Hypogonadizmus - závažná komplikace chronické nedostatečnosti ledvin

Souhrn

Hypogonadizmus je častou komplikací nemocných s chronickým selháním ledvin (CHRI). Patogeneticky jde o postižení na úrovni hypotalamu vzniklý v důsledku centrálního útlumu pulzního generátoru gonadotropiny uvolňujícího hormonu (GnRH) a primárního postižení gonád. Příčina hypogonadizmu u dialyzovaných pacientů není zcela známa. Předpokládá se mj. také vliv útlumu produkce erytropoetinu a nežádoucí účinky komplikovaných léčebných postupů a malnutrice. U mužů se postižení manifestuje jako porucha sexuálních funkcí, útlum spermatogeneze, předčasná andropauza a těžký únavový syndrom. U dialyzovaných žen bývají časté menstruační poruchy, předčasná menopauza a anovulační cykly. Substituce androgenem, resp. estrogenem zlepší kvalitu života u obou pohlaví a zpomalí úbytek kostní hmoty. Kompletní remise hypogonadizmu bývá u velké části nemocných dosaženo transplantací ledviny. Předložená přehledná práce se zabývá patogenezí, diagnostikou a léčbou hypogonadizmu u dialyzovaných pacientů.

Klíčová slova:
chronické selhání ledvin - hypogonadizmus - hormonální substituce

Úvod

Sexuální dysfunkce představuje jednu z nejčastějších komplikací chronické renální insuficience (CHRI), která podobně jako růstová retardace, osteodystrofie, anémie a abnormality dalších endokrinních funkcí snižuje kvalitu života hemodialyzovaných nemocných [2,3,21]. Nejčastější příčinou sexuální dysfunkce u těchto jedinců obou pohlaví je hypogonadizmus, který se spolu s druhotnou hyperparatyreózou, léčbou glukokortikoidy a imobilizací podílí na vzniku renální osteodystrofie [14]. Hypogonadizmus je mimoto spolu s nízkou produkcí erytropoetinu a IGF-I i ukazatelem prognózy hemodialyzovaných pacientů [16].

Klinická manifestace hypogonadizmu u dialyzovaných pacientů

Projevy deficitu androgenů (předčasná andropauza, poruchy libida, erektility, ejakulace, orgazmu a spermatogeneze lze podle našich zkušeností pozorovat zhruba u 50 % hemodialyzovaných mužů. U případů v důsledků nedostatečné produkce estrogenu a hyperprolaktinemie dochází k amenorey. U žen s lehce zvýšenou hladinou estradiolu lze zaznamenat oligomenoreu nebo polymenoreu a dysfunkční krvácení [17,18]. Časté jsou anovulační cykly a předčasná menopauza. Důsledkem hypogonadizmu jsou u obou pohlaví poruchy fertility. Souhrn poruch reprodukčních funkcí u mužů a žen je uveden v tab. 1 a 2. Hypogonadizmus má závažné důsledky pro vývoj hemodialyzovaných dětí, u nichž většinou dochází k opožděnému nástupu puberty s následným zpomalením vývoje vrcholu kostní hmoty. Popsány byly i případy předčasné puberty.

Patogeneze hypogonadizmu u nemocných s CHRI

Patogeneze hypogonadizmu u nemocných s CHRI je multifakoriální. Základním mechanizmem je porucha regulace osy hypotalamus-hypofýza-gonády, a to na úrovni hypotalamu a hypofýzy a na úrovni gonád (obr. 1). Nedostatečnost cyklického uvolňování gonadotropiny uvolňujícího hormonu (GnRH) v hypotalamu vede k cyklickému útlumu sekrece gonadotropinů a k následnému potlačení produkce estrogenu i androgenu [9]. Tonická sekrece gonadotropinů je zachována.

Mechanizmus vzniku hypotalamického defektu není znám, přestože byly vysloveny některé hypotézy pokoušející se o jeho vysvětlení. Jednou z hypotéz je teorie neurotransmiterová, podle níž uremie zvyšuje produkci γ-aminomáselné kyseliny (GABA) v mozku. Protože GABA je hypotalamickým inhibičním neurotransmiterem, dochází k útlumu pulzního generátoru GnRH a celé osy hypotalamus-hypofýza-gonády [26]. Útlum osy může souviset i s nedostatečnou produkcí erytropoetinu, a to přímo nebo prostřednictvím anémie [29]. Z dalších útlumových mechanizmů přichází v úvahu velmi častá hyperprolaktinemie a retence endorfinů.

Nedostatečnost adenohypofyzárních funkcí u mužů i žen může být i primární, nezávislá na hypotalamické regulaci. Předpokládá se vliv zatím neidentifikovaného uremického faktoru, který blokuje sekreci gonadotropinů i funkci jejich receptorů.

U hemodialyzovaných mužů i žen bývá současně působením cytokinů a v důsledku anémie a vaskulárních změn primárně postižena funkce gonád (obr. 1). Snížená produkce testosteronu (estrogenu) a inhibinu gonádami aktivuje osu hypotalamus-hypofýza [25]. Je pravděpodobné, že se zde významnou měrou uplatňuje také chronická ztráta prekurzoru sexagenů, dehydroepiandrosteronu, jenž jako polární molekula prochází dialyzační membránou, zatímco vysokomolekulární peptidické gonadotropiny i GnRH jsou v důsledku snížené metabolické clearance retinovány.

Faktorem, modulujícím gonadální funkce, může být i nedostatečná noční sekrece melatoninu [15]. Význam šišinky ve vztahu k funkci osy hypotalamus-hypofýza-gonády nebyl zatím u nemocných s CHRI intenzivněji studován.

Nejasná je příčina hyperprolaktinemie. U většiny nemocných jde o poruchu diurnálního rytmu prolaktinu. Údaje o prokazatelné hyperprolaktinemii se různí. Podle našich zkušeností ji lze zaznamenat zhruba u 25 % chronicky hemodialyzovaných mužů a 75 % žen. Sekrece prolaktinu často až dvojnásobně přesahuje horní hranici normy, někdy až k hodnotám 1 100 ng/min/m² (norma 300 - 370 ng/min/m²). Za fyziologických podmínek je stimulována TRH a tlumena dopaminem rovněž produkovaným v hypotalamu. U hemodialyzovaných mužů i žen je laktotropní funkce většinou zcela autonomní (neodpovídá na stimulaci TRH ani na inhibici dopaminem) [8]. Kromě zvýšené produkce prolaktinu se na hyperprolaktinemii podílí i jeho snížená clearance. Souvislost s druhotnou hyperparatyreózou nebyla potvrzena, neboť hladiny prolaktinu se v průběhu 6 měsíců po paratyreoidektomii neměnily [34]. Pravděpodobnější příčinou je vliv psychického stresu souvisejícího s hemodialýzou [6]. Byl také pozorován vztah hyperprolaktinemie k depleci zinku [5].

Jak již bylo zmíněno, hyperprolaktinemie je závažná tím, že dále tlumí pulzní sekreci GnRH a posléze FSH, LH a sexagenů a prohlubuje sexuální dysfunkci a indukuje gynekomastii u mužů a galaktoreu u žen. Negativní vliv hyperprolaktinemie na kostní hmotu nebyl jednoznačně potvrzen [19].

Manifestace sexuálních dysfunkcí nemusí souviset jen s hypogonadizmem. Závažnými patogeny mohou být i přidružené choroby (diabetická polyneuropatie, arteriální hypertenze a depresivní syndrom) a jejich velmi komplikovaná léčba.

Diagnostika hypogonadizmu

Vývoj klinické symptomatologie hypogonadizmu závisí na věku a trvání CHRI. Její nástup je časný (pokles energie a libida) nebo pozdní (depresivní ladění, úbytek svalové a kostní hmoty, zmnožení viscerálního tuku, u mužů gynekomastie a azoospermie), tab. 1. U žen velmi časně nastupují poruchy menstruačního cyklu a galaktorea (tab. 2). U pubertálních dětí se hypogonadizmus manifestuje růstovou retardací, sporým nebo chybějícím pubickým ochlupením, neodpovídajícím věku pubescenta, u chlapců malými testes a někdy eunuchoidními tělesnými proporcemi, u dívek pozdním nástupem menarche. Diagnózu hypogonadizmu potvrdí nízké sérové hladiny celkového i volného testosteronu (estradiolu), dihydrotestosteronu a DHEA a nízké (nebo nepřiměřeně vysoké) hladiny FSH a LH a vysoké hladiny prolaktinu. Hypotalamický defekt řízení gonadálních funkcí lze spolehlivě diagnostikovat klomifen-citrátovým testem.

Léčba hypogonadizmu a poruch sexuálních funkcí u mužů s CHRI

Přes vysokou prevalenci hypogonadizmu u CHRI je poměrně málo pozornosti věnováno jeho léčbě. Přesto je známo, že normalizace zpětnovazebné regulace osy hypofýza-gonády vede v mnoha případech ke klinickému zlepšení sexuálních funkcí u obou pohlaví [10-12,23]. Opakované hemodialýzy sice mohou hormonální homeostázu do určité míry přiblížit fyziologickým poměrům, ale ke klinicky významné kompenzaci hypogonadizmu nevedou [28]. Podstatně účinnější je hormonální substituce. Zatímco však podávání androgenů z důvodu anémie je jednoznačně přijímáno, z hlediska léčby sexuální dysfunkce nebylo dosaženo konsenzu. Autoři argumentují tím, že zvýšení hladin testosteronu nad dolní hranici normy nevede ke klinické odezvě a při vyšších dávkách stoupá riziko vedlejších účinků. Protože poločas eliminace testosteronu u CHRI je srovnatelný s hypogonadálními muži s normální funkcí ledvin, lze substituovat běžně doporučovanými dávkami androgenu. Léčba zlepší sexuální funkce, zmírní gynekomastii a obnoví celkový pocit pohody u většiny hemodialyzovaných hypogonadálních mužů. Svým obecně anabolickým působením má i širší pozitivní efekt. Zvýší citlivost tkání na inzulin a stimulací produkce erytropoetinu posune hladiny hemoglobinu k normě. Prostřednictvím androgenních receptorů na osteoblastech zrychlí novotvorbu kosti. Kromě tohoto přímého efektu zpomalí úbytek kostní hmoty i tím, že zvýší podíl svalové hmoty v neprospěch tuku, a tím zlepší funkci kostního mechanostatu. Zda androgeny sníží četnost fraktur u dialyzovaných mužů, bude třeba ověřit.

Formy androgenní substituce

Cílem androgenní substituce je dosažení normálních hladin testosteronu, dihydrotestosteronu a estradiolu. Poměrně nevýhodná je aplikace perorální - mesterolon (Proviron). Jde o slabý, relativně netoxický androgen, který je v důsledku „first-pass“ efektu rychle eliminován. Nemetabolizuje se na testosteron. Nevýhodou jsou i individuálních rozdíly ve střevní absorpci preparátu. Z perorálních androgenů dostupných v České republice je testosteron undekanoát (Undestor). Lepší zkušenosti byly získány s aplikací nitrosvalovou (50 - 400 mg esteru cypionátu nebo enantátu) s prokázanou účinností 2 - 4 týdny. Uspokojivých výsledků lze docílit se směsným preparátem Sustanon, testosteronem izobutyrátem (Agovirin) nebo depotním testosteron undekanoátem (Nebido). Z hlediska nástupu a trvání efektu a toxicity androgenu je u dialyzovaných mužů nejvhodnější aplikace transdermální ve formě gelů nebo náplastí. V dohledné době má být v České republice dostupný Androgel 50 a Tostran. Účinek transdermálních preparátů se dostaví do 24 hodin a v maximální intenzitě trvá zhruba 48 hodin. Zkušenosti s podkožními implantáty jsou zatím i ve světě malé. Z depotních nitrosvalových preparátů je ve světě využíván testosteron enantát a testosteron cypionát.

Farmakokinetika transdermálně aplikovaného testosteronu se při hemodialýze mění jen minimálně, takže ani v den hemodialýzy není třeba dávku měnit [27]. Noční aplikace transdermální nálepky s nandrolon dekanoátem přiblíží diurnální rytmus hladin sexagenů k normálním hodnotám. Vzhledem k metabolizaci testosteronu v játrech je u nemocných s postižením jaterních funkcí třeba dávku hormonu snížit.

Bezpečnost léčby androgeny

Dlouhodobé podávání testosteronu může mít řadu nežádoucích účinků, které se mohou manifestovat u dialyzovaných mužů ve stejné intenzitě jako u jedinců s normální funkcí ledvin. I u těchto mužů výskyt vedlejších účinků závisí na věku, dávce, formě aplikace a trvání léčby. Absolutní kontraindikací léčby androgeny je karcinom prostaty a mužský karcinom prsu. V tomto směru je třeba věnovat pozornost především starším mužům, u nichž mohou být ve tkáni prostaty přítomna nepoznaná mikroskopická karcinomatózní ložiska. Mírné zvýšení hodnot prostatického antigenu (PSA), které lze někdy zaznamenat i u mužů s normální prostatou, není kontraindikací substituce, nemocného však je nutno před nasazením substituce podrobně vyšetřit a sledovat dynamiku změn PSA v průběhu léčby. Při náhlém zvýšení hladiny PSA nebo při vzestupu jeho hladin o více než 0,75 µg/l za rok je třeba androgen neprodleně vysadit a pátrat po karcinomu prostaty. Substituce androgeny je kontraindikována u nemocných s polycytemií (s hematokritem > 52 %), se syndromem spánkové apnoe a u nemocných s dekompenzovanou kardiální nedostatečností. Závažným vedlejší účinkem léčby androgeny je karcinom jater. Je třeba pamatovat i na možnost zvýšení účinků antikoagulancií. Odpověď kardiovaskulárního systému na hormonální substituci je individuální. Androgen může zhoršit kardiální nedostatečnost, na druhé straně, je-li podáván v malých dávkách transdermálně, může zlepšit symptomatologii koronární nedostatečnosti [7]. Přínos léčby se zvážením rizik je třeba hodnotit u každého nemocného individuálně.

Androgen lze podávat i hemodialyzovaným chlapcům s opožděnou pubertou. Z důvodu prevence předčasného uzavření růstových štěrbin nebo virilizace se doporučuje aplikovat malé dávky v krátkodobých kůrách. Se substitucí androgenem je možno začít v období mezi 13. a 18. rokem v dávce 50 mg testosteronu měsíčně zhruba po dobu 18 měsíců. Poté je dávku testosteronu možno zvýšit na 100 - 150 mg měsíčně za sledování vývoje sekundárních pohlavních znaků. U chlapců poměrně častá gynekomastie komplikující substituci androgeny později ustoupí spontánně nebo po aplikaci antiestrogenu tamoxifenu (v dávce 2krát 10 mg denně po dobu zhruba 1 měsíce) [20].

Z dalších hormonů je zvažována léčba rekombinantním erytropoetinem, kterým se (nezávisle na erytropoetickém efektu) podařilo zvýšit klidové hladiny testosteronu (u žen estradiolu) a normalizovat hladiny FSH, LH, SHBG a prolaktinu dialyzovaných mužů [4,11-13,23,30,32].

Substituční léčba estrogeny u dialyzovaných žen

U premenopauzálních amenoroických žen nebo u žen s předčasnou menopauzou a zachovalou dělohou lze doporučit substituci estrogenem, u žen se zachovalou dělohou v kombinaci s gestagenem. Podávání hormonu navodí menstruační cyklus a upraví sexuální funkce [18]. Substituce estrogeny má význam i z hlediska zpomalení ztráty kostní hmoty. Podobně jako u mužů léčených androgeny je třeba i u žen zvážit všechna rizika, s nimiž je dlouhodobé podávání estrogenu spojeno, především sklon k tromboembolickým komplikacím. Řízení substituce estrogeny spadá do péče gynekologa.

Přestože hyperprolaktinemie koreluje s progresí ledvinové choroby, neustupuje při hemodialyzační léčbě. Při hladinách prolaktinu nad 100 ng/ml je třeba vyloučit prolaktinom. Přetrvává-li hyperprolaktinemie při běžné substituční léčbě, doporučuje se podávání některého z agonistů dopaminergních receptorů (bromokriptin, kabergolin, tergurid a quinagolid) [1].

Transplantace ledvin

Ke zlepšení funkce osy hypotalamus-hypofýza-gonády, k ústupu hyperprolaktinemie a obnovení spermatogeneze (eventuálně ovulace) může u některých mužů (a žen) s CHRI dojít zhruba do 6 měsíců po úspěšné transplantaci ledviny [24]. K obnovení fertility dochází zhruba u 60 % úspěšně transplantovaných žen. Ke klinicky prokazatelnému zlepšení gonadálních funkcí však nemusí dojít ani u jinak úspěšně operovaných pacientů, a to ani v případě normalizace hormonálních hladin. Jak ukázal Tsujimura [31], zlepšení sexuálních funkcí bylo zaznamenáno u 35,5 % operovaných mužů, zatímco u 28,1 % došlo k jejich zhoršení. Tauchmanova et al [29] u souboru 40 nemocných zjistili, že hladiny testosteronu u transplantovaných mužů byly pod dolní hranicí normy v 70 % případů, ostatní nemocní měli testosteron v dolním tercilu. U transplantovaných žen byly zaznamenány poruchy menstruačního cyklu až v 50 %. U 20 % žen došlo k předčasnému selhání ovariální funkce. Je pravděpodobné, že neúspěch transplantace souvisí s dlouhodobým podáváním imunosupresiv, které tlumí produkci sexagenů v gonádách a nadledvině nezávisle na funkci štěpu [22].

Závěr

Poruchy sexuálních funkcí jsou u chronicky hemodialyzovaných pacientů velmi časté a mohou souviset s hypogonadizmem nebo s dalšími přidruženými chorobami a jejich léčbou. Hypogonadizmus vzniká v důsledku dysregulace osy hypotalamus-hypofýza a současně i primárního útlumu funkce gonád. Protože hypogonadizmus snižuje kvalitu života dialyzovaných nemocných a zrychluje progresi renální osteodystrofie, je po důkladném zvážení prospěšnosti a rizika u vybraných jedinců doporučována léčba, která spočívá v substituci androgeny (nebo estrogeny), a to ve stejných dávkách a se srovnatelnými riziky jako u hypogonadálních jedinců s normální funkcí ledvin. Jednou z variant léčby hypogonadizmu je aplikace rekombinantního lidského erytropoetinu. Úplné kompenzace lze podle některých autorů docílit až u 30 % transplantovaných. Identifikace zatím neznámého uremického faktoru (nebo komplexu faktorů) postihujícího osu hypotalamus-hypofýza-gonády lépe objasní patogenezi hypogonadizmu u CHRI a umožní účinnou prevenci a léčbu závažných poruch reprodukce dialyzovaných nemocných. Nové poznatky v této dosud opomíjené oblasti medicíny přispějí k prodloužení a zlepšení kvality života těchto pacientů.

Poděkování

Práce vznikla za podpory grantu IGA MZ ČR č. NR/9055-4.

prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc.

www.endo.cz

e-mail: izofko@endo.cz

Doručeno do redakce: 11. 10. 2006

Přijato po recenzi: 22. 1. 2007