10].

Jedna přehledná práce [11], několik randomizovaných, kontrolovaných studií [12-14] a četné observační studie [15,16] prokázaly při časnějším nasazení DMARDs lepší terapeutický výsledek. Konsenzuálně se považuje za optimální zahájení terapie DMARDs v intervalu do 6 týdnů od vzniku příznaků artritidy [1].

2. Metodou volby k detekci synovitidy je klinické vyšetření. Ve sporných případech může pomoci ultrazvuk, barevné dopplerovské zobrazování nebo MRI.

Zlatým standardem pro detekci synovitidy je stále klinické vyšetření. Ztluštělou synoviální membránu nebo výpotek v zánětlivých kloubech detekuje vysokorozlišovací sonografie. Větší senzitivitu sonografie než klinické vyšetření ukázaly k detekci synovitidy kolenních kloubů dvě kontrolní studie [17,18], ale u malých kloubů končetin jsou pouze malé zkušenosti [19].

K detekci synovitidy a erozí u časné RA se ukázala být senzitivnější než klinické vyšetření a RTG magnetická rezonance (MRI) [20,21]. Existují i důkazy o tom, že specifické nálezy na MRI (synovitida, kostní otok, eroze) mohou predikovat následnou RTG-progresi [22]. Nicméně problémem zůstává, že změny podobné mírné synovitidě se vyskytují i u zdravých jedinců a standardizace a výpovědní spolehlivost MRI zatím nebyly zcela definovány, takže ani úloha MRI v detekci artritidy v běžné klinické praxi není jednoznačná.

3. Vyloučení ostatních onemocnění vyžaduje pečlivou anamnézu, klinické vyšetření a měly by být provedeny alespoň následující laboratorní testy: kompletní krevní obraz, analýza moči, jaterní testy a antinukleární protilátky.

Toto doporučení vzniklo pouze na základě mínění expertů a jejich klinických zkušeností. Domníváme se, že do základního laboratorního screeningu patří rovněž kyselina močová, sérologie Lymeské boreliózy, ev. i sérologie na artritogenní agens, hepatitidu B a C a RTG-snímek hrudníku.

4. U každého pacienta s časnou artritidou by měl revmatolog vyšetřit faktory, které predikují vývoj perzistentní a erozivní nemoci, tedy: počet oteklých a citlivých kloubů, sedimentaci a CRP, hladiny revmatoidních faktorů a anti CCP-protilátek a již přítomný stupeň RTG-postižení.

Následuje tedy třetí krok. Zopakujme, že první krok činí určení, zda-li pacient vůbec má artritidu, druhý krok pak vyloučení jiných onemocnění, třetí krok - diagnostické procedury představuje snaha o stanovení rizika (tab. 2), jsou-li přítomny rizikové faktory vývoje perzistentní/erozivní artritidy. Nalezli jsme celkem 45 studií, které se prognostickými faktory zabývaly a analyzovaly je pomocí mnohočetné analýzy. Dlouhodobou RTG-progresi nezávisle na sobě predikují následující faktory: přítomnost IgM a IgA revmatických faktorů [23,24], vysoké hladiny sedimentace nebo CRP [25,26] a časný výskyt erozí [27]. Podle většiny studií je počet oteklých kloubů lepším prognostickým ukazatelem než počet palpačně citlivých kloubů [28]. Novým a významným biomarkerem, který predikuje vývoj erozivní artritidy, jsou protilátky proti cyklickým citrulinovaným peptidům anti CCP [29,30]. Dalším prognostickým ukazatelem mohou být časné změny na MRI [31].

Obecně řečeno, žádný z těchto faktorů izolovaně nemá dostatečnou prediktivní hodnotu, takže byly vytvářeny prediktivní modely kombinující více faktorů [27]. Ačkoliv jsou tyto modely slibné, žádný není zatím pro použití v klinické praxi dostatečně závažný a validizovaný.

5. U pacientů s rizikem vývoje perzistentní a/nebo erozivní artritidy by měla být zahájena léčba DMARDs časně, a to již v době, kdy ještě nesplňuje kritéria RA.

Několik studií prokázalo, že eroze vznikají u pacientů časně a že 80 % pacientů má již po 2 letech přítomné eroze. Proto byl navržen koncept „window opportunity“ (příležitost okénka), který v podstatě navrhuje velmi časnou agresivní léčbu RA v rané (a často ještě nediferencované) fázi. Tento koncept byl podpořen 1 metaanalýzou [11] a několika randomizovanými, kontrolovanými studiemi [12,32,33]. Pacienti, kterým byly velmi brzy po začátku artritidy podány DMARDs, měli menší RTG-progresi, lepší funkci a schopnost pracovat, než pacienti, kterým byly DMARDs podány s určitým zpožděním [32].

6. Pro pacienta jsou důležité informace o jeho chorobě a její léčbě a o možném výsledku léčby. Vzdělávací programy, které vysvětlují jak se vyrovnat s disabilitou, mohou být doporučeny jako součást terapeutické intervence.

Tři dvojitě slepé studie prokázaly užitečnost písemných informací, které zlepšují informovanost o chorobě [34]. Bylo rovněž prokázáno, že edukační programy pro pacienty zlepšují klinický průběh choroby [35].

7. Nesteroidní antirevmatika (NSA) by měla být zvážena pro symptomatické pacienty, ale nejdříve je třeba vyhodnotit gastrointestinální, renální a kardiovaskulární rizika.

Existuje dostatek důkazů, včetně Cochranské knihovny, které potvrzují účinnost neselektivních i selektivních NSA u RA a jejich lepší efekt, než jaký přinášejí analgetika [36]. Nicméně je nutné mít na zřeteli nežádoucí účinky, a to především gastrointestinální, renální a kardiovaskulární. Nahrazení konvenčních NSA COX-2 selektivními léky nebo přidání gastroprotektivních léků (misoprostol, dvojité dávky H₂-blokátorů a inhibitorů protonové pumpy) může snížit výskyt gastrointestinálního krvácení [37]. Nicméně dlouhodobé užívání COX-2 selektivních léků je spojeno s vyšším kardiovaskulárním rizikem [38,39]. Je však pravděpodobné, že zvýšení kardiovaskulárního rizika je vlastností všech NSA. EMEA vydala doporučení pro užívání koxibů, které kontraindikuje u pacientů s prodělaným infarktem myokardu a trombotické příhody a nedoporučuje je ani u pacientů s rizikovými faktory ischemické choroby srdeční. Doporučuje také používat NSA po co nejkratší dobu a v nejmenší dávce. To nemusí být u RA vždy jednoduché. Nicméně pečlivé zvážení všech rizik léčby NSA (gastrointestinálních i kardiovaskulárních především) musí předcházet jejich nasazení.

8. Systémově podávané glukokortikoidy zmenšují bolest a otok a jejich podání by mělo být zváženo (hlavně přechodně) jako doplnění léčby DMARDs. K ovlivnění lokálních projevů zánětu je možné užít intraartikulárně podávané glukokortikoidy.

Několik randomizovaných, kontrolovaných studií a 3 systémové přehledy potvrdily účinnost nízkých dávek glukokortikoidů (≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu/den) v krátkodobém potlačení příznaků a symptomů revmatoidní artritidy [40-42]. Nedávno dokončená otevřená studie skupiny 100 pacientek také ukázala, že jedna dávka i.a. nebo i.m. podávaného glukokortikoidu může indukovat remisi, ale tento koncept bude nutné potvrdit dvojitě slepou studií [43].

Zatím není jasné, zda-li glukokortikoidy zpomalují RTG-progresi již prokázané RA. Ve známé studii Kirwana [44] bylo pacientům s RA (méně než 2 roky trvání nemoci) podáváno 7,5 mg metylprednisonu nebo placebo denně po dobu 2 let. Pacienti měli další léčbu DMARDs a NSA dle běžné klinické praxe. Ve skupině léčené glukokortikoidy byla po 2 letech menší RTG-progrese. Zpomalení RTG-progrese ve skupině léčené 10 mg prednisonu denně oproti placebu bylo průkazné i ve studii Everdingena et al [45], ve které byli zařazeni pacienti s RA kratšího trvání než 12 měsíců. Nicméně ne všechny dvojitě slepé studie tento zpomalující vliv glukokortikoidů na RTG-progresi prokázaly [46,47].

Pozitivní, krátkodobý, symptomatický efekt intraartikulárně podávaných glukokortikoidů byl prokázán ve 2 randomizovaných studiích [48,49]. Existují určité důkazy o tom, že z intraartikulárně podávaných glukokortikoidů je nejúčinnější triamchinolon hexacetonid [50].

Závěr o GK: Glukokortikoidy jsou krátkodobě symptomaticky u RA účinné a pravděpodobně zpomalují RTG-progresi RA. Systémové podávání u nediferencované artritidy není dostatečně prozkoumáno. Systémové podávání GK by mělo být časově ohraničeno, aby se snížil výskyt nežádoucích účinků dlouhodobé glukokortikoidní léčby.

9. U pacientů s rizikem perzistentní/erozivní choroby je jako první lék volby doporučován metotrexát. Mělo by jít o tzv. kotevní lék.

Analýza randomizovaných studií jednoznačně ukazuje, že metotrexát (MTX) je u RA dlouhodobě účinný a že má lepší profil toxicity než ostatní DMARDs [51-53]. Metaanalýza studií také potvrdila, že pacienti zůstávají na léčbě MTX déle než na ostatních DMARDs [54]. MTX je také jedním z chemických DMARDs, které zpomalují RTG-progresi [55]. Dvě studie u časné RA však neprokázaly větší účinnost MTX než ostatních DMARDs, jako je např. sulfasalazin [56,57]. Nicméně novější studie u časné RA ukázaly, že MTX je v této indikaci téměř tak účinný jako monoterapie léky blokujícími TNF [58,59]. Koncept tzv. kotevního léku znamená, že při nedostatečném efektu MTX je možné přidat další DMARDs ať již chemické, či biologické povahy. Kombinace MTX a TNF blokujícího léku je jednoznačně účinnější než monoterapie TNF-blokátorem [59-61].

Leflunomid a částečně i sulfasalazin mají stejnou klinickou účinnost u prokázané i časné RA [62]. Co se týká vlivu na RTG-progresi je leflunomid stejně účinný jako metotrexát [6]. Sulfasalazin je pravděpodobně v dlouhodobém průběhu méně účinný než MTX, na rozdíl od leflunomidu.

Ačkoliv přímé důkazy toho, že MTX má být u časné artritidy/revmatoidní artritidy lékem 1. volby, nejsou dostupné, komise expertů doporučuje u pacientů s časnou artritidou a rizikovými faktory progrese do erozivní RA aplikovat jako lék 1. volby právě metotrexát. Toto doporučení je založeno na průkazu dobré klinické a strukturální účinnosti MTX, relativně příznivém bezpečnostním profilu MTX a výhodnosti MTX v kombinovaných režimech. Leflunomid a do menší míry sulfasalazin jsou považovány za nejlepší alternativy.

10. Hlavním cílem léčby revmatoidní artritidy DMARDs je docílení remise. Důležité je pravidelné monitorování účinnosti a bezpečnosti, které je určující pro další postup ve smyslu výběru léků, jejich změn, kombinací či dalších strategií.

Nové léky, nové strategie léčby a poznatky, že DMARDs jsou u časné RA účinnější, umožnily stanovit si v léčbě časné artritidy vyšší cíl. Tímto cílem by mělo být dosažení remise onemocnění.

Jednou z možností dosažení remise je časné nasazení kombinace více DMARDs, i když výsledky byly někdy kontroverzní. Určitou modelovou situaci u časné RA představuje studie COBRA [63].

Ve studii COBRA dostávala jedna skupina agresivní léčbu (kombinovaná léčba MTX + sulfasalazin + vysoké dávky prednisonu v uspořádání step down) a druhá skupina pouze monoterapii sulfasalazinem. U pacientů na kombinované léčbě byla značně zpomalena RTG-progrese, a to prolongovaně. Výsledky studie COBRA jsou konzistentní s výsledky studie FIN-Raco [64]. V této studii u časné RA (< 2 roky) bylo 197 pacientů rozděleno do skupiny léčené 4 léky (prednisolon 5 mg denně, sulfasalazin, metotrexát, hydroxychloroquin) a do skupiny léčené monoterapií DMARD. Po 18 měsících měla skupina léčená kombinovanou terapií menší RTG-progresi a menší funkční pokles než skupina léčená monoterapií jedním DMARD.

Koncept výhodnosti včasného nasazení DMARDs byl potvrzen především při aplikaci léků blokujících TNF. U časné artritidy byly publikovány 4 randomizované, dvojitě slepé studie, které potvrdily, že při časném nasazení léků blokujících TNF je dosahováno významně častěji remisí a zpomalení RTG-progrese [59-61,65]. Velikost účinku kombinace léku blokujícího TNF oproti monoterapii MTX byla 0,42-0,96 [1]. Vysokého počtu remisí bylo dosaženo např. ve studii Premier [9]. Ve studii byli pacienti s časnou RA zařazeni do 3 větví - monoterapie MTX, monoterapie adalimumabem a kombinací obou. Po 2 letech bylo ve skupině na kombinované léčbě obsahující adalimumab 49 % pacientů v klinické remisi. Podobného počtu remisí bylo dosaženo i po kombinované léčbě infliximab + metotrexát ve studii ASPIRE [60] a ve studii TEMPO po kombinaci etanercept + MTX [8].

Druhým aspektem intenzivní léčby DMARDs je pečlivé a pravidelné monitorování aktivity RA. Ve studii TICORA [66] byl v jedné skupině intenzivní způsob monitorování, při kterém pacient byl kontrolován v 3měsíčních intervalech, a když aktivita dle DAS 44 nebyla nižší než < 2,4, byla nutná změna terapie. Ve druhé skupině bylo prováděno rutinní hodnocení lékařem. Skupina intenzivně monitorovaná (v podstatě tlačena do remise) měla po 2 letech signifikantně nižší RTG-progresi.

Závěrem k tomuto doporučení je možné říci, že intenzivní léčba v časném období vede k lepším klinickým výsledkům, menší RTG-progresi a častějším remisím. Pod pojmem intenzivní léčba lze chápat jednak kombinace DMARDs, kombinace s biologickými léky ev. i kortikosteroidy. Stejně důležitým faktem jako výběr a strategie nasazení DMARDs je i pečlivé, nejlépe standardizované a numerické hodnocení aktivity RA, jako je např. DAS.

11. U pacientů s časnou RA je možné jako doplňkovou léčbu pro léčbu farmakologickou aplikovat nefarmakologické způsoby léčby, jako je dynamické cvičení, hydroterapie nebo léčba prací.

Efekt nefarmakologické léčby nebyl u časné artritidy zkoumán a výsledky musí být extrapolovány ze studií u pokročilé RA. Randomizovaná studie prokázala, že dynamické cvičení může zlepšit sílu a fyzickou funkci u RA, ale bez jasného efektu na bolest a aktivitu nemoci [67]. Nicméně optimální program cvičení zatím navržen nebyl. Jedna randomizovaná studie [68] a Cochranský přehled [69] prokázal účinnost léčby prací (ergoterapie). Výsledky metaanalýz prokázaly účinnost hydroterapie [70,71], ale průkaz není příliš závažný.

12. Monitorování aktivity onemocnění by mělo zahrnovat počet oteklých a palpačně citlivých kloubů, pacientovo a lékařovo globální hodnocení, sedimentaci a CRP. Aktivita RA by měla být hodnocena v intervalu 1-3 měsíců, dokud není docíleno remise. Strukturální hodnocení progrese pomocí plochého RTG-snímku by mělo být prováděno v intervalu 6-12 měsíců. Hodnocení funkce (např. HAQ) má doplňovat hodnocení aktivity a strukturální progrese.

Toto doporučení je podpořeno nejméně 3 randomizovanými, klinickými studiemi [1] a např. výše zmíněnou studií TICORA [66]. Intenzivní monitorování má být zaměřeno na DAS 28 nebo DAS 44. Sám preferuji DAS 28, který je podstatně jednodušší.

Dále je doporučeno monitorování RTG-progrese podle Sharpa, přičemž v klinické praxi je asi nejběžnější interval 1 roku, přestože rozdíly mezi skupinami v klinických studiích byly již patrné po 3-6 měsících [71].

Diskuse

Těchto 12 doporučení bylo založeno na klinickém průkazu a názorech expertů. Problémem bylo, že ne u všech modalit existoval dostatek dat týkajících se cílové skupiny pacientů, kterou byli pacienti s časnou nediferencovanou artritidou s rizikovými faktory vývoje sníženým do erozivní revmatoidní artritidy. Řada otázek zůstává nezodpovězena a nejdůležitější otázky uvádí tab. 3.

Závěr

Zavedení zcela nových léků, především biologických, a zavedení nových kombinovaných režimů několika DMARDs znamenalo v podstatě revoluční změnu v léčbě RA. Účinnost těchto postupů byla zcela jednoznačně prokázána u prokázané pokročilé RA. Většina velkých studií s léky blokujícími TNF byla provedena u skupin pacientů s průměrným trváním nemoci 5-10 let. V tomto stadiu již má pacient často značné eroze, destrukce a deformity. Nyní se objevuje nový koncept - aplikace intenzivní léčby, včetně biologické u časné, či dokonce velmi časné (< 3 měsíce) artritidy. Některé údaje potvrzují tzv. „window opportunity“, tzn. že tento intenzivní postup vede nejen k potlačení aktivity, ale přímo k nástupu remise. Tyto návody EULAR již částečně motivují specialisty k pečlivému vyhodnocení každé potenciální chronické erozivní artritidy a k užití těchto intenzivních postupů v průběhu onemocnění dřívějších stadiích.

prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

www.revma.cz

e-mail: pavelka@revma.cz

Doručeno do redakce: 24. 5. 2006