Subklinické tyreopatie

Souhrn

Subklinické tyreopatie patří mezi nově definované stavy, jimž je v poslední době věnována zvýšená pozornost. Nejdůležitější z nich jsou funkční poruchy, které jsou definovány jako nepoměr mezi normálními hladinami tyreoidálních hormonů (tyroxin a trijodotyronin) a změněnou hodnotou TSH. Při jejím zvýšení se jde o subklinickou hypotyreózu, při snížení o subklinickou hypertyreózu (tyreotoxikózu). Oproti názvu jde definici čistě laboratorní, na klinické symptomatologii přitom nezáleží. Do této kategorie je možno zařadit subklinické autoimunitní tyroiditidy (přítomnost autoimunitního procesu bez poruchy funkce a klinické symptomatologie), zvětšení štítné žlázy zjištěné sonograficky a přítomnost ložisek papilárních struktur (tj. ložisek papilárního mikrokarcinomu ve štítné žláze). Subklinická hypotyreóza a hypertyreóza se vyskytují minimálně stejně často jako klinicky manifestní formy poruchy tyreoidální funkce. Do jaké míry ohrožují postiženou osobu, nebylo dosud bezpečně zhodnoceno. Může k tomu dojít přechodem do klinicky manifestní formy (mohou se ale i normalizovat). Samotná subklinická hypotyreóza zvyšuje riziko aterosklerózy a jejích orgánových komplikací. Subklinická hypertyreóza klinickými projevy zvýšené elektrické instability myokardu, rozvojem osteoporózy (zejména u peri- a postklimakterických žen) a snad zvýšeným výskytem degenerativních chorob CNS. Není shody o indikacích léčby. Existují názory o pouhé nutnosti sledování, a naopak o vhodnosti léčit všechny zjištěné formy. Pravděpodobně bude nutno najít východisko mezi těmito dvěma extrémy, léčit rizikové skupiny a v případě subklinické hypotyreózy jednoznačně a včas gravidní ženu. Do zhodnocení výsledků rozsáhlejších prospektivních studií nelze rozhodnout o indikacích léčby a optimálním léčebném režimu.

Klíčová slova:
hypotyreóza - hypertyreóza - subklinické tyreopatie - diagnostika - léčba

Úvod

Pro řadu lékařů je překvapující, že v oblasti, podle jejich názoru „zavedené“ klinické tyreoidologie se objevují problematické otázky. Ty vyplývají jednak ze zpřesnění diagnostických metod, jednak z prohlubování celkových znalostí regulačních a metabolických dějů a jednak pravděpodobně souvisejí s celkovými změnami výskytu a klinického obrazu celého spektra interních chorob během posledních desetiletí. Mezi řadu nejasností patří zejména široká problematika tzv. subklinických tyreopatií, kterým je věnováno toto sdělení.

Definice pojmu subklinických tyreopatií [5-7,9,17,18,22,23,27]

Již sama definice je ve své podstatě zmatečná. Nevychází totiž vůbec z klinického obrazu (takže termín subklinická neodpovídá skutečnosti), ale z laboratorních nálezů. V podstatě vznik této diagnostické entity umožnilo použití nových vysoce senzitivních metod na stanovení TSH.

Subklinické tyreopatie jsou definovány jako nepoměr laboratorních nálezů tyreoidálních hormonů (tyroxinu a trijodotyroninu, preferenčně jejich volné frakce tzn. fT₄ a fT₃) a hodnoty TSH.

Základní kritérium je:

1. normální hladina tyreoidálních hormonů,
2. abnormální (změněná) hladina TSH [11]:

• a) TSH je zvýšeno nad horní limit uznávaných preferenčních hodnot (nad 4,2-5 mIU/l) - pak se jedná o subklinickou hypotyreózu,
• b) Hodnota TSH je snížena pod dolní limit uznávaných preferenčních hodnot (0,25-0,30 mIU/l). Pak jde o subklinickou hypertyreózu (tyreotoxikózu).

Tyto funkční subklinické tyreopatie jsou obecně uznávány. K nim je možno volně přiřadit další skupinu, kterou tvoří:

1. Subklinické tyroiditidy [7,27] – diagnostikujeme u osob, u nichž nacházíme občas nebo trvale zvýšené hodnoty protilátek proti tyreoidálním antigenům, tj. proti tyreoglobulinu a zejména proti tyreoidální peroxidáze TPO (dříve označovaný jako mikrozomální antigen). Tato pozitivita svědčí pro přítomnost autoimunitního procesu ve štítné žláze stejně jako sonografický nález hypoechogenních ložisek. Pozitivní protilátky se vyskytují u 5-7 % „normální“ (náhodně vybrané) populace a hypoechogenní ložiska až u 20-25 % sonograficky vyšetřených štítných žláz.
2. Nález zvětšené štítné žlázy při sonografickém vyšetření [7,27]. Velikost štítné žlázy je značně variabilní. Hlavními určujícími faktory jsou: stav zásobení jodem, tělesné rozměry (hodnocené obvykle jako tělesný povrch), rasové vlivy, genetické faktory a celá řada zatím ne bezpečně zhodnocených vlivů.
3. Mikrokarcinomy štítné žlázy. Při standardním histologickém vyšetření resekovaných nebo autopsií získaných štítných žláz se nacházejí ložiska papilárních struktur v různých regionech až ve 20-30 %. Přítomnost papilárních struktur je považována za známku papilárního karcinomu štítné žlázy. Tato ložiska jsou zřejmě klinicky bezvýznamná, otázkou je pouze to, zda může při působení různých zevních vlivů dojít k jejich progresi.

Zcela odlišnou otázkou je přítomnost mikrokarcinomů onkologicky definovaných. Jedná se již o nádorová ložiska převážně papilárního karcinomu štítné žlázy o průměru do 10-15 mm (na jaké velikosti se zatím experti zcela neshodli). Tato otázka přesahuje náplň tohoto sdělení a patří do tyreoidální onkologie.

V dalším se budeme věnovat podrobněji pouze subklinickým tyreopatiím v klasickém pojetí, tzn. subklinické hypotyreóze a subklinické hypertyreóze (tyreotoxikóze).

Subklinická hypotyreóza (tyreotoxikóza)[1,15,19,25]

Patří mezi choroby častého výskytu. Podle současných dat se vyskytuje přinejmenším stejně často (pravděpodobně častěji), než klinicky manifestní hypotyreóza, tj. postihuje 2-5 % celkové populace s výraznou převahou žen (poměr 5-8 : 1) a s jasným věkovým nárůstem. Takže ve skupině žen ve věku nad 45-50 let může postihnout až 20-25 % této subpopulace.

Klinický význam nálezu subklinické hypotyreózy

Současné nálezy svědčí pro to, že se nejedná pouze o bezvýznamný laboratorní nález, ale jde o abnormální stav s klinickým dopadem (chorobu). Je nutno přiznat, že dosud reálný klinický význam není možno bezpečně zhodnotit. Hlavními problémy jsou:

1. Jak se subklinická hypotyreóza chová v dalším časovém průběhu. Bohužel zatím nejsou k dispozici výsledky dlouhodobých prospektivních studií na velkých souborech osob. Dosavadní nálezy svědčí pro tyto možnosti vývoje:

• přejde do klinicky manifestní hypotyreózy (odhaduje se, že u 3-5 % osob za rok). Známkou zvýšeného rizika tohoto zhoršení je přítomnost aktivního autoimunitního procesu a podávání látek, které ho ovlivňují (např. interferon) a zejména gravidita
• upraví se do eutyreózy (tzn. normalizuje se hladina TSH): odhad tohoto trendu je v současné době 3-5 % za rok
• u většiny nemocných zůstává poměrně dlouhou dobu stav nezměněn, tzn. hladina TSH je zvýšena a hladina tyreoidálních hormonů je normální

2. Jaký je klinický význam samotné subklinické hypotyreózy [2,3,12,13]. Dostupná data svědčí pro vliv na celkový lipidogram - vede ke zvýšení celkového cholesterolu, jeho LDL-frakce a také triacylglycerolů. Hodnota HDL-cholesterolu se mění nekonstantně.

Jako důsledek těchto změn (ale i dalších nepříznivých vlivů, např. na vlastnosti cévního endotelu) stoupá riziko vývoje aterosklerózy a jejích orgánových následků (zejména infarktu myokardu). Pro to svědčí řada průřezových studií, nejsou zatím k dispozici závěry z prospektivních sledování. Nesporný je i vztah k poruchám glukózové tolerance [10,15,21]. Diskutuje se vztah k demenci [14,27,28].

Zásadní otázkou (na které se odborníci zatím neshodli) je, kdy a jak subklinickou hypotyreózu léčit [6-8,17,27]. Nabízí se několik možností:

• léčit vždy, vzhledem k možným rizikům uvedeným výše
• léčit při výrazných poruchách lipidogramu. Existují studie, které ukazují, že po nasazení tyreoidálních hormonů dochází k poklesu patologických hodnot, ale nikoli k jejich plné normalizaci,
• léčit při prokázané autoimunitní aktivitě, tj. opakovaně zvýšených hodnotách protilátek proti tyreoidální peroxidáze (TPO) a snad při typickém sonografickém nálezu ložiskové (výjimečně difuzní) hypoechogenity
• nemocnou osobu pouze sledovat v intervalech asi 6 měsíců a léčbu zahájit při poklesu tyreoidálních hormonů (eventuálně při růstu již přítomné strumy)
• nasazení léčby tyreoidálními hormony u osob s laboratorním obrazem subklinické hypotyreózy a frustními klinickými známkami manifestní hypotyreózy (únava, zimomřivost, snížená psychická výkonnost, růst hmotnosti atd.) je zcela závislé na zkušenostech a osobních názorech ošetřujícího lékaře, v řadě případů může vést k ústupu potíží i změněného objektivního nálezu.

Jednotný je názor na nutnost podávání tyreoidálních hormonů u žen se subklinickou hypotyreozóu v graviditě, během níž obvykle dochází k poklesu tyroxinemie, což ohrožuje vývoj plodu (zejména jeho CNS) [4,21].

Pokud léčbu zahájíme, je nutno podávat takové dávky L-tyroxinu, které vedou k úpravě hladiny TSH. Objevil se názor, že subklinickou hypotyreózu je vhodné léčit pouze tehdy, když hodnota TSH přesáhla 10 mIU/l (neplatí pro graviditu!). Zejména ve vyšším věku je nutno dbát na to, aby léčba nevyvolala supresi TSH nebo zvýšení hladiny fT₄.

Subklinická hypertyreóza (tyreotoxikóza) [5,7,14,26]

Stejně jako klinicky manifestní tyreotoxikóza je méně častá než subklinická hypotyreóza, ale přinejmenším stejně častá jako klinicky manifestní tyreotoxikóza, tj. postihuje podle různých údajů 0,2-1 % celkové populace. Je rovněž podstatně častější u žen, ale vliv věku je méně výrazný než u subklinické hypotyreózy.

Mezi nejčastější příčiny patří u nás autoimunitní tyreopatie, tj. Gravesova-Basedowova choroba a hyperfunkční stadia tyroiditid. Dále se uplatňují lékové vlivy, nejčastěji asi předávkování tyreoidálních hormonů používaných v substituční léčbě (je samozřejmě nutno odlišit podávání takových dávek tyreoidálních hormonů, které sekreci endogenního TSH suprimují, což je indikováno především u nádorů štítné žlázy). Z dalších léků se uplatňuje amiodaron, jodová zátěž při použití RTG kontrastních látek, eventuálně další zátěž jodem. Další vzácnější příčiny jsou obdobné jako u manifestní tyreotoxikózy.

Se subklinickou tyreotoxikózou jsou spojeny podobné nejasnosti jako se subklinickou hypotyreózou.

Otázka dalšího vývoje

• přechod do manifestní formy (udává se v hodnotě několika procent za rok). K tomu může přispět zátěž jodem, amiodaronem a další lékové vlivy. I když klinicky přesně nezhodnocený je dále nesporný vliv různých stresů (operace, úraz, závažná akutní onemocnění), ale i psychická traumata.
• úprava stavu, tj. normalizace snížené hladiny TSH. Dlouhodobě k ní dochází u 20-30 % osob.
• zůstává po delší dobu stabilní, tzn. TSH je suprimované a tyreoidální hormony v normálním pásmu.

Jaký je klinický význam samotné tyreotoxikózy [2,16,20,24]

• vede k elektrické instabilitě myokardu. Tento vliv byl prokázán experimentálně i klinicky. Průřezové klinické studie svědčí pro častější výskyt arytmií oproti eutyreoidním osobám a podle některých studií ke zvýšené mortalitě na kardiovaskulární choroby.
• zvýšené riziko osteoporózy.Podobně jako u manifestní tyreotoxikózy se uvádí zejména u peri- a postklimakterických žen. Jeho závažnost pro následné fraktury nebyla zatím bezpečně zhodnocena.
• zvýšené riziko degenerativních chorob CNS včetně Alzheimerovy choroby. Patří zatím k nejméně jasným a prokázaným důsledkům, vzhledem k závažnosti těchto chorob mu bude nutno věnovat zvýšenou pozornost.

Otázka léčby subklinické hypertyreózy (tyreotoxikózy) je ještě komplikovanější než u subklinické hypotyreózy [7,17,27].

Při předávkování tyreoidálními hormony se obecně doporučuje snížit jejich dávkování. Jinak se názory na indikaci léčby liší:

• existují názory, že se jedná o stav se zvýšeným rizikem úmrtí, tak že je nutné jí léčit vždy
• léčbu zahájit při klinických projevech elektrické instability srdce, tj. při výskytu arytmií, eventuálně na základě kardiologických vyšetření
• při klinických příznacích tyreotoxikózy (kromě popsaných arytmií neklid, nervozita, nespavost, pocení, termofobie atd)
• při známkách osteoporózy, zejména u rizikové skupiny žen
• při hodnotách TSH pod 0,1 mIU/l

Dosavadní nálezy nesvědčí o nepříznivém vlivu na průběh gravidity a na vývoj plodu. Pro to většina autorů nedoporučuje zahájit farmakoterapii vzhledem k jejím možným nepříznivým vlivům na plod.

• samozřejmé je monitorování nemocné osoby a zahájení léčby při přechodu do klinicky manifestní formy

Jaké jsou možnosti léčby subklinické hypertyreózy:

• podávání betablokátorů. Může ovlivnit nepříznivé vlivy na kardiovaskulární systém. Pravděpodobně příliš nezáleží na typu použitého betablokátoru, výběr kardioselektivních je ovlivněn především omezením extrakardiálních vlivů (např. astma), nikoli účinností na kardiální postižení. Tato léčba nesnižuje riziko osteoporózy ani eventuálně nepříznivého vlivu na CNS.
• podávání tyreostatik. Je indikováno zejména při závažnějších kardiovaskulárních projevech a při současné neúčinnosti betablokátorů. Pravděpodobně nejsou rozdíly v účinnosti různých tyreostatik, dávkování je přísně individuální, řídíme se spíše klinickými efekty než plnou normalizací hodnot TSH (stačí pravděpodobně jeho zvýšení nad 0,1 mIU/l).
• vzácně, tj. především při intoleranci tyreostatik a výrazném kardiovaskulárním riziku se provádí zejména v USA léčba radiojodem, u nás vzácně indikujeme totální tyreoidektomii.

Celkově nejsou v současné době zcela spolehlivé podklady pro hodnocení klinického významu subklinických tyreopatií, není shody v názorech špičkových odborníků. Pravděpodobně k vyřešení nejasností může zásadní měrou přispět zhodnocení dostatečně početných souborů prospektivním sledováním. Do té doby zůstává zejména léčba subklinických tyreopatií otázkou názorů a klinických zkušeností jednotlivých lékařů, jde tedy zatím bohužel převážně o „state of art“, nikoli o dnes tolik propagovanou „evidence based medicine“.

prof. MUDr. Václav Zamrazil, DrSc.

www.endo.cz

e-mail: zamrazil@endo.cz

Doručeno do redakce: 22. 3. 2007