Léčba Waldenströmovy makroglobulinemie a léčba nemocí způsobených monoklonálním IgM gamaglobulinem

Súhrn

Waldenströmova makroglobulinemie je definována přítomností monoklonálního imunoglobulinu typu IgM a histologickým průkazem lymfoplazmocytárního lymfomu v kostní dřeni. Klasickými léky byla alkylační cytostatika, chlorambucil, případně cyklofosfamid v monoterapii. Podobně jako u jiných nízce agresivních lymfoproliferativních chorob dosahují purinová analoga (fludarabin a 2-chlordeoxyadenozin) léčebnou odezvu rychleji a četnost léčebné odezvy je vyšší, obzvláště, pokud jsou podána v kombinaci s alkylačními léky. Značným přínosem pro tyto nemocné je také monoklonální protilátka rituximab. V monoterapii je vhodná pro cytopenické nemocné, u nemocných bez cytopenie je preferována v kombinacích, a to jak R-CHOP, tak v kombinaci purinovým analogem a alkylačním cytostatikem. V posledních letech jsou pro léčbu této nemoci úspěšně testovány další nové léky (bortezomib, thalidomid, revlimid a další). Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací dosahuje vyšší četnost léčebné odezvy než klasická chemoterapie. Její použití je doporučováno při nedostatečném efektu konvenční léčby nebo při časném relapsu. U vhodných mladých nemocných, nedostatečně reagujících na konvenční léčbu, lze také uvažovat o alogenní transplantaci, reakce štěpu proti nemoci byla pozorována téměř u všech alogenně transplantovaných. Léčebná intervence je však často nutná i takzvaných nemocí způsobených monoklonálním imunoglobulinem typu IgM, ať je tvořen maligním či benigním klonem, protože monoklonální imunoglobulin IgM může svými vlastnostmi ohrožovat integritu nemocného. Cílem článku je podat přehled o léčebných možnostech Waldenströmovy makroglobulinemie a monoklonálním IgM způsobených nemocí.

Klíčová slova:
Waldenströmova makroglobulinemie - nemoci způsobené monoklonálním imunoglobulinem - nemoc chladových aglutininů - kryoglobulinemie - hyperviskozita

Úvod

Je tomu více než 60 let, co Jan Gosta Waldenström poprvé popsal případ 2 pacientů, trpících opakovaným krvácením z nosu a z úst, kteří měli lymfadenopatii, trombocytopenii, zvýšenou sedimentací erytrocytů, zvýšenou viskozitu séra, zvýšený počtem lymfoidních buněk v kostní dřeni a normální nález na snímcích kostí [1]. Definice této nemoci byla od té doby postupně upřesňována, v současnosti platí WHO klasifikace lymfoproliferativních chorob, která Waldenströmovu makroglobulinemii definuje přítomností monoklonálního imunoglobulinu typu IgM při histologicky prokázané infiltraci kostní dřeně lymfoplazmocytární lymfomem.

Biologie nemoci a její příznaky jsou uvedeny jinde [2,3]. V tomto článku se nastavíme pouze zrcadlo současným pohledům na léčebné možnosti a budeme informovat o doporučeních pro léčbu této nemoci.

Indikace k léčbě

Současné léčebné možnosti (chemoterapie i cílené léčba) mají potenciál dosáhnout léčebné odezvy (remise nemoci) u velkého počtu nemocných, ne však zcela eliminovat maligní klon a vést u většiny nemocných k úplnému uzdravení. Nemoc obvykle po remisi, trvající řádově měsíce či roky, opět recidivuje a vyžaduje další léčbu.

Proto se u Waldenströmovy makroglobulinemie doporučuje, podobně jako u jiných krevních nemocí, u nichž současné léčebné možnosti dosahují léčebné odezvy, ale přitom nemají potenciál zcela nemoc eliminovat, asymptomatické nemocné jen sledovat a se zahájením léčby vyčkávat do prvních klinických příznaků nemoci [4].

Vzácné případy lymfoplazmocytárního lymfomu klinického stadia I či II (s limitovanou formou nemoci) se léčí ihned při stanovení diagnózy kurativní radioterapií, podobně jako je tomu u folikulárního lymfomu klinického stadia I anebo II A.

Indikací k zahájení léčby Waldenströmovy makroglobulinemie jsou:

• klinické příznaky a projevy hyperviskozity (neurologické nebo oční projevy)
• symptomatická periferní neuropatie
• AL-amyloidóza
• symptomatická kryoglobulinemie
• cytopenie (hemoglobin pod 100 g/l a/nebo trombocyty pod 100 × 10⁹/1)
• velká (bulky) lymfadenopatie nebo organomegalie nebo známky transformace ve velkobuněčný lymfom
• nebo jiné problémy, způsobené nemocí, které jsou natolik závažné, že vyžadují zahájení léčby (horečky, noční pocení, úbytek hmotnosti, fatigue, nefropatie)

Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu IgM sama o sobě není indikací k zahájení léčby, nicméně pokud by koncentrace dosáhla 50 g/l, doporučuje se velmi intenzivně pátrat po projevech hyperviskozity dotazováním na krvácení z nosu a dásní, zhoršení vidění, bolesti hlavy, závratě, ataxii a změnu psychiky. Je vhodné sledovat viskozitu, ale s vědomím, že korelace mezi viskozitou a nástupem projevů hyperviskozity je interindividuálně odlišná, obvykle nastupuje až při vzestupu viskozity nad 4 cp (normální hodnota je 1,8) [4,5].

Optimální léčba pro první linii není definována, existuje více léčebných alternativ s doloženou účinností bez srovnávacích studií

Klasickým lékem pro Waldenströmovu makroglobulinemii byl a je chlorambucil. Pro iniciální léčbu lze použít i jiné léčebné postupy podobně jako u chronické lymfatické leukemie. V současnosti musí ošetřující lékař rozhodnout, zda iniciální léčbu založí na alkylačních cytostaticích (chlorambucil, cyklofosfamid) nebo purinových analozích anebo na monoklonální protilátce antiCD20 či zda použije všechny tyto 3 základní prvky v rámci kombinované léčby.

Zásadní je ihned před zahájením léčby zvážit, zda pacient bude či nebude kandidátem vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací. Pokud tento postup zvažujeme, pak je nutno omezit podávání alkylačních cytostatik a také purinových analog. Dále se doporučuje přihlédnout při volbě léčebného postupu k nutnosti rychlého nástupu léčebné odezvy.

V případě závažné cytopenie při stanovení diagnózy, kterou by chemoterapie mohla dále zhoršit, se doporučuje volit preparáty, které nemají závažný myelosupresivní účinek. Definice léčebné odezvy jsou uvedeny v tab. 1.

Skutečnost, že Waldenströmova makroglobulinemie je vzácnou nemocí s relativně dlouhým přežitím nemocných, limituje organizování velkých klinických studií. Proto informace o účinnosti léčby máme z menších studií, které obvykle hodnotí četnost léčebné odezvy a délku remise, zatímco studie fáze III, které by srovnávaly vliv léčebných postupů na délku celkového přežití, jsou ojedinělé. Hodnocení léčby na základně četnosti léčebné odezvy a délky remisí není tak jasným argumentem, jako hodnocení léčba na základě délky celkového přežití.

Nedostatek srovnávacích studií však neumožňuje definovat jednu léčbu jako zlatý standard, podobně jako je tomu třeba u mnohočetného myelomu. Proto léčebná doporučení International Myeloma Working Group, uvedená v závěru článku, definují více účinných léčebných postupů, aniž by vyzdvihovala jeden z nich jako ten nejlepší.

Alkylační cytostatika

Léčebná odezva při léčbě chlorambucilem nastupuje velmi pomalu, interval do dosažení maximální léčebné odezvy byl 9 až dokonce 18 měsíců. Četnost léčebné odezvy po chlorambucilu kolísá kolem 50-60 %, kompletní remise je touto léčbou dosažena výjimečně. Nebylo zjištěno rozdílu mezi výsledkem kontinuální (0,1 mg/kg/den) a intermitentní aplikace (0,3 mg/kg/den 7 dní v 6týdenních intervalech), medián přežití byl v obou skupinách 5,4 roku, medián intervalu od randomizace do dosažení objektivní léčebné odezvy byl 18 měsíců a medián trvání remise 26 měsíců [8,9]. Optimální délka podávání chlorambucilu není známa, v některých studiích byl podáván do dosažení maximálního efektu, v jiných studiích byl podáván fixně po dobu 1-2 let. Není prokázáno, že by podávání chlorambucilu v rámci udržovací léčby bylo jakýmkoliv přínosem [10,11]. Režimy, obsahující více alkylačních cytostatik, byly testovány podobně jako u mnohočetného myelomu, pro menší četnost choroby však pouze v nerandomizované formě. Tyto vícelékové režimy dosahovaly vyšší četnost léčebné odezvy, než bylo dosaženo ve studiích testujících chlorambucil v monoterapii. Předpokládá se, že zde však nebude rozdílu v délce celkového přežití [12-17].

Glukokortikoidy

Přidání běžných dávek prednisonu zřejmě nezvyšuje četnost léčebné odezvy ani neprodlužuje délku přežití. Běžné dávky prednisonu jsou však účinné u pacientů s autoimunitní hemolytickou anémií, případně kryoglobulinemií II. typu či s nemocí chladových aglutininů [16,18].

Vysoké dávky glukokortikoidů, konkrétně dexametazonu, však potlačily chorobu a navodily léčebnou odezvu u pacientů, u nichž pro cytopenii nepřipadala v úvahu léčba alkylačními cytostatiky [19,20].

Purinová analoga

Do skupiny purinových analog patří fludarabin, 2-chlordeoxyadenosin a pentostatin. V klinických studiích byl použit dominantně fludarabin a 2-chlordeoxyadenosin, pentostatin má také prokázánu účinnost, ale by použit jen výjimečně [21].

Fludarabin

Fludarabin v monoterapii

Největší studie testující fludarabin v monoterapii jak u relabujících, tak u dříve neléčených nemocných s Waldenströmovou makroglobulinemií je studie South West Oncology Group - SWOG, zahrnující 182 nemocných. Celková četnost léčebné odezvy dosáhla 38 %, z toho u nově diagnostikovaných (118 pacientů) to bylo 40 %, u pacientů dříve léčených (64 nemocných) 33 %. Kompletní remise byly dosaženou výjimečně, pouze ve 3 % případů. Medián bezpříznakového a celkového přežití byl 43 a 84 měsíců [22,23].

Výsledky léčby fludarabinem v dalších menších skupinách pacientů jsou shrnuty v tab. 2 a 3. Opět je zde viditelná klasická nepřímá úměrnost mezi počtem hodnocených pacientů a četností léčebné odezvy.

Randomizované srovnání léčby prvního relapsu nemoci fludarabinem anebo režimem CAP (cyklofosfamid, adriamycin a prednison) u 92 nemocných prokázalo lepší léčebnou odezvu po fludarabinu - 30 vs 11% (p = 0,019). Medián trvání léčebné odezvy byl 19 vs 3 měsíce, (p < 0,01), mezi mediány celkového přežití nebyl signifikantní rozdíl: 41 vs 45 měsíců. Nepřítomnost rozdílu délce přežití může být ovlivněna tím, že pacienti nereagující na léčbu CAP byli následovně také léčeni fludarabinem [24].

V běhu je randomizovaná studie srovnávající chlorambucil s fludarabinem v monoterapii u nově diagnostikových nemocných [25].

Poměrně vysoká četnost léčebné odezvy na fludarabinové režimy byla také popsána u dalších IgM tvořících lymfoproliferativních chorob (splenický lymfom s vilózními lymfocyty, cold aglutinin disease) [26].

Na otázku, zda může být fludarabin v monoterapii přínosem i pro pacienty, jejichž nemoc relabuje po 2-chlordeoxyadenosinu, lze v literatuře nalézt jak pozitivní odpověď, tak i opačný názor, popisující zkříženou rezistenci na tyto dvě purinová analoga.

Důležité je poznání, že léčba fludarabinem v monoterapii či v kombinaci může způsobit velmi pozvolna se rozvíjející léčebnou odezvu, maximální léčebná odezva (pokles koncentrace monoklonálního IgM) se může dostavit až několik měsíců od posledního cyklu léčby [27].

Fludarabin v kombinaci s alkylačním cytostatikem

Kombinace fludarabinu s cyklofosfamidem přináší vyšší četnost léčebné odezvy než fludarabin v monoterapii. První zpráva o vysoké efektivitě této kombinace u Waldenströmovy makroglobulinemie je z roku 1998. Studie z posledních let popisují u dříve neléčených osob až 85% léčebnou odezvu, u relabujících nemocných a nemocných refrakterních na alkylační cytostatika je četnost dosahované léčebné odezvy o něco nižší 55-89 %, jak je shrnuto v tab. 4.

Z větších studií zmíníme pouze skupinu 49 nemocných (37 z nich bylo dříve léčeno). V této skupině bylo dosaženo celkem 78% léčebné odezvy, u osob s relabující nemocí to bylo 76 %. Medián trvání remise byl 27 měsíců. Z dalších zajímavostí této studie je nutno uvést, že v průběhu sledování po léčbě se u 2 nemocných se vyvinula akutní leukemie, histologická transformace do agresivního lymfou byla pozorována u 1 nemocného a u 2 pacientů byla po ukončení léčby diagnostikována jiná maligní choroba (karcinom prostaty a maligní melanom). Výčtem těchto druhotných malignit chceme pouze dokumentovat nutnost komplexních kontrol po ukončení léčby s cílem diagnostikovat nejen časně relaps nemoci, ale také jiné případné maligní onemocnění, neboť pravděpodobnost jeho vzniku je vyšší než v průměrné populaci

2-chlordeoxyadenosin

2-chlordeoxyadenosin v monoterapii

2-chlordeoxyadenosin byl použit v malých studií v dávce 0,1/kg po 7 dní nebo 0,12/kg i.v. po 5 dní, případně 0,14 mg s.c. po 5 dní, tedy ve stejných dávkách, jako jsou používány pro vlasatobuněčnou leukemii. Četnost léčebné odezvy se pohybovala v rozmezí 40-85 %, ale kompletní remise byly dosaženy výjimečně. Výsledky větších studií, testujících purinová analoga, jsou v tab. 2 a 3. Počet cyklů 2-chlordeoxyadenosinu se pohyboval mezi 2-4.

Účinnost 2-chlordeoxyadenosinu nebyla u této diagnózy srovnána s fludarabinem formou randomizované studie.

2-chlordeoxyadenosin v kombinaci s alkylačními cytostatiky

Kombinace 2-chlordexyadenosinu s alkylačním cytostatikem dosahuje vyšší četnosti léčebné odezvy než 2-chlordeoxyadenosin v monoterapii, podobně jako kombinace fludarabinu a cyklofosfamidu, léčebné odezvy může být dosaženo při menším počtu léčebných cyklů. Největší skupina nemocných, léčená touto kombinací (37 nemocných), dostala v rámci iniciální léčby dva cykly 2-chlordeoxyadenosinu s cyklofosfamidem. Výsledek bylo 84% léčebná odezva, medián délky léčebné odezvy byl 36 měsíců [139-141]. Ale i tento excelentní výsledek léčby byl později zlepšen přidáním rituximabu. Výsledky shrnuje tab. 4.

Zhodnocení přínosu purinových analog

Purinová analoga dosahují obzvláště v kombinaci vyšší četnosti léčebné odezvy, než dosahovala monoterapii cyklofosfamidem či chlorambucilem. Maximální léčebné odezvy je obvykle dosaženo po 3-6 měsících, ale v 17 % případů byla maximální odezva popsána opožděně, po 6 a v 5 % po 12 měsících. Celkové 5leté přežití a bezpříznakové přežití dosahuje při této léčbě 62 % a 49 %.

Hlavním nežádoucím účinkem této léčby je myelodeprese. Jejich podání zhoršuje případný sběr kmenových buněk krvetvorby pro následnou vysokodávkovanou chemoterapii. Purinová analoga dále způsobují dlouhodobý pokles T-lymfocytů (jak CD4+, tak i CD8+), neboli snižují efektivitu buněčné imunity a zvyšující riziko vzniku oportunních infekcí.

Purinová analoga, zvláště pokud jsou podávána s alkylačními cytostatiky, poškozují DNA a zároveň inhibují její opravy. To vysvětluje, proč Leblond [46] popisuje za několik let od ukončení léčby vyšší počet myelodysplazií, 3,5-8 % [44]. Bawcock [44] popsal dokonce incidenci sekundárního myelodysplastického syndromu až u 20 % starších nemocných, Tam [42] diagnostikoval MDS celkem u 10 v kolektivu 137 osob, léčených kombinací fludarabinu s dalšími cytostatiky. V případě, že se jednalo o léčbu první linie, to postihlo 2,5 % léčených, v případě léčby druhé linie tyto změny byly prokázány u 9,3 %. Kombinovaná léčba je tedy účinnější, ale indukuje ve vyšším počtu MDS, případně sekundární AML.

Francouzští autoři provedli analýzu 173 nemocných, léčených režimem s purinovým analogem a 153 nemocných, léčených režimem bez purinového analoga. Autoři uvádějí, že charakteristika nemocných v obou skupinách nebyla zásadně odlišná. Z nemocných, kteří měli purinové analogum, mělo 10 (5,7 %) transformaci v lymfom vyšší malignity, 3 (4 %) mělo sekundární MDS/AML. Transformace v lymfom vyšší malignity nebo MDS/AML se objevila po mediánu sledování 48 (38-52) měsíců od ukončení léčby. Naproti tomu ve skupině nemocných léčených režimem bez purinového analoga se progrese v lymfom vyšší malignity objevila pouze u jednoho nemocného a žádný nemocný neměl sekundární MDS/AML [45,46,142].

Purinová analoga, obzvláště jejich kombinace s alkylačními cytostatiky, jsou díky vysoké četnosti léčebné odezvy a hlavně díky rychlé redukci patologického klonu jistě léčbou volby pro pacienty se závažnými komplikacemi této nemoci, nicméně mají i svoje nežádoucí účinky.

Rituximab

Rituximab v monoterapii

Rituximab v mototerapii je účinný nejenom u difuzního velkobuněčného lymfomu či folikulárního lymfomu, ale také u nemocných s Waldenströmovou makroglobulinemií. Rituximab v monoterapii (podání 1krát týdně po dobu 4 týdnů) dosahuje 30-60% léčebné odezvy. V některých studiích vychází stejná účinnost rituximabu u dříve neléčených i u pacientů s relabující nemocí, v jiných studiích měl u první skupiny lepší efekt. Léčebná odezvy nastupuje relativně pomalu, časový interval do maximální léčebné odezvy od zahájení léčby přesahuje obvykle výrazně 3 měsíce. Kompletní remise jsou při monoterapii vzácné a mediány délky léčebné odezvy se pohybují mezi 7-9 měsíci u osob již dříve léčených a dosahují až mediánu 27 měsíců u osob dříve neléčených. Ale i pacienti, kteří nesplňují kritéria parciální remise, mají často z této léčby prospěch, neboť vlivem léčby se zlepší hodnoty krevního obrazu [47,48,50-59]. Efekt 4 aplikací rituximabu v týdenních intervalech dokládá největší studie (69 osob). Léčebné odezvy (nejméně PR) bylo dosaženo u 52 %, přičemž podskupiny dříve neléčených a léčených se nelišily četností léčebné odezvy. Medián délky léčebné odezvy u neléčených osob byl 27 měsíců [53]. Výsledky klinických studií s aplikací 4 dávek rituximabu v monoterapii jsou obsaženy v tab. 5.

Zdvojnásobení celkové dávky rituximabu ze 4 na 8 infuzí (aplikace v 1.-4. týdnu a dále ve 12.-16. týdnu) sice nezvýšila dále četnost léčebné odezvy (44 %), autoři této studie však uvádějí, že se výrazně prodloužilo trvání léčebné odezvy u dříve léčených osob na 16 měsíců, což bylo déle než u nemocných, kteří dříve dostali pouze 4 dávky [18].

V další podobné studii u 26 již dříve léčených pacientů zaznamenali 48,3 % parciálních remisí a 17,2 % menší léčebné odezvy po aplikaci 8 infuzí rituximabu, medián intervalu do dosažení 50% léčebné odezvy byl 7 (3-19) měsíců. Medián intervalu do dosažení maximální léčebné odezvy byl 17 měsíců (3-32). Při mediánu sledování 29 měsíců došlo k progresi pouze u 2 pacientů [57].

Tyto uvedené studie potvrzují výborný efekt rituximabu u této choroby, odchylky v četnosti léčebné odezvy i trvání léčebné odezvy souvisí s menším počtem osob v jednotlivých studiích a s výběrem nemocných.

Rituximab s navázaným radioaktivním prvkem (Zavalin či Bexxar) není u Waldeströmovy makroglobulinemie používán [60,61].

Překvapivým jevem při monoterapii rutuximabem byl dočasný vzestup koncentrace monoklonálního IgM a zvýšení viskozity po léčbě (IgM flare). Pod výchozí hodnotu se monoklonální IgM dostal ve většině případů do 4 měsíců. Fenomén dočasného vzestupu monoklonálního IgM byl již popsán v souvislosti s léčbou 2-chlordeoxyadenosinem [62]. Předpokládá se, že apoptóza patologických buněk, navozená léčbou, uvolní monoklonální IgM do oběhu. Léčebná odezva byla méně častá ve skupině s tímto vzestupem (28 %) než ve skupině nemocných bez vzestupu (80 %). Tento jev nebyl pozorován při aplikaci rituximabu spolu s chemoterapií [53,56,63,64].

Prediktivní faktory účinnosti rituximabu

U pacientů s vysokou koncentrací monoklonálního IgM (> 40 g/l) byla zjištěna snížená četnost léčebné odezvy po aplikaci rituximabu - 17 %, která se dále zmenšovala na 14 % při současně nízké hodnotě albumimu < 35 g/l. To znamená, že pacienti s hodnotnou monoklonálního IgM pod 40 g/l a normálními hodnoty albuminu jsou optimálními kandidáty pro léčbu rituximabem [51].

Treon [57] pozoroval léčebnou odezvu u 75 % pacientů s koncentrací monoklonálního IgM pod 60 g/l a pouze u 20 % s hodnotou M-IgM nad touto hranicí, zatímco Gerz [53] uvedl, že koncentrace monoklonního IgM stejně jako koncentrace hemoglobinu před léčbou neměla signifikantní vliv na léčebnou odezvu.

Spekulativním vysvětlením tohoto pozorování je vyšší poměr plazmocytoidních buněk a plazmocytů, neobsahujících CD20, oproti lymfocytárním buňkám u pacientů s vysokými hodnotami monoklonálního IgM, a tak snížený počet cílových struktur.

Dále byl objeven vliv polymorfizmu FCγ IIIA (CD16) receptoru, který moduluje vazbu IgG1 a protilátkami mediovanou cytotoxicitu. Byla detekována forma Fcγ IIIA-158, jejíž přítomnost snižovala léčebnou odezvu na 9 % [58].

Rituximab v kombinaci s chemoterapií

Vzhledem k tomu, že rituximab je u této nemoci aktivní a přitom nemyelosupresivní lék, je možné jej kombinovat s chemoterapií. Podobně jako u jiných maligních lymfomů, i zde se projevil aditivní efekt rituximabu a výrazně se zvýšil četnost léčebné odezvy. Kombinovaná léčba, protilátka antiCD20 spolu s cytostatiky, dosahuje podstatně vyšší četnosti léčebné odezvy a také nezanedbatelný počet kompletních remisí. Přehled výsledků shrnuje tab. 6. Je z ní zřetelné, že výsledky této léčby převyšují předchozí léčebné postupy, kombinace rituximabu s purinovými analogy a alkylačním cytostatikem dosahují vysoká četnost léčebné odezvy a jeví se, že i délka léčebné odezvy bude delší, než dosahuje stejná kombinace cytostatika bez monoklonálního imunoglobulinu [65-74].

Alemtuzumab

Exprese antigenu CD52 byla prokázána na všech lymfoidních buňkách Waldenströmovy makroglobulinemie, CD52 chybí pouze na plazmocytech, náležících k patologickému klonu. Jejich denzita byl podobná jako u chronické lymfatické leukemie. Důležité bylo také zjištění, že mastocyty kostní dřeně, jejichž počet je v případě Waldenströmovy makroglobulinemie zvýšen, exprimují také antigen CD52 a jsou tedy zasažitelné alemtuzumabem. I to je přínosné, protože mastocyty mají pomocnou roli při růstu buněk lymfoplazmocytárního lymfomu.

Tato skutečnost vedla k aplikaci alemtuzumabu pacientům s Waldenströmovou makroglobulinemií. V malém souboru 5 pacientů, tvořících pilotní studii, bylo prokázáno, že alemtuzumab eradikoval patologických klon u 4 z nich. Následující studie obsahovala již 27 hodnotitelných, ve většině již dříve léčených nemocných. Alemtuzumab byl podáván v klasickém dávkování a bylo dosaženo 1 (4 %) CR a 10 (37 %) a 11 (41 %) MR (75-80,143).

Další léčebné alternativy

Thalidomid a revlimid

Thalidomid nalezl uplatnění u více hematologických chorob, standardně je v ČR používán u mnohočetného myelomu. Určitá míra aktivity byla také prokázána v monoterapii u Waldenströmovy makroglobulinemie, léčebná odezva byla zaznamenána u 5 z 25 léčených s mediánem trvání odezvy 11 měsíců. Thalidomid byl dále testován v kombinaci s dexametazonem a klaritromycinem s 25% léčebnou odezvou. Pro definitivní zhodnocení významu thalidomidu pro léčbu Waldenströmovy makroglobulinemie bude zapotřebí více zkušeností. Současné poznání lze shrnout konstatováním: thalidomid a dexametazon je u Waldenströmovy makroglobulinemie účinný, pokud je však v anamnéze neuropatie, tak je třeba zvýšené opatrnosti. Největším přínosem může být u pacientů refrakterních na jinou léčbu, nebo u závažně cytopenických pacientů.

Nemyelosupresivní alternativou léčby je současná aplikace thalidomid s rituximabem, z 25 zařazených nemocných bylo vyhodnoceno 23. Z nich dosáhlo 12 parciální remise a 1 nemocný kompletní remise. Poslední analýza této studie uvádí 1 CR a 15 PR. Při mediánu sledování 42 měsíců byl interval do progrese u všech nemocných 35 měsíců, u pacientů s léčebnou odezvou 38 měsíců. Podobě kombinace revlimidu a rituximabu vedla k příznivým léčebným výsledkům, 4 z 12 vyhodnocených dříve léčených nemocných dosáhli PR a 4 MR [81-85].

Bortezomib

Předběžné studie potvrdily účinnosti bortezomibu i u Waldenströmovy makroglobulinemie, proto se rozběhly další klinické studie. U 10 nemocných, opakovaně relabujících po léčbě alkylanciemi i adenosinovými analogy, navodil bortezomib parciální remisi u 6 z nich, a to ve velmi krátkém intervalu, medián do dosažení léčebné odezvy byl 1 měsíc. Medián intervalu do další progrese byl 11 měsíců. V další multicentrické studii byla monoterapie bortezomibem testována u 27 nemocných s relaxující nemocí. Léčebné odezvy bylo dosaženo u 85 % z nich, medián do nástupu léčebné odezvy byl 1,4 měsíce, medián intervalu do progrese byl však při této léčbě krátký, jenom 7,9 měsíce.

U 23 dříve neléčených byl použit bortezomid (1,3 mg/m² i.v) + dexametazon (40 mg i.v.) 1., 4., 8. a 11. den, a rituximab 375 mg/m² 11. den. Výsledkem byly 2 kompletní a 13 parciálních remisí, celková léčebná odezva tedy dosáhla 91 %, interval do nástupu léčebné odezvy byl opět krátký, 1,5 měsíce [86,87].

Oblimersen

Představuje „antisepse“ oligonukleotid, které se váže na Bcl-2, jehož exprese je univerzálně zvýšená u Waldenströmovy makroglobulinemie. Testuje se přidání tohoto léku ke fludarabinu či kladribinu [88,89].

Sildenafil

Inhibice fosfodiesterázy-4 způsobuje apoptózu lymfomových buněk. Mechanizmus, jakým inhibice fosfodiesterázy-4 vede k apoptóze, není jasná. Sildenafil-citrát je silný blokátor fosfodiesterázy-5, vykazuje však také slabý inhibiční efekt na fosfodiesterázu-4.

První popis pozitivního vlivu sildenafilu, který se jinak používá k léčbě erektilní dysfunkce, uvádí Treon. První případ byl 80letý muž, který užíval tento lék v dávce 50 mg 1krát týdně se vstupní koncentrací monoklonálního IgM 28 g/l. Po 33 týdnech užívání sildenafilu monoklonální Ig zcela vymizel. Proto udělali analýzu vývoje monoklonálního IgM u mužů, kteří na stejném pracovišti užívali také pravidelně tento lék. Zjistili, že tento lék užívali další 4 muži a i u nich klesala koncentrace monoklonálního imunoglobulinu. Indukci apoptózy lymfoplazmocytárních buněk pod vlivem tohoto léku byla popsána i v in vitro studiích. Proto byla zahájena fáze II klinického zkoušení, v níž pacientům s pomalou progresí podávali denně sildenafil, iniciální dávku 25 mg denně, po týdnu zvyšovali do cílové dávky 100 mg denně. Do této studie bylo zařazeno 30 nemocných. Nejméně malou léčebnou odezvou mělo 5 (17 % hodnocených), interval do progrese u pacientů s léčebnou odezvou byl 6,1 (2,8-9,8) měsíce. Cílem dalšího farmaceutického výzkumu je tedy vyvinou použitelný cílený inhibitor fosfodiestrázy [90].

Imatibib

Vzhledem k podpůrné roli mastocytů pro proliferaci lymfoplazmocytárního lymfomu se testují také léky působící dominantně na tyto mastocyty. Jedním z důležitých signálů pro přežití mastocytů je stem cell faktor. Jedním z inhibitorů této signální cesty je imatinib, standardně jinak používaný pro léčbu chronické myeloidní leukemie. Tato léčba byla testována ve skupině 28 již dříve léčených nemocných. Dosaženy byly jen 2 PR a 5 MR s mediánem intervalu do dosažení léčebné odezvy 2,1 měsíce.

Vysokodávkovaná chemoterapie

Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací

Podobně jako u myelomu tak byla testována vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací také u této nemoci, počet pacientů však není velký a vliv na celkovou délku přežití není jednoduché stanovit. Použity byly jak režimy používané pro folikulární lymfomy, tak režim používané pro mnohočetný myelom. Některé předtransplantační režimy zahrnovaly i celotělové ozáření.

Souhrnné analýzy publikovaných případů z roku 2003 uvádějí: ze 49 pacientů, kteří podstoupili vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací v různých fázích choroby, bylo u 9 (19 %) dosaženo kompletní remise a u 79 % parciální remise, u 24 nově diagnostikovaných nemocných bylo dosaženo 9 kompletních a 14 parciálních remisí.

Největší soubor transplantovaných nemocných publikovali Francouzi, 19 pacientů podstoupilo autologní transplantaci, z toho u 10 byla výsledkem léčby kompletní remise.

Poslední analýza Evropského transplantačního registru z roku 2007 uvádí, že vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací byla provedena u 201 pacientů. U 31 % z nich byla tato léčba provedena v první kompletní či parciální remisi, u 68 % v prvním či dalším relapsu. Ve 44 % byl použit režim BEAM, ve 28 % bylo použito předtransplantačního režimu s TBI, ve 14 % vysokodávkovaný melfalan a ve 14 % jiný režim. Při mediánu sledování 26 měsíců bylo z těchto osob 149 naživu, u 36 zemřelo na progresi nemoci a 16 zemřelo na toxicitu léčebného postupu.

Přehled výsledků studií, analyzujících vliv vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací uvádí tab. 7.

Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací však nebyla hodnocena v rámci prospektivní klinické studie a srovnávána s jinou formou klasické léčby. Uvedené publikace popisují její použití v rozličných fázích nemoci. Neznáme odpověď na otázku, jak dalece ovlivní vysokodávkovaná chemoterapie, použitá v rámci iniciální léčby, nejen bezpříznakové, ale také celkové přežití. Doposud zveřejněné zkušenosti pouze prokázaly výraznou cytoredukci a vysoký počet kompletních remisí.

Vzhledem k dlouhému přežití této skupiny nemocných by bylo žádoucí vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací zařazenou do iniciální léčby prospektivně srovnat s klasickou léčbou ve skupině nemocných se nepříznivými prognostickými faktory v době stanovení diagnózy.

Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací je v roce 2007 považována za vhodnou léčbu pro vybranou skupinu nemocných s primárně refrakterní nebo relabující chorobou, neboli při selhání konvenční léčby. Otázku, zda je přínosné jí podání v rámci iniciální léčby nemocných s nepříznivými prognostickými faktory, zatím klinické studie nezodpověděly [94-100].

Vysokodávkovaná chemoterapie s alogenní transplantací

Počet publikací přinášejících zkušenosti s touto léčebnou alternativou je velmi malý. Studie popisující výsledky klasické alogenní transplantace obsahuje 10 pacientů s mediánem věku 46 let. S léčbou související mortalita dosáhla 40 %, v důsledku komplikací zemřel později 1 pacient a 5 nemocných žilo v kompletní remisi s délkou přežití 23-76 měsíců.

Další alternativou je takzvaná nemyeloablativní transplantace. Ve skupině 9 nemocných tato léčba navodila celkem 4 kompletní a 2 parciální remise. Nemyeloablativní terapie představuje tedy alternativu pro mladé pacienty s pokročilou chorobou, graft versus tumor efekt byl pozorován u většiny transplantovaných nemocných.

Analýza registru EBMG, zveřejněná v roce 2007, hodnotí 106 pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií, kteří do roku 2005 postoupili léčbu s pomocí alogenní transplantace. Klasický přípravný režim podstoupilo 44 nemocných, nemyelablativní režim 62 nemocných. Po 1, 3 a 5 letech bylo bezpříznakové přežití 61 %, 50 % a 48 %. Z uvedeného počtu nemocných zemřelo 35 (33 %) pacientů, z toho 5 na progresi nemoci, 30 % z jiných důvodů než relaps nemoci (tedy nežádoucí účinky léčby). Medián věku nemocných v době transplantace byl 49 let (21-65 let), 49 % nemocných bylo starší 50 let. Alogenní transplantace je tedy další léčebnou alternativou pro vhodné pacienty mladšího věku s relapsem nemoci či s rezistencí na iniciální léčbu [94-100].

Závěry z léčebných doporoučení International Myeloma Working Group 2006 a Britské hematologické společnosti z roku 2006

Na základě uvedených fakt vydala pracovní skupina Internatinal Myeloma Workshop [143] v roce 2006 doporučení, v němž uvádí:

V literatuře jsou publikovány četné léčebné postupy s vysokou četností léčebné odezvy, nejsou však k dispozici srovnávací studie, které by je zhodnotily formou prospektivní randomizované studie. Všechny uvedené postupy s relativně vysokou četností léčebné odezvy lze tedy považovat za vhodné léčebné alternativy.

Léčebné postupy zahrnující kombinaci účinných léčiv dosahují evidentně lepších výsledků než jednotlivé léky použité v monoterapii.

Vlivem nedostatku srovnávacích klinických studií neznáme odpověď na otázku, zda kombinovaná léčba, dosahující vyšší počet parciálních i kompletních remisí, podaná ihned na počátku nemoci, bude mít lepší výsledek než zahájení léčby monoterapii, a podání kombinace léků při relapsu nemoci.

U mnohočetného myelomu dosažení kompletní léčebné remise je spojeno s delším přežitím než dosažení parciální remise a podobě u chronické lymfatické leukemie. Lze pouze spekulovat i analogicky usuzovat, že podobná situaci by mohla být i u Waldenströmovy makroglobulinemie, nutné však bude to prokázat klinickými studiemi.

Léčebná doporučení, vytvořená Britskou hematologickou společností, ale také International Working Group on Waldenström macroglobulinaemia, vychází z důkazů definovaných v tab. 8, uvádí více léčebných postupů jako prokázaných a vhodných alternativ, neboť tyto postupy nebyly nikdy srovnány v rámci prospektivních randomizovaných studií (tab. 9 a 10).

Léčba hyperviskozity a další indikace plazmaferézy

Plazmaferéza je indikovaná u pacientů s klinicky závažnými příznaky hyperviskozity, samotná fyzikální hodnota naměřené viskozity není indikací pro plazmaferézu.

Výměna 1-1,5 plazmatického objemu sníží viskozitu asi o 60-75 %. U pacientů s klinicky závažnými projevy hyperviskozity se proto doporučuje 1-2 plazmaferézy [106].

Opakované plazmaferézy s cílem udržet viskozitu v přijatelných hodnotách jsou doporučovány jednak pro nemocné, jejichž nemoc je rezistentní na medikamentózní léčbu a také pro nemocné, kteří nejsou schopni podstoupit účinnou medikamentózní léčbu. Efekt plazmaferézy nastupuje rychle a trvá v případě imunoglobulinu typu IgM 4-6 týdnů.

Dle omezených zkušeností je plazmaferéza také alternativou u nemocí způsobených monoklonálním imunoglobulinem (IgM related disorders), jako je závažná neuropatie, symptomatická kryoglobulinemie, nebo odlitková nefropatie. Může být iniciálním krokem před podáním cytoredukční léčby, která utlumí aktivitu nemoci [102,103].

Léčení chronické zánětlivé demyelinizační neuropatie související s IgM

Neuropatie může být indikací k léčebnému zásahu jak u pacienta se symptomatickou Waldenstromovou makroglobulinemií, tak u pacienta s MGUS typu IgM.

Léčebné postupy u pacientů s gamapatií a těžkou neuropatií bez přítomnosti maligní lymfoproliferace jsou shrnuty v doporučení Evropské neurologické společnosti. O plazmaferetických postupech byly publikovány pozitivní zprávy, stejně tak jako o podání vysokých dávek imungolobulinů i.v., není však jasné, jak dlouho tento účinek trvá. Interferon α zlepšil dominantně senzorické symptomy, ale tento účinek nebyl potvrzen všemi studiemi. Některé práce popisují pozitivní přínosy cytostatické imunosupresivní léčby. V posledních letech bylo zveřejněno několik studií testujících rituximab v této indikaci [104-121].

Žádný z popsaných léčebných postupů však neměl pravidelně nastupující a dlouhotrvající efekt, a proto rozhodování o léčbě těchto osoby je vždy spojeno s rozpaky.

Z doporučení Evropské neurologické společnosti citujeme:

• u pacientů bez invalidizujících potíží se doporučuje symptomatické léčba, nedoporučuje se imunosupresivní či imunomodulační léčba
• u pacientů s invalidizujícími potížemi či s rychlým zhoršováním se doporučují výměnné plazmaferézy pro začátek léčby, ačkoliv jejich dlouhodobý přínos není doložen
• u pacientů se střední nebo těžkou invalidizací se doporučuje imunosupresivní léčba, ačkoliv opět její dlouhodobý přínos není ještě jasně doložen. Současné zprávy signalizují, že rituximab může být v této indikaci přínosem [109]

Léčba Schnitzlerova syndromu

Schnitzlerův syndrom je vzácnou chorobou charakterizovanou urtikou, monoklonální gamapatií, artralgií, monoklonálním imunoglobulinem typu IgM, lymfadenopatií či splenomegalií, případně nálezem osteolyticko-osteosklerotických změn. Nemoc je sice svými projevy velmi invalidizující, ale má benigní průběh, jen asi u 15 % přejde do malignity. Léčba je symptomatická a velmi neuspokojivá. První zpráva o výrazně úspěšné léčbě je až s použitím preparátu anakinra - antagonisty receptoru interleukinu I [125,126].

Léčba kryoglobulinemie

V případě Waldneströmovy makroglobulinemie se můžeme setkat s kryoglobulinemií I. nebo II. typu. Prvním logickým krokem v případě symptomatické kryoglobulinemie je odstranění patologického paraproteinu plazmaferézou.

Prednison při kryoglobulinemii II. typu mírní projevy vaskulitidy. Mimo klasické léčby cytostatiky se při léčbě kryoglobulinemie I. i II. typu, související s maligní či benigní lymfoproliferací, osvědčil rituximab. U pacientů s kryoglobulinem při benigní gamapatii bylo pozorováno zlepšení u 6 z 8 léčených a podobné příznivé výsledky popsali i další autoři. Léčba hemolytické anémie s chladovými aglutininy může být velmi obtížná. Pozitivní efekt byl mimo jiné zaznamenán i po rituximabu i fludarabinu [127-137].

Závěr

Klasická léčba Waldenströmovy makroglobulinemie alkylačními cytostatiky se v posledních letech obohatila o nové léčebné postupy. Kombinace purinových analog se jevily velmi nadějné, ale teprve v posledních letech bylo popsáno riziko myelodysplazie s nimi spojené. Další zlepšení přinesla monoklonální protilátka rituximab a velmi nadějné se jeví nové kombinace rituximabu s novými léky typu bortezomibu nebo lenadomidu.

Podobně u nemocí, způsobených monoklonálním imunoglobulinem IgM, byť tvořeným nemaligním klonem, znamená obzvláště rituximab další pokrok.

Práce byla podpořena granty MŠMT: LC 06027 a VZ 0021622434

Addendum in Vnitřní lékařství 2007; 53(12):

Práce Adam Z. Šmardová J. Ščudla V. Waldenströmova makroglobulinemie - klinické projevy a diferenciální diagnostika a prognóza nemoci. Vnitř Lék 2007; 53(12): 1325-1337 byla také podpořena granty MŠMT: LC 06027 a VZ 0021622434

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

www.fnbrno.cz

e-mail: z.adam@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 18. 7. 2007

Přijato po recenzi: 26. 9. 2007