Kam kráčíš, hypofýzo? Hrst novinek a perspektiv

Súhrn

Vývoj lékařských věd se nemohl vyhnout ani hypofýze. Nových poznatků ve fyziologii, patologii i léčbě hypofyzárních onemocnění je mnoho, vybrali jsme jen některé informace. Přibývají nové regulátory hypofyzární sekrece. Patří mezi ně hypotalamické chemokiny a produkt KISS-1 genu - kisspeptin. Impulzy, které přicházejí z mozkových center i z periferie do hypofýzy, se musí integrovat. K tomu slouží systém folikulostelárních buněk, parakrinní mechanizmy a hypofyzární mikrocirkulace. Existují v hypofýze též kmenové buňky? Zdá se, že ano. Kandidáty jsou jednak zmíněné buňky folikulostelárního systému, jednak nově objevené buňky SP (side population). Na kritická postižení organizmu jako polytraumata, těžké popáleniny a šokové stavy, reaguje hypofýza dvoufázově. Akutní fáze je charakterizována hypersekrecí většiny hypofyzárních hormonů a současně periferní rezistencí na jejich působení. Při následné chronické fázi dochází naopak ke snížené sekreci všech hypofyzárních hormonů s výjimkou ACTH. Klinicky relevantní hypofyzární adenomy postihují asi 1 ‰ populace. Dvě třetiny z toho tvoří prolaktinomy. Většinu prolaktinomů léčíme bez větších potíží, komplikovaná může být léčba u prolaktinomů, které jsou rezistentní na medikamentózní léčbu. Zde může sehrát významnou úlohu Leksellův gama nůž. Mnohem obtížnější je léčba akromegalie. Vypracovali jsme vlastní postup při léčbě akromegalií. Adenomy necháváme operovat, případná rezidua u nich ozáříme Leksellovým gama nožem a do účinku ozáření léčíme medikamentózně. Efekt léčby zkoušíme v pořadí podle nákladnosti léčby: kabergolin, somatostatinová analoga, pegvisomant. Podobný postup uplatňujeme i u nemocných s Cushingovým syndromem centrální etiologie pouze s tím rozdílem, že medikamentózní léčba do účinku gama nože se opírá o ketokonazol a metyrapon. Jak u akromegalie, tak u Cushingovy choroby jsou vyvíjeny nové medikamenty, od kterých si slibujeme větší léčebné výhody.

Klíčová slova:
hypofýza - chemokiny - kisspeptin - kmenové buňky hypofýzy - kritické stavy organizmu - hypofyzární adenomy - prolaktinomy - akromegalie - Cushingova nemoc

Regulace hypofyzární sekrece

Hypofýza je integrátorem endokrinních funkcí. Přicházejí do ní jednak signály z mozku, obvykle přes limbický systém a hypotalamus, jednak zpětnovazební informace z periferie. Přitom u mozkových signálů se nejedná pouze o klasické uvolňující a inhibiční hormony jako kortikoliberin, gonadoliberin, tyreoliberin, hormon uvolňující prolaktin, somatoliberin, ghrelin, somatostatin či dopamin, ale stále přibývají další stimulační působky. Mezi ně patří i tzv. chemokiny.

Chemokiny

Chemokiny jsou tvořeny 4 rodinami peptidů o 60-100 aminokyselinách (CXC, CX3C, CC a C) [1]. Celkem nyní známe asi 50 chemokinů, které se váží na chemokinové receptory (v současné době jich známe asi 20 druhů). Některé jsou zapojeny do hypofyzární regulace. Tvoří se v hypotalamických jádrech (paraventrikulárním, supraoptickém) a v hipokampu a dostávají se portálním oběhem do hypofýzy, kde stimulují tzv. stresové hormony jako ACTH, růstový hormon a prolaktin. V hypotalamických jádrech jsou také lokalizovány s antidiuretickým hormonem a modulují jeho sekreci. Zvláštní úlohu mají při kritických postiženích organizmu, kdy jsou schopny stimulovat sekreci ACTH i tehdy, je-li potlačena tvorba hypotalamického kortikoliberinu (stejně jako ostatních hypotalamických hormonů - viz níže).

Kisspeptin

V poslední době se intenzivně studuje úloha tzv. kisspeptinu [2,3]. Je to peptid o 54 aminokyselinách, produkt KISS-1 genu. Ten byl původně objeven při pátrání po účincích 6. chromozomu brzdících metastatické procesy. Kisspeptin se váže na receptor GPR 54. Je exprimován v mozku, zde především v hypotalamických jádrech, výrazná exprese je v placentě, ale tvoří se také v testes, ovariu, pankreatu a střevě. Kisspetin je nutný pro normální reprodukční funkci. V hypotalamu stimuluje tvorbu gonadorelinu (GnRH) a pravděpodobně působí také přímo na gonadotropní buňky hypofýzy, v nichž stimuluje LH a FSH. Inaktivující mutace jeho receptoru GPR 54 způsobují hypogonadotropní hypogonadizmus (dosud označovaný jako „idiopatický“). Naopak mutace senzibilizující receptor GPR 54 vedou k pubertas praecox. Kisspeptin se tak považuje za „dveřníka“ puberty a reprodukční schopnosti. Placentární kisspeptin zvyšuje krevní hladiny oxytocinu a inhibuje sekreci prolaktinu. O gonadálním kisspeptinu se domníváme, že stimuluje tvorbu gonadálních steroidů. Kisspeptiny jsou členy peptidické rodiny „RFamide“. Peptidy této rodiny ovlivňují energetickou homeostázu, ale o kisspeptinu to prokázáno nebylo.

Integrace hypofyzární funkce

Stimuly z mozku i z periferie je nutno nějakým způsobem integrovat, výsledkem je pak stimulace nebo suprese tvorby a sekrece vlastních hypofyzárních hormonů. Jakým způsobem k této integraci dochází? V hypofýze nejsou žádná nervová vlákna. Ty jsou však funkčně zastoupeny systémem folikulostelárních buněk [4]. Kromě toho se integrující informace předávají parakrinním způsobem a hypofyzární mikrocirkulací.

Folikulární a stelární buňky tvoří 5-10 % všech hypofyzárních buněk a tvoří v hypofýze hustou síť. Signály ze sekrečních buněk jsou informovány o změnách tvorby a sekrece a tyto informace rychle přenášejí po celé hypofýze a tím zajišťují bezprostřední koordinaci všech sekrečních buněk.

Parakrinní mechanizmy jsou pak složitým procesem zahrnujícím spoluúčast cytokinů, hormonů a hormonálních fragmentů, pro které jsme dříve neměli vysvětlení. Tak kupř. gonadoliberin stimuluje nejen tvorbu a sekreci LH a FSH v gonadotropních buňkách, ale také tvorbu prolaktinu v laktotropních buňkách. Tato tvorba se děje zprostředkovaně: v gonadotropních buňkách se uvolňuje N-terminální fragment proopiomelanokortinu (N-POMC 74-80) a α-podjednotka gonadotropinů. Teprve ty jsou vlastními stimulátory tvorby a sekrece prolaktinu.

Kmenové buňky hypofýzy

Folikulární a stelární buňky jsou také žhavým kandidátem pro funkci kmenových buněk hypofýzy [5]. Dokonce se podařila jejich diferenciace i na buňky příčně pruhovaných svalů [6]. Dalším kandidátem jsou nově objevené buňky SP (side population) [7]. Není tedy vyloučeno, že se nám v budoucnu podaří nahradit substituční hormonální terapii regenerací buněk hypofýzy.

Reakce hypofýzy na kritické stavy organizmu

Znalosti o dynamické reakci hypofýzy na kritické stavy organizmu obohatily naše vědomosti zásluhou především Belgičanky prof. Greet van den Berghe, která sledovala hypofyzární hormonální reakce u svých těžce nemocných při septickém a kardiogenním šoku, při polytraumatech, rozsáhlých popáleninách a podobných život ohrožujících stavech na jednotce intenzivní péče v Lovani [8,9]. Všimla si, že hypofyzární reakce za těchto stavů má 2 zásadně odlišné fáze: akutní hormonální reakce a hormonální reakce při prolongovaném kritickém stavu. Akutní reakce je charakterizovaná hypersekrecí většiny hypofyzárních hormonů (růstového hormonu, ACTH, TSH, prolaktinu a přechodně i LH), jejich účinek se však setkává s rezistencí periferních tkání, která je způsobena zvýšenou sekrecí prozánětlivých cytokinů. Tak můžeme sice zjistit vysoké hodnoty růstového hormonu, ale IGF I zůstává nízké, jsou vysoké hladiny TSH, ale vázne tkáňová konverze tyroxinu (T₄) na trijodtyronin (T₃), jsou vysoké hladiny LH, ale je nízká tvorba testosteronu v Leydigových buňkách. Výjimkou je ACTH, jehož stimulace glukokortikoidů v buňkách nadledvinové kůry zůstává neporušena a zřejmě také prolaktin, o kterém nyní víme, že jeho úlohou je aktivace imunitní kaskády, a je tak vlastně schopen vyvažovat imunosupresní působení kortikoidů [10].

Pokud se podaří akutní fázi zvládnout, nastupuje fáze chronická. Ta je charakterizována naopak sníženou sekrecí hypofyzárních hormonů v důsledku redukované tvorby hypotalamických stimulačních hormonů. Suprimována je i sekrece negativně regulovaného prolaktinu. Jak jsme již uvedli výše, výjimkou je ACTH, který je však stimulován z hypotalamu nikoliv utlumenou tvorbou kortikoliberinu, ale chemokiny. Takto změněná sekrece hypotamických a sekundárně i hypofyzárních hormonů vede jednak ke katabolizmu svalové tkáně a současně k podpoře ukládání tukových depozit tukové tkáně, především v trunkální oblasti. Nedostatečná tvorba prolaktinu při pokračující zvýšené tvorbě kortikoidů přispívá současně také k imunitní dysfunkci.

Prevalence klinicky relevantních hypofyzárních adenomů

V patologii hypofýzy zaujímají hlavní místo hypofyzární adenomy. Podle patologů se vyskytují u 10-25 % veškeré populace a tomu odpovídá i nález náhodně zjištěných expanzivních procesů hypofýzy, tzv. incidentalomů, u 10-20 % nemocných vyšetřovaných magnetickou rezonancí z nejrůznějších příčin [11,12]. Většinou se jedná o malé adenomy do 10 mm (mikroadenomy) nebo dokonce jen do 2 mm (pikoadenomy), které navíc se v 93-95 % po dosažení průměru několika milimetrů přestávají dále zvětšovat a nositelům nepůsobí žádné obtíže ani svou sekrecí. Jak velká je ale prevalence adenomů, které musíme léčit? Podle recentních studií [13] je to v celkové populaci přibližně 1 ‰. Vztaženo na naše poměry, mělo by být u nás v ČR léčeno asi 10 000 nemocných, z toho 2/3 prolaktin secernujících adenomů (prolaktinomů). Prevalenci akromegalií bychom mohli interpolovat na 580 nemocných.

Vznik a vývoj hypofyzárních adenomů

Předpokládáme, že hypofyzární adenomy vznikají monoklonálně, tj. proliferací z jedné transformované buňky. Faktory, které k této poměrně časté buněčné transformaci přispívají, jsou uvedeny na tab. 1 [14-16]. Vznik hypofyzárních adenomů je však podmíněn dvoustupňovým procesem, vyžaduje ještě klonální expanzi transformované buňky. To zajišťují tzv. promoční faktory. Mezi ně patří zvýšená tvorba růstových faktorů v hypofýze (kupř. tvorba fibroblastových růstových faktorů FGF-2 a FGF-4, což jsou velmi účinné stimulátory mitogeneze a angiogeneze, ve folikulostelárních buňkách hypofýzy), zvýšená sekrece hypotalamických hormonů, hormonální stimulace (kupř. vliv placentárních estrogenů na růst prolaktinomů za gravidity), nebo naopak negativní zpětná vazba z periferie (jak ji známe kupř. u Nelsonova syndromu - růst hypofyzárního adenomu po bilaterální adrenalektomii) aj. K růstu adenomu přispívá také přítomnost receptorových alterací, kupř. snížená exprese receptorů D2 na laktotropních buňkách hypofýzy a somatostatinového receptoru SST-R2 u akromegalií či mutace glukokortikoidních receptorů na kortikotropních buňkách hypofýzy u ACTH secernujících adenomů. Aditivní úlohu může mít zvýšená hypofyzární tvorba vazoaktivního intestinálního polypeptidu (VIP) a peptidu aktivujícího hypofyzární adenylcyklázu (PACAP). Při vzniku karcinomu hypofýzy se objevuje ještě další stupeň - druhotné mutace.

Je něco nového v léčbě prolaktinomů?

Léčba prolaktinomů je v současné době díky dopaminergním agonistům většinou velmi uspokojivá, a to často i u gigantických adenomů se změnami na perimetru, které se vyskytují převážně u mužů. Problematika této léčby byla shrnuta i v poslední době v řadě přehledů [17-19] a světová Hypofyzární společnost vydala v minulém roce své doporučené postupy [20], které byly publikovány i v češtině [21].

Léčba rezistentních prolaktinomů

Přes úspěchy při medikamentózní léčbě prolaktinomů se setkáváme i s na léčbu rezistentními makroprolaktinomy, vzácně i s rezistentními mikroprolaktinomy. U nich se doporučuje především odstranit léky, které mohou sekreci prolaktinu stimulovat (u žen estrogeny, u mužů testosteronové deriváty, které se mění aromatizací na estrogeny, dále prolaktin stimulující psychofarmaka aj.). Velké adenomy je vhodné již od začátku léčit dopaminergním agonistou II. generace kabergolinem: efekty jsou lepší, než když se léčba začne dopaminergním agonistou I. generace (tergurid, bromokriptin) a pak se teprve přechází na kabergolin [20]. Dále je možno vystupňovat dávku kabergolinu nad dávky obvykle používané. Sami léčíme s dávkami až 1 mg kabergolinu denně, ale v literatuře je popsán nemocný, který dostával 3 mg kabergolinu denně [22]. Zde se ale objevuje v poslední době určité CAVE! U parkinsoniků léčených vysokými dávkami dopaminergních agonistů se mohou po čase objevit srdeční chlopenní vady ve smyslu insuficience [23,24]. Nejsme-li schopni zvládnout prolaktinom medikamentózně, ozařujeme Leksellovým gama nožem, je-li však příliš velký nebo je v kontaktu se zrakovou dráhou, nastupuje neurochirurgie. Ta sice prakticky nikdy makroprolaktinom kompletně neodstraní, ale dá se kombinovat s ozářením Leksellovým gama nožem.

Použití Leksellova gama nože u prolaktinomů

Leksellova gama nože užíváme u prolaktinomů stále častěji. Ozáření adenomu nám zastaví až na malé výjimky proliferaci adenomu a často přivodí zánik nebo alespoň snížení jeho sekrece. Doba do klinické a hormonální normalizace je však obvykle několikaletá. Přesto - léčba dopaminergními agonisty tak nemusí být již celoživotní (likvidace makroprolaktinomu dlouhodobou léčbou jen dopaminergními agonisty je sice možná, ale vzácná) a již záhy po ozáření se dají redukovat dávky dopaminergních agonistů. Tato redukce dávek je významná zejména tam, kde vyšší množství podávaných dopaminergních agonistů vyvolává nežádoucí účinky. V našem souboru 26 ozářených nemocných s makroprolaktinomy jsme dosáhli klinické normalizace u 70 % nemocných.

Léčit hyperprolaktinemii nebo její příznaky?

Mikroprolaktinomy (prolaktinomy s průměrem do 10 mm) se často léčí zbytečně. Zapomíná se na to, že bychom měli léčit klinické příznaky, nikoliv hladiny prolaktinu. Není nutné ani ovlivňovat velikost mikroprolaktinomu, jeho růst se v 93 % zastaví na průměru několika milimetrů a dále nepokračuje. Takové nemocné pouze sledujeme. Zejména je zbytečné léčit mikroprolaktinomy v menopauze, během níž nadto po odpadnutí estrogenní stimulace dochází k jejich spontánní involuci.

Proč hájíme vlastní schéma léčby akromegalie?

Akromegalie rozhodně není kosmetická vada a výrazně poškozuje organizmus, zejména postižením srdce, kloubů, nervosvalovým postižením, metabolickými projevy apod. [25]. Toto klinicky zjevné postižení se však plně rozvijí až po mnohaletém nadměrném působení růstového hormonu, kdy hypofyzární adenom je již rozsáhlý a naděje na jeho kompletní neurochirurgické odstranění jsou relativně malé (asi u 40 % nemocných). Průměrná doba od prvých příznaků k diagnóze se u nemocných s akromegalií nad 50 let věku pohybuje kolem 12 let. Pečlivá inspekce postižených by mohla odhalit nemocné s akromegalií podle akrálních změn podstatně dříve. Některá pracoviště proto preferují medikamentózní léčbu somatostatinovými analogy jako primární léčbu [26].

Alespoň 50 % nemocných s akromegalií musíme tedy po operaci dále léčit. Ve světě běžně užívanou praxí je v tomto případě zahájit léčbu somatostatinovými analogy. Nám se však osvědčuje reziduum adenomu, které zbude po operaci, pokud je to možné (vadí kontakt se zrakovou dráhou a velikost nad 25 mm v průměru) nejprve ozářit Leksellovým gama nožem [27]. Stejně jako u prolaktinomů, k normalizaci hladin STH a IGF I je však potřeba po ozáření více let, v mezidobí je třeba snížit hormonální aktivitu akromegalie medikamentózně. Použití gama nože však opět umožňuje, že medikamentózní léčba nemusí být celoživotní. Medikamentózní léčbu u nepříliš aktivních adenomů a u adenomů se smíšenou sekrecí STH a prolaktinu zahajujeme dopaminergními agonisty (kabergolinem). Má sice účinek jen asi u 30 % nemocných, ale jedná se o pohodlnou tabletovou léčbu, relativně lacinou [28]. Nemocné s vysokou hormonální aktivitou a ty nemocné, kteří na kabergolin dostatečně nereagují, je třeba léčit somatostatinovými depotními analogy oktreotidem či lanreotidem. Efekt léčby je však opět pouze asi u 50-70 % nemocných [29].

Suverénním lékem akromegalie (účinnost v 95-97 %) je receptorový antagonista růstového hormonu pegvisomant [30]. Musí se aplikovat v podkožních injekcích denně a léčba je velmi drahá (v průměru 100 000 Kč za měsíc). Zkouší se proto možnost kombinovat pegvisomant s depotními analogy somatostatinu. Tato kombinace umožní aplikovat dávku pegvisomantu jen jednou či dvakrát týdně [31]. V české literatuře podal vynikající přehled o medikamentózní léčbě akromegalie Čáp a v podrobnostech na něj odkazujeme [32].

Záhy se v léčbě akromegalie uplatní také nové analogy somatostatinových analogů jako je pasireotid (SOM 230), který účinkuje nejen na somatostatinové receptory 2. typu, ale především 5. typu [33]. Ve vývoji jsou také analoga oktreotidu s prodlouženým účinkem. Prodloužený účinek až 6 měsíců budou mít zřejmě i vyvíjené oktreotidové podkožní implantáty. S velkým zájmem se očekává příchod na trh dopastatinu, BIM-23A760, tzv. chimerická molekula. Je to somatostatinový analog se schopností účinkovat kromě somatostatinových receptorů 2 a 5 i na dopaminergní D2 receptory. Jeho účinek není pouze aditivní, jak jsme zvyklí při použití kombinace somatostatinového analoga a dopaminergního agonisty, ale vzájemně se potencující [34]. Chimerická molekula by se měla objevit v klinických pokusech snad již příští rok.

Cushingova nemoc

Podobným způsobem jako u akromegalie postupujeme v léčbě adenomů způsobujících Cushingovu nemoc. Většinou zachováváme sled: operace hypofýzy - ozáření rezidua Leksellovým gama nožem a v mezidobí do jeho účinku medikamentózní léčba. Účinek Leksellova gama nože je u hyperkortizolizmu oproti adenomům s akromegalií větší a rychlejší. V našem souboru 23 nemocných byl medián hormonální normalizace 24 měsíců a za 4 roky bylo normalizováno 73 % nemocných [35]. Do účinku gama nože je však nutno intenzivně léčit medikamentózně, hyperkortizolizmus výrazně poškozuje organizmus. Používáme ketokonazol nebo metyrapon, případně jejich kombinaci. Metyrapon se považuje za lék, který je možno použít i za gravidity [36]. Pouze v 9 % tyto léky nebyly u našich nemocných dostatečně účinné a museli jsme použít mitotan.

Budeme moci léčit v budoucnu tyto adenomy primárně medikamentózně jako léčíme prolaktinomy? Vyloučeno to není. Belgičtí autoři již dříve doporučili zkusit léčbu ketokonazolem jako primární u všech seniorů nad 75 let [37]. Objevují se však nové možnosti. Zklamalo sice podávání thiazolidindionových přípravků, ale antiproliferativní účinky na kortikotropní buňky hypofýzy a inhibici sekrece ACTH působí kupř. retinová kyselina, kde jsou však zatím zkušenosti pouze u myší a psů [38]. Prvé pozitivní zkušenosti i v humánní patologii jsou s výše uvedeným somatostatinovým analogem SOM 230 [39]. Účinek SOM 230 je dán tím, že se váže s výraznou afinitou na somatostatinové receptory 5. typu (sst₅), a ty jsou na adenomech se sekrecí ACTH zastoupeny nejvíce [40]. Nadějí jsou také tzv. SEGRA - selektivní agonisté glukokortikoidních receptorů, které mohou zablokovat nežádoucí účinky působení zvýšených hladin kortizolu [41].

Závěr

Cesta hypofýzy za podrobným poznáním její funkce a ke snadné diagnostice a léčbě jejích onemocnění tedy není zdaleka u konce.

prof. MUDr. Josef Marek, DrSc.

www.vfn.cz

e-mail: jmarek@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 30. 5. 2007