Výsledky léčby nemocných s esenciální trombocytemií a dalšími myeloproliferacemi provázenými trombocytemií –  zpráva z registru pacientů léčených Thromboreductinem®

Súhrn

V registru pacientů léčených Thromboreductinem® (anagrelidem) v zúčastněných centrech ČR jsou zaznamenávány údaje o nemocných léčených tímto preparátem od roku 2004. Celkový počet zařazených pacientů činí k červnu roku 2009 celkem 549 osob. Pozornost při současném hodnocení byla zaměřena především na analýzu úrovně léčby z hlediska dosažení léčebné odpovědi. Za kompletní léčebnou odpověď bylo považováno snížení počtu krevních destiček pod 400 × 10⁹/ l. Tato hodnota je zároveň terapeutickým cílem u vysokorizikových pacientů. Výstupy z registru potvrzují, že je anagrelid (Thromboreductin®) sice velmi efektivní tromboredutivní lék, jehož podávání je spojeno s nízkým výskytem nežádoucích účinků a s omezením vzniku komplikací, ale ne ve všech případech se daří dosahovat terapeutického cíle anebo i přes rychlou odezvu na léčbu je ho dosahováno v ně­kte­rých případech pomaleji.

Klíčová slova:
esenciální trombocytemie –  myeloproliferace –  Thromboreductin® –  registr

Úvod

Esenciální trombocytemie (ET) se vy-skytuje v asi 0,1–2,5 případů na 100 000 osob [2]. V rámci její diagnostiky lze využívat řadu klasifikačních sy­stémů – PVSG [13,16], WHO z roku 2001 [10], ECMP z roku 2007 [15] či WHO 2008 [26]. Zatímco ně­kte­rá kritéria neumožňují odlišení hraničních nálezů (např. časné fáze primární myelofibrózy – PMF či prepolycytemického stadia polycythaemia vera – PV jako např. PVSG), ně­kte­rá jsou k určení zmíněných rozdílů detailně propracována (WHO z roku 2001, ECMP z roku 2007). Rozdíl je vyjádřen zejména histologickým nálezem v kostní dřeni [14,24], minimálně v těch případech, kdy má charakteristický obraz. Poslední klasifikační schémata využívají navíc komplexního hodnocení, které zahrnuje i výsledky molekulárně bio­logického vyšetření, především stanovení JAK2 mutace V617F [11,20,22].

Z klinického hlediska je významným požadavkem určení správné diferenciální diagnózy hned od počátku za účelem nastínění dlouhodobého plánu sledování a léčby [6,9,13].

Při přítomnosti trombocytemie v sou-vislosti s ET či jiným typem MPO, přesahující 1 000 × 10⁹/l (nebo dochází li k nárůstu počtu trombocytů do 2 měsíců o více než 200 × 10⁹/l), a zvláště za výskytu dalšího protrombotického rizika doporučujeme léčbu vedoucí ke snížení, resp. normalizaci počtu destiček [17]. Požadavek léčebné odpovědi je dán tím, zda se z hlediska nebezpečí výskytu trombohemoragických nebo kardiovaskulárních komplikací jedná o rizikového nebo nerizikového pacienta [12,21]. U rizikových nemocných je terapeutickým cílem dosažení normalizace počtu trombocytů (tj. pod 400 × 10⁹/l), u nerizikových lze připouštět vyšší hodnoty trombocytů (< 600 × 10⁹/l). U mladších nemocných (< 60 let) je lékem volby anagrelid, příp. interferon- α. Průměrná dávka anagrelidu (Thromboreductin^®) při zavedené léčbě může činit asi 2,0–2,5mg denně [19], přičemž se nedoporučuje překračovat denní dávku 5mg [1,17].

Léčbu anagrelidem lze i kombinovat – s interferonem [5] či hydroxyureou [3], čímž se dosáhne možnosti redukce dávky obou léků proti dávce léku při monoterapii každým z nich. V ně­kte­rých případech je vhodné kombinovat léčbu cyto-, resp. tromboreduktivní s anti­agregační léčbou – nejčastěji s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) [4,8,12]. Jedná se o rizikové případy s počtem destiček do 1 000, u nejmladších jedinců maximálně do 1 500 × 10⁹/l s vyšším rizikem trombózy a/nebo o případy zvýšeného kardiovaskulárního rizika – tedy hrozby tepenné (kardiaci, pacienti s cévním onemocněním mozku apod.) či mikrovaskulární trombózy. V daných případech je však nutno vyloučit možnou současně se vyskytující prokrvácivou dispozici – ať již z důvodu choroby samotné nebo náchylnosti spojené s výskytem jiné choroby či patologického stavu (např. získaný von Willebrandův syndrom, který nezřídka MPO provází). Požadavek opatrnosti současného podávání ASA či jiných an­ti­trom­bocytárních léků (thienopyridiny, nesteroidní antiflogistika apod.) je umocněn i přítomností funkční poruchy krevních destiček u nemocných s trombocytemií, které se klinicky manifestují především při počtu destiček nad 1 200 × 10⁹/l [12,14,21].

Při podávání anagrelidu je doporučována zvýšená opatrnost u kardiaků (NYHA IV, resp. III), u nemocných s jaterním (při zvýšení jaterních transamináz pětinásobně) a ledvinným selháním (clearance endogenního krea­tininu pod 30ml/min). Vedle počtu trombocytů je tedy nutné sledovat i renální a jaterní ukazatele a v rámci objektivního vyšetření kardiologický stav nemocného [17].

Původním cílem registru bylo podchycení léčebných odpovědí při terapii Thromboreductinem^® a nežádoucích účinků léku u pacientů s esenciální trombocytemií. Během jeho zpracovávání se však objevují i údaje o dalších Ph negativních myeloproliferacích a také údaje o jiné cytoreduktivní léčbě než výlučně jen Thromboreductinem^®, včetně kombinovaných režimů.

Cílem předkládaného rozboru je především vyhodnocení léčebné odpovědi na Thromboreductin^®.

V dosud prezentovaných přehledech [18] zůstávala nezodpovězená otázka, zda jsou nemocní léčeni způsobem odpovídajícím stanoveným doporučením, a pokud ne, proč tomu tak není. Právě na tento problém se zaměřila naše nynější analýza. Její součástí byl také rozbor výskytu nežádoucích projevů léčby a příčin ukončení léčby.

Při sběru dat jsme učinili oproti předchozímu období ně­kte­ré změny, doplnění a upřesnění, které by měly vést – pod vlivem dosavadních zkušeností – ke zdokonalení prováděných rozborů.

Soubor nemocných a metoda zpracování

V současné době jsou v registru údaje o 549 nemocných (343 ženách a 206 mužích) s věkovým mediánem 49 let (graf 1). Medián věku v době stanovení diagnózy činí rovněž 49 let a diagnóza je stanovena právě mezi 40 a 60 lety věku nemocných u více než poloviny sledovaných (graf 2). Soustavně jsou shromažďovány údaje o základních laboratorních ukazatelích, rizikových dispozicích k trombóze a kardiovaskulárních komplikacích včetně rodinné anamnézy i získaných přitěžujících okolností (graf 3) již od roku 2004. Celková doba sledování činí u ně­kte­rých pacientů již 97 měsíců a každý rok stoupá také vyplněnost záznamů (graf 4).

Naprostou většinu (asi 80%) tvoří pacienti s esenciální trombocytemií (podle PVSG kritérií), zbytek připadá na všechny další nemocné s Ph negativní myeloproliferací, kteří byli původně zařazeni buď pro podezření z esenciální trombocytemie, nebo byla diagnóza nejistá či bylo započato s léčbou anagrelidem (Thromboreductinem^®), ať již pro jakoukoliv diagnózu MPO (graf 5). Převažující většinu (asi 3/4 nemocných celého souboru) tvořili předléčení tromboreduktivní léčbou. Jejich podíl se však snižuje při srovnání s předchozími léty (grafy 6, 7).

K samotnému hodnocení jsme podobně jako v předchozích analýzách soubor rozdělili na 3 skupiny podle dosahované odpovědi, resp. snížení počtu trombocytů – a to na skupinu s počtem destiček:

1. pod 400 × 10⁹/l (kompletní léčebná odpověď)
2. s počtem kolísajícím mezi 400 a 600 × 10⁹/l (parciální léčebná odpověď)
3. s počtem přesahujícím 600 × 10⁹/l (nedostatečná léčebná odpověď)

Hodnocení souboru bylo prováděno v období před nasazením léčby a zařazením do registru, dále za 3 měsíce, za 6 měsíců a za 12 měsíců po zařazení.

Statistické zpracování bylo provedeno na Institutu bio­statistiky a analýz na Masarykově univerzitě. Ke zpřehlednění a sumarizaci dat byly použity grafy a základní popisné statistiky (průměr, medián, minimum, maximum).

Výsledky a diskuze

Kolísání odpovědi v časovém průběhu léčby Thromboreductinem^®

Odpovědi na léčbu je dosahováno rychle po započetí léčby Thromboreductinem^®. Od 24. měsíce je zaznamenávána průměrná hodnota krevních destiček celého souboru nemocných v hodnotách odpovídajících kritériím kompletní odpovědi (graf 8). Průměrná dávka léku přitom činí 2mg na den a během sledování se příliš nemění.

V jednotlivých skupinách nemocných je přitom hodnoceno kolísání dávky Thromboreductinu^® v periodách pravidelného sledování a z něho vyplývá, že k navyšování dávky dochází především ve skupině s nejhoršími výsledky (tedy s přetrvávajícím počtem destiček přesahujícím 600 × 10⁹/l). I když počet nemocných v této skupině od 3. měsíce klesá (ze 159 osob 58 ... 50 a 45) a lze vysledovat vzestupný trend dávky léku – od 1,05 přes 2,36mg, zastavuje se na průměrné dávce 2,5mg/den. K dalšímu navyšování dávky pak nedochází, a tak by právě zde mohla být spatřována rezerva v případném dalším zvýšení dávky Thromboreductinu^®, pokud se nejedná o individuální případy nesnášenlivosti či rezistence k léčbě.

V čase 0 – tedy před zahájením léčby – bylo pochopitelně nejvíce nemocných ve skupině dosahující počtu trombocytů nad 600 × 10⁹/l. Spíše překvapením je, že i v čase 0 se nachází necelých 11,6% (29) nemocných s hodnotou destiček nižší než 400 × 10⁹/l, ale jedná se zde i o pacienty již předléčené, a tudíž s korekcí počtu trombocytů specifickou léčbou. V průběhu dalšího sledování dochází k očekávanému přeskupování sledovaných skupin nemocných, přičemž ve skupině kompletní odpovědi se zvyšuje zastoupení z výchozích hodnot ve výši 11,6% (29 z celkového počtu 250) na 38,4% (96 pacientů) ve 3. měsíci sledování a na 45,6% (114 pacientů) v 6. měsíci sledování. Ve 12. měsíci sledování dosahuje kompletní odpovědi 41,2% (103 nemocných) (grafy 9–12).

Ve skupině s hodnotou krevních destiček kolísající mezi 400 a 600 × 10⁹/l byla před zařazením do registru necelá čtvrtina (62) nemocných částečné odpovědi (skupina 2), v čase 3 měsíců již 38,4% (96) nemocných, v čase 6 měsíců 34,4% (86) nemocných a ve 12. měsíci zaznamenáváme 40,8% (102) pacientů v této skupině. Ke zmíněnému vývoji přeskupování v průběhu času dochází nejspíše také z důvodu snížení dávky Thromboreductinu^® z uspokojení nad dosažením zlepšení odpovědi po předchozí úpravě dávky léku u nemocných s kompletní odpovědí a také – a to naště­stí především – z důvodu přesunu určitého počtu nemocných ze skupiny s nejhorší odpovědí, resp. jejího nedosažení (grafy 9–12).

Odpovědi nebylo dosaženo (skupina č. 3) do 3 měsíců u 23,2% (58) pacientů z původních 63,6% (tedy 159 pacientů) a do 6 měsíců u 20,0% (50 pacientů). Ve 12. měsíci nedosahujeme odpovědi u 18% nemocných, což představuje 45 nemocných (grafy 9–12).

Odpověď na léčbu v závislosti na dávce Thromboreductinu^®

Zajímavé je rovněž samotné kolísání dávky Thromboreductinu^® z hlediska předchozího hodnocení léčebné odpovědi. Tam, kde se dosahuje odpovědi ihned, kolísá dávka od 0,75mg do 1,78mg denně. Na počátku špatně odpovídající pacienti dostávají dávku od 1,05 do 1,22mg/den (graf 9).

Ve 3 měsících sledování mají nemocní skupiny č. 1, u nichž je dále dosahováno kompletní odpovědi, 1,71mg denně, zatímco u pacientů, kteří dosahují jen parciální, 1,63mg, nebo neuspokojivé odpovědi 2,44mg na den. To by mohlo nasvědčovat tomu, že další setrvání v parciální odpovědi je výsledek poddávkování anagrelidu, zatímco nedostatečná odpověď může být již výsledkem buď nesnášenlivosti, nebo rezistence k léčbě. „Poddávkování“ nemocných střední skupinyje částečně dílem záměru, neboť u „nerizikových“ nemocných není třeba dosahovat vždy kompletní odpovědi [6], a proto se nemocní „ponechávají“ v pásmu odpovědi částečné. Důvodem k tomu je dávka léku, kterou pacient ještě bezpečně toleruje, s níž souhlasí apod. [9] (graf 10).

Kategorie částečné odpovědi se během sledování přesouvá do kompletní odpovědi. Je tomu tak u asi 40% (25) nemocných této skupiny, a to s průměrnou dávkou 1,39mg anagrelidu denně, naopak takřka 1/2 nemocných skupiny parciální odpovědi (30 pacientů) v ní s dávkou 1,18mg anagrelidu zůstává a 7 pacientů (11,3%) s dávkou 0,89mg (tedy zjevně poddávkovaných) se přesouvá do kategorie nedostatečné odpovědi.

Nemocní s počtem destiček nad 600 × 10⁹/l se v průběhu léčby rozděluje takřka rovným dílem do všech 3 skupin léčebné odpovědi a není bez zajímavosti, že tomu tak je při nastavení na více méně stejnou dávku léčby (1,18 ... 1,05 ... 1,22mg), tedy s velmi nízkou dávkou, která neodráží vývoj kolísání počtu destiček (graf 9).

Mezi 3. a 6. měsícem od započetí léčby je překvapivý především opět fakt přetrvávání relativně vysokého počtu nemocných ve skupině parciální odpovědi, který činí mimochodem stejný počet osob, jaký je zaznamenán ve skupině kompletní odpovědi, tedy 98 pacientů (38,4%) – zjevně opět v souvislosti s poddávkováním léčby (viz i výše). Dalším, a snad i závažnějším fenoménem je nepříznivý osud většiny nemocných skupiny nedostatečné odpovědi, kteří z necelých 60% v ní zůstávají (graf 10). Stejný trend pokračuje i mezi 6. a 12. měsícem léčby, přesto je celková odpověď na konci prvního roku charakterizována kompletní odpovědí u 103 (41,8%) sledovaných a částečná u 102 (40,8%) případů. V 18% (45 nemocných) není odpovědi dosahováno. Dávka léku se pohybuje okolo 2,5mg denně, proto se dá usuzovat buď na poddávkování, nebo na to, že jedním z důvodů může být rezistence k léčbě, kterou nemocný toleruje (grafy 11 a 12) [7].

Přes polovinu nemocných skupiny parciální odpovědi zůstává mezi 3. a 6. měsícem léčby v rozmezí parciální odpovědi na dávce 1,72mg a 13,5% (13) nemocných se přesouvá s dávkou 2,29mg do rozmezí neuspokojivé odpovědi. Ve skupině neuspokojivé odpovědi se po 3 měsících sledování dostává mezi nemocné s kompletní odpovědí 12,1% (7 pacientů) s průměrnou dávkou 2,36mg, do skupiny parciální odpovědi asi 1/3 nemocných s průměrnou dávkou 2,21mg a téměř 60% (33) nemocných setrvává v nedostatečné odpovědi při průměrné dávce 1,98mg (graf 9–12). Tito pacienti jsou především ti, u nichž by dávka anagrelidu měla být zvýšena, a pouze v případě neúspěchu (nedosahování odpovědi či výskytu nežádoucích účinků) by se měli dostat do skupiny kombinované léčby [27].

Není bez zajímavosti, že se údaje příliš neliší, ať již byly získány u nemocných vyšetřených v každé fázi sledovaného období jednoho roku, nebo u nemocných v jednotlivých časových údobích sledování, a to ať již v přesně vymezených časových intervalech, nebo v intervalech s tolerančním obdobím jednoho měsíce. Jedinou výjimkou je skupina nepředléčených pacientů, kde do roka nezaznamenává odpověď „jen“ 9 z 63 (= 14%) nemocných. Tento fakt může být dán především tím, že je těmto pacientům od počátku věnována velmi soustředěná pozornost a vůle po dosažení odpovědi je prosazována účinnějšími metodami (ihned od počátku brzké „vytitrování“ léčby Thromboreductinem^®, úprava souběžné medikace, nastavení režimových pravidel kontrol apod.).

Předléčených nemocných jsou v celémsouboru 3/4 a většinou se jedná o nemocné s předchozí léčbou hydroxy­ureou, interferonem a řadou různých kombinací. Z celého souboru dostávalo před vstupem do registrační databáze anagrelid 61 pacientů, interferon αjiž takřka dvojnásobek – 135, hydroxyureu dokonce 309 a 84 pacientů jinou léčbu (graf 6).

Ve skupině kombinované léčby zůstává 110 (20%) nemocných z celkového počtu 549, z nichž 90 (80,2%) z počtu nemocných na kombinované terapii dostává hydroxyureu (graf 13).

Komplikace a nežádoucí účinky léčby Thromboreductinem^®

U pacientů jsme, jak již bylo řečeno, pozornost zaměřili také na přitěžující faktory rizika vzniku klinické symptomatologie, především na trombotické a kardiovaskulárních komplikace.

Komplikace byly rozděleny podle charakteru – na žilní a arteriální trombózu, krvácení a podle závažnosti – na velké nebo malé příhody. Jako velké příhody byly označeny ty, které vyžadovaly svou specifickou léčbu, jako malé ty, které samy o sobě léčbu nevyžadovaly. Příhody jsme posuzovali i ve vztahu k hodnotě trombocytů a k dávce Thromboreductinu^®. Během sledování jsme zaznamenali 11 velkých arteriálních příhod, pouze jednu žilní, 24 malých arteriálních příhod. Z krvácivých komplikací bylo zaznamenáno 5 velkých a 25 malých krvácení. Je zajímavé, že ani počet trombocytů či dávka Thromboreductinu^® nedokládají žádnou závislost při vzniku té které příhody.

Ukazatelem, jenž se dnes zdá být především z hlediska klinického významným, zejména stran výskytu tromboembolických komplikací, je leukocytóza [25]. Ta se v našem souboru po celou dobu sledování pohybuje v průměru v normálních nebo jen nadnormálních hodnotách nepřesahujících 13,3 × 10⁹/l (graf 14). Podobně ani hemoglobin či hematokrit nezasahuje v průměrných hodnotách a jejich rozptylu do výrazněji patologických hodnot – a to ani u žen, ani u mužů.

Ostatní výstupy podrobné analýzy přinášejí obdobné výsledky, které byly předloženy vloni [18] a snad jen tedy pro úplnost informace – nežádoucí projevy se objevily u 84 (15,3%) nemocných. V relativním vyjádření jsou to vyšší počty než vloni, což je dáno především tím, že je podchycení nežádoucích projevů podrobnější (tab. 1).

Z parametrů odrážejících možné nežádoucí účinky [23] ve smyslu ovlivnění funkce ně­kte­rých orgánů jsme při sledování kolísání hodnot kreatininu nacházeli jen ojediněle patologické hodnoty korespondující se známým (resp. předcházejícím) renálním selháním. Totéž platí i pro hodnot urey. Hodnoty jaterních parametrů (ALT, AST) se pohybují v normálním rozmezí v celém průběhu sledování u všech nemocných v dané periodě zařazených, hladina LD je naopak sice v průměrných hodnotách v mezích normálu, v průběhu sledování však vykazuje dosti značné procento zvýšených hodnot. Podobný profil nalézáme i u kyseliny močové. Dochází zde ke kolísání k vyšším hodnotám, i když průměrná hodnota se ve všech intervalech sledovaného období pohybuje v normálním rozmezí. Podobně je pozorováno zvýšení draslíku, což je možno pokládat spíše za laboratorní fenomén (vlastní pozorování).

K ukončení léčby došlo u 67 (12,2%) nemocných. V 19 (28,4%) případech se jednalo o komplikace nemoci, ve 12 případech (17,9% – asi 2% z celkového počtu sledovaných) se nedostavila léčebná odpověď. U 8 pacientů (11,9%) byla léčba přerušena na jejich žádost, ve 3 případech pro těhotenství. V 16 (23,9%) případech byla léčba ukončena z jiných důvodů (graf 15). Příčiny neúspěšnosti léčby (tab. 2) a příčiny úmrtí jsou uvedeny v přiložených tabulkách (tab. 3). Lze konstatovat, že při hodnocení příčin úmrtí lze v ně­kte­rých případech klást do souvislosti s úmrtím základní onemocnění myeloproliferativní chorobou, aniž by bylo lze tvrdit, že MPO bylo bezprostřední příčinou smrti (např. infarkt myokardu).

Závěr

Závěrem lze shrnout, že se stále významně zvyšuje objem dat registrační databáze a jejich jednotlivých oddílů. Podrobný rozbor léčebné odpovědi včetně dávkování Thromboreductinu^® ukazuje, že se velmi přiléhavě léčba zahajuje, že se dosahuje brzké odpovědi, že se dávka léku zvyšuje, je li to dle dosahované odpovědi a s ohledem na riziko pacienta nutné, a že se pacienti tam, kde nelze běžným způsobem kýžené odpovědi dosáhnout, přesouvají do skupiny kombinované léčby. Zde je využito především hydroxyurey.

Je možno konstatovat, že léčba Thromboreductinem^® je dlouhodobě stabilní a téměř 90% pacientů v ní po jednom roce dále pokračuje. Zároveň je však nutno zdůraznit, že existují stále značné rezervy v nedostatečném zvyšování dávky Thromboreductinu^® jak v souvislosti s jejím načasováním, tak i v závislosti na typu odpovědi na léčbu a jejím požadavkem.

Nežádoucí projevy jsou zaznamenávány v o něco vyšším počtu, než jak jsou udávány v loňské analýze, což je dáno především lepším dozorem souboru a větší vyplněností databáze registru. Ukazuje se přitom, že nežádoucí účinky nesouvisejí se zvyšováním dávky při nedostatečné léčebné odpovědi a ani aktuální počet krevních destiček na jejich výskyt nemá jednoznačný a určující vliv. Nicméně právě v tomto směru bude nutno zajistit podrobnější zkoumání souboru. Dalším směrem musí být také analýza skupiny nemocných s parciální odpovědí, resp. jejího přeskupování, z hlediska záměrného ponechání nemocných v této skupině v závislosti na nerizikovém profilu nemocných a upuštění od záměru dosažení kompletní odpovědi.

Detailní analýza příčin ukončení léčby a nežádoucích účinků vykazuje ve srovnání s literaturou srovnatelné spektrum a zdůvodnění smrti pacientů sledovaného souboru nepřináší žádné překvapivé souvislosti.

Je zřejmé, že podrobná kontinuální analýza dat sledovaného souboru nemocných přináší užitečné a stále nové údaje, které lze využít nejen ke zlepšení péče samotné, ale i ke směrování dalšího sledování pacientů.

prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.
www.fnbrno.cz
e mail: m.penka@fnbrno.cz