Profylaxe tromboembolické nemoci ve vnitřním lékařství

Súhrn

Řada nemocných na interních odděleních má závažné riziko žilní tromboembolie. Stupeň rizika se opírá o dobře definované rizikové faktory a dobře definovaná přidružená onemocnění. Farmakologická profylaxe je bezpečným a ověřeným prostředkem k prevenci žilní tromboembolie u interních nemocných. Doporučení z guidelines na principu medicíny založené na faktech a údaje z registrů nejsou zatím uváděny plynule do klinické praxe. Plně mobilní nemocní na interních odděleních mají většinou nízké riziko žilní tromboembolie a není u nich třeba specifická profylaxe. Ležící nemocní na interních odděleních mají střední riziko žilní tromboembolie, a nemají‑li krvácivé kontraindikace, je u nich plně indikována farmakoprofylaxe žilní tromboembolie (nízkomolekulární he­pa­rin či nízké dávky nefrakcionovaného he­pa­rinu 2– 3krát denně nebo fondaparinux) doplněná mechanickou profylaxí. Znovu zdůrazňujeme nevhodnost užívání kyseliny acetylsalicylové v profylaxi a léčbě žilní tromboembolie. Domníváme se, že pro účelné uplatnění doporučení pro profylaxi žilní tromboembolie je podstatná úloha osobností v oboru a geografické oblasti, vytváření edukačních programů, mezioborová spolupráce a vytváření klinických auditů a registrů nemocných.

Klíčová slova:
profylaxe tromboembolické nemoci – nízkomolekulární he­pa­rin – interní nemocní

Epidemiologie tromboembolické nemoci

Smrtící plicní embolie (PE) může představovat prvou a konečnou klinickou prezentaci u nemocných s asymptomatickou hlubokou žilní trombózou. Navíc neinvazivní testy mají nízkou senzitivitu v rozpoznávání hluboké žilní trombózy u asymptomatických nemocných. Z těchto důvodů je nutná systematická prevence žilní tromboembolie u nemocných se zvýšeným rizikem. Bohužel farmakologická prevence se užívá méně, než by bylo třeba [1–3]. Řada situací ve vnitřním lékařství je provázena významným rizikem žilní tromboembolie a jejich rozpoznání je podnětem pro zahájení antitrombotické profylaxe [4]. O profylaxi žilní tromboembolie (ŽTE) ve vnitřním lékařství jsme diskutovali na stránkách časopisu Vnitřní lékařství v roce 2006 [5]. Není možné než znovu konstatovat, že výskyt plicních embolií není přesně znám. Roční výskyt hluboké žilní trombózy a plicní embolie činí podle směrnic Evropské kardiologické společnosti z roku 2000 1,0–0,5 na 1 000 [6,7]. Převedeno na Českou republiku bychom za předpokladu podobného výskytu mohli odhadovat výskyt na asi 10 000 plicních embolií ročně. Přesné epidemiologické studie používající stejnou metodiku ale chybějí. Navíc skutečný výskyt bude patrně podstatně vyšší, protože nedávné studie používající systematické vyšetření plicního scanu u všech nemocných s akutní hlubokou žilní trombózou překvapivě ukázaly, že výskyt němých plicních embolií u těchto nemocných činil 40–50 % [8].

Čerstvá epidemiologická data jsou jen místní. V západní Francii podle EPI-GETBO STUDY [9] je četnost plicních embolií 60/100 000 obyvatel a žilní trombózy 124/100 000. Ve Švédsku (Malmö) byla v lokální populační studii zjištěna četnost žilní tromboembolické nemoci 160/100 000 obyvatel [10].

Většina plicních embolií se vyskytuje podle klinických dat ve věkové skupině 60–70 let, podle autoptických dat potom ve věkové skupině 70–80 let. Perorální antikoncepce zvyšuje riziko žilní trombózy 3násobně, avšak výskyt u mladých žen je velmi nízký a podle WHO 1995 činí zhruba 0,3/10 000 ročně. Použití orálních antikonceptiv 3. generace (obsahujících buď deogestrel, nebo gestogen jako progestagenovou komponentu) zvyšuje dále riziko žilní trombózy a plicní embolie na 1–2/10 000 ročně. Dalším faktorem, který omezuje možnost se přesně vyjádřit k incidenci ŽTE, je závislost tohoto onemocnění na řadě zevních a vnitřních faktorů. Především věk je nezávislým rizikovým faktorem. U kojenců a adolescentů bez genetické zátěže a venózních katétrů je ŽTE raritní, u osob nad 80 let se uvádí četnost 1/100. Je zajímavé, že četnost je závislá i na rase. V USA u bílé populace je podle Olmsted study (1966–1990) četnost 114–117/100 000 obyvatel. To představuje asi 249 000 onemocnění v USA za rok u bílé populace. U Afroameričanů je roční výskyt 27 000 onemocnění. Pokud by se použily statistické údaje z registrů ve Francii, Švédsku, Velké Británii, Německu, Itálii a Španělsku o úmrtí na žilní tromboembolie, potom statistickou extrapolací na všechny země Evropské unie by každoroční zátěž žilní tromboembolickou nemocí byla obrovská. Studie VITAE na základě statistické analýzy, nikoliv na základě skutečného registru, předpokládá, že v zemích EU je ročně 684 019 případů žilní trombózy a 434 732 případů plicní embolie, přičemž riziko úmrtí na plicní embolii by představovalo 543 454 úmrtí na tromboembolickou nemoc za rok. Četnost rozpoznaných a léčených plicní embolií je totiž velmi nízká a podle studie VITAE představují plicní embolie 10 % všech úmrtí hospitalizovaných nemocných [11].

VITAE porovnává roční čísla evropské úmrtnosti na AIDS (5 860 případů), rakovinu prsu (86 831 případů), rakovinu prostaty (63 636 případů) či úmrtí při dopravních nehodách (53 599 případů) [11,12].

V souvislosti s problematikou nutnosti profylaxe tromboembolie ve vnitřním lékařství si lze položit tyto otázky:

1. Jsou nemocní na interních odděleních v riziku žilní tromboembolie?
2. Jaká profylaxe sníží riziko žilní tromboembolie u interních nemocných?
3. Jaké jsou doporučené postupy pro snížení rizika žilní tromboembolie u interních nemocných?

Rizika žilní tromboembolie ve vnitřním lékařství

Na základě medicíny založené na důkazech je možné doložit, že mnozí nemocní na interních odděleních mají významné riziko žilní tromboembolie. Podle tří starších údajů z 80. a 90. let minulého století bylo u zemřelých v nemocnici na plicní embolii prokázáno při pitvě, že 75 % fatálních plicních embolií pochází od nemocných zemřelých na interních odděleních [13–15] (tab. 1). Tento údaj není potvrzen dalšími pracemi, neboť jsou dnes jistě rozdílné počty pitvaných zemřelých v nemocnici a nejsou jistě shodné techniky pitvy, zejména při vyhledávání drobných plicních embolií.

Důležité je na možnost akutní plicní embolie myslet, a proto ji neopomenout u pacientů s rizikovými faktory, jenom hospitalizace zvyšuje riziko žilní tromboembolické nemoci 150krát. Jenom velmi malá část hospitalizovaných nemocných na interních odděleních dostává tromboprofylaxi.

Profylaxí tromboembolické nemoci na klinických odděleních se zabývala epidemiologická studie ENDORSE, která se jako první celosvětová studie zabývala i riziky žilní tromboembolické nemoci. Studie měla bezprecedentní rozsah, proběhla ve 32 zemích, ve 358 nemocnicích a soustředila data od 68 183 nemocných. Studie soustředila data z chirurgických a interních pracovišť a zjišťovala, zda nemocní v nemocnici, kteří mají riziko tromboembolické nemoci podle kritérií ACCP [22], dostávají, či nedostávají odpovídající tromboprofylaxi [16].

Do studie byli zařazeni interní nemocní splňující tato kritéria:

• nemocní s akutním interním onemoc­něním přijatí do nemocnice
• nemocní se srdečním onemocněním (především městnanou srdeční dekompenzací) a nemocní se závažným plicním onemocněním
• nemocní, kteří měli alespoň jeden z těchto faktorů – nádorové onemoc­nění, sepse, akutní neurologické onemocnění, nespecifický střevní zánět
• nemocní na interních jednotkách in­-tenzivní péče se středním rizikem trom­boembolické nemoci

Publikovaná celosvětová data prokázala, že riziko žilní tromboembolie bylo rozpoznáno u 52 % hospitalizovaných nemocných. Žilní tromboembolie hrozila u 64 % chirurgických nemocných a u 42 % interních nemocných. Nedostatečnou profylaxi, neodpovídající doporučením ACCP [22], mělo celosvětově 50 % nemocných. U chirurgických nemocných chyběla tromboprofylaxe u 41 % nemocných a na interně chyběla indikovaná tromboprofylaxe u 60 % nemocných.

Studie ENDORSE poukázala i na úroveň tromboprofylaxe v České republice. Do studie bylo zavzato 10 nemocnic s celkem 7 027 lůžky. Hodnoceno bylo 3 609 lůžek na interních a chirurgických odděleních a data se podařilo získat od 2 988 nemocných. Na chirurgických odděleních v České republice je dle kritérií ACCP 63 % nemocných v riziku žilní tromboembolie a z nich 74 % dostává řádnou trombo­profylaxi. Na interních odděleních v nemocnicích v České republice je 34 % nemocných v riziku žilní tromboembolické nemoci a jenom 44 % z nich dostává řádnou tromboprofylaxi. Téměř 60 % nemocných na interních odděleních v České republice není žádným způsobem chráněno proti definovanému riziku tromboembolie. Studie ENDORSE jasně prokázala vysokou prevalenci nemocných v riziku žilní tromboembolie a nutnost změny v četnosti její profylaxe a uvedla žilní tromboembolickou nemoc jako významný společensko-zdravotní problém. Je zřejmé, že východiskem je profylaxe žilní tromboembolie v klinických oborech, nikoliv léčba sama. Lze usuzovat, že efektivní profylaxe ve svém důsledku snižuje náklady na následnou léčbu.

Profylaxe žilní tromboembolie

Klinické studie včetně metaanalýz dokládají, že profylaxe žilních tromboembolií nízkomolekulárním he­pa­rinem je stejně účinná jako nefrakcionovaným he­pa­rinem a má méně krvácivých komplikací. Účinnost farmakologické profylaxe nízkomolekulárním he­pa­rinem u hospitalizovaných nemocných na interních odděleních prokázaly studie MEDENOX, kde byl podáván enoxaparin v dávce 40 mg s.c., a PREVENT, kde byl aplikován dalte­pa­rin 5 000 j s.c. denně [17–21]. Ve studii MEDENOX se podání enoxaparinu projevilo ve snížení relativního rizika žilních tromboembolií o 63 % bez zvýšení nežádoucích účinků při profylaxi a ve studii PREVENT bylo podání dalte­pa­rinu sledováno vysoce statisticky významným snížením asymptomatických žilních trombóz u hospitalizovaných nemocných. Nemocní se srdečním selháním profitují podle studie MEDENOX z tromboprofylaxe pomocí nízkomolekulárního he­pa­rinu (LMWH). Nízkomolekulární he­pa­rin snižuje riziko žilní tromboembolie až o 71 %. Farmakologická prevence pomocí LMWH snižuje u nemocných s nádorovými chorobami mortalitu z 32 % na 19 %.

Podávání LMWH vede ke snížení četnosti žilních tromboembolií u plicních nemocných o 13,1 %. Tromboprofylaxe snižuje riziko žilní tromboembolie u revmatických nemocných o 52 %. LMWH v tromboprofylaxi u neurologických onemocnění snižuje riziko plicní embolie o 58 %, u infekčních chorob potom prevence pomocí LMWH snižuje riziko žilní tromboembolie o 59 %.

Podle závěrů ACCP pro trombo­profylaxi u interních a neurologických ležících nemocných s klinickými rizikovými faktory pro žilní tromboembolii (nádory, srdeční selhání, sepse, anamnéza žilní tromboembolie a závažné plicní onemocnění) je nutné podat LMWH nebo mini‑dávky nefrakcionovaného he­pa­rinu (UFH) [22,23]. Jako rizikový interní a neurologický ležící nemocný se považuje pacient, který vstává z lůžka na dobu méně než 30 min, po dobu 3 po sobě jdoucích dnů. U nemocných s interními chorobami přijatých k hospitalizaci a imobilizovaných pro městnané srdeční selhání, plicní onemocnění, u kterých jsou další rizikové faktory, jako je nádorové onemocnění, anamnéza žilní tromboembolie, sepse, aktivní neurologické onemocnění, střevní zánětlivé onemocnění, je jednoznačně doporučena tromboprofylaxe LMWH, či UFH nebo pentasacharidem (fondaparinux) [24,25]. U nemocných, kteří mají kontraindikace antikoagulační profylaxe, je nutná profylaxe mechanická, pomocí intermitentní pneumatické komprese (IPS) nebo kompresivními punčochami s definovaným tahem. U nemocných s malignitou, kteří jsou upoutáni na lůžko s akutním interním onemocněním, se volí profylaxe jako u vysokého rizika žilní tromboembolie. U nemocných s malignitami a centrálním žilním katétrem se doporučuje profylaxe pomocí LMWH nebo warfarinem. U nemocných s malignitou, u kterých probíhá chemoterapie nebo hormonální terapie, se doporučuje rutinní profylaxe žilní tromboembolie pomocí LMWH či warfarinu. Na druhé straně není doporučena rutinní profylaxe tromboembolie ke zlepšení přežití nemocných s nádory [26,27]. Nemocní v intenzivní péči mají rovněž doporučeno rutinní podání tromboprofylaxe, vždy po zhodnocení rizik. Při vysokém riziku je preferováno podání LMWH. Ale u nemocných, kde je vysoké riziko krvácení, se má provádět mechanická tromboprofylaxe (IPS, kompresivní punčochy) do doby, než klesne riziko krvácení. Dále se doporučuje preventivní podání LMWH [23]. Jaké jsou možnosti prevence tromboembolické nemoci při dálkových letech (economy class syndrom), ukazují recentní práce. Běžné cestování letadlem na malé a střední vzdálenosti nezvyšuje riziko symptomatické žilní tromboembolie. Riziko se může uplatňovat pouze při cestování delším než 6–10 hod. U dálkových letů se jako prevence doporučuje cvičení dolními končetinami, dostatečné pití nealkoholických tekutin, u nemocných s varixy na dolních končetinách elastické punčochy a u osob s anamnézou žilní tromboembolie podání LMWH v preventivní dávce před letem. Dosavadní důkazy o vztahu žilní tromboembolie k cestování letadlem jsou však jen nepřímé a skromné, navíc nezávislý epidemiologický průkaz tohoto vztahu zatím podán nebyl [23].

Tromboprofylaxe u hospitalizovaných nemocných je ve vazbě na stupeň trombotického rizika u těchto nemocných [28]. Anderson a Spencer [29] rozdělili rizika u hospitalizovaných nemocných podle poměru šancí. Vysoký poměr šancí (> 10) mají nemocní s frakturami dolních končetin, náhradami kyčelního nebo kolenního kloubu, většími traumaty a poraněním míchy. Středně významné rizikové faktory (poměr šancí 2–9) mají nemocní s artroskopickou operací kolena, nemocní s centrálními žilními katétry, chemoterapií, chronickým srdečním nebo respiračním selháním, substituční hormonální léčbou, malignitami, orální antikoncepcí, paralytickou cévní mozkovou příhodou, ženy v těhotenství a puerperiu, nemocní s anamnézou předchozí žilní tromboembolie, či přítomností trombofilních faktorů. Menší rizikové faktory (poměr šancí < 2) mají nemocní upoutaní na lůžko déle než 3 dny, nemocní s omezenou pohyblivostí vlivem sezení (dlouhé cesty autem nebo letadlem), nemocní ve vyšším věku, obézní a nemocní s laparoskopickými operacemi (např. cholecystektomií), nemocní s rozsáhlými varikózními žilami. Pro nemocné lze použít propočet klinické pravděpodobnosti tromboembolické nemoci dle Geneva skóre (tab. 3) [30].

Tab. 4 demonstruje rizikové faktory žilní tromboembolie u interních nemocných podle Cohena et al.

Nemocní na interních lůžkách, kteří jsou imobilní a mají rizikové faktory, se řadí do středního stupně rizika dle ACCP a mají mít riziku odpovídající profylaxi žilní tromboembolie [23]. Je otázkou, zda by nebylo možné rizika ŽTE rozšířit i o další skupiny hospitalizovaných nemocných. Např. u nemocných na uzavřených psychiatrických odděleních lze s jistotou rozpoznat rizikové faktory (obezita indukovaná psychotropními léky, katatonie, omezení pohybu, léčba antipsychotiky a možná dehydratace). I tito nemocní by zřejmě profitovali z vhodné antitrombotické profylaxe [31]. Podle výsledků DVT FREE registry [32] je možné trombo­profylaxi u interních nemocných soustředit do algoritmu (obr. 1).

K orientaci při zvažování profylaxe u interních nemocných se využívají pomocné tabulky či elektronické skórovací systémy, např. pomocná tabulka se semikvantitativním zhodnocením rizik žilní tromboembolie dle Kuchera (tab. 5) [33].

Fyzikální metody

Důležitá je časná mobilizace nemocného. Cvičení – dorzální a plantární flexe nohou po dobu alespoň 1 min každou hodinu u nemocných upoutaných na lůžko (srdeční selhání, infarkt myokardu). Dále elastické antitrombotické punčochy (komprese na nártu okolo 20 mm Hg).

Časné vstávání a časná rehabilitace nemocných po výkonech snížily výskyt akutní žilní trombózy. Při malém riziku trombózy stačí v době, kdy nemocní nemohou chodit, cvičení (dorzální a plantární flexe nohou po dobu alespoň 1 min každou hodinu, např. u nemocných se srdečním selháním, při akutním infarktu myokardu). Při malém a středním riziku mají význam elastické antitrombotické punčochy s malým svěrem (komprese nad kotníkem vleže okolo 20 mm Hg).

Nejúčinnější fyzikální prevencí je intermitentní elastická komprese nafukovacími punčochami. Sníží výskyt trombózy až o 60 %. Užívá se hlavně u nemocných, kde by i malé krvácení představovalo vážnou komplikaci (neurochirurgie) [21].

Farmakologická prevence

LMWH je účinnější a bezpečnější nežli nefrakcionovaný he­pa­rin, výhodou je podávání jen 1krát denně s.c. Je provázen menším výskytem krvácivých komplikací.

Fondaparinux – pentasacharid je možné použít profylakticky u všech indikací jako LMWH [4,23]. Fondaparinux se podává v profylaxi 1krát denně s.c. a na rozdíl od he­pa­rinu neinterferuje tak výrazně s destičkami nebo s destičkovým faktorem 4, čímž odpadá nutnost monitorace počtu destiček. Jedna denní dávka fondaparinuxu v profylaxi postačí na 24 hod. U nemocných velmi vysokého rizika (ortopedie) brání účinněji žilní tromboembolii než LMWH.

V posledních letech se objevují nová antitrombotika, a to jak v indikaci k prevenci žilní a arteriální tromboembolie, tak v léčbě těchto stavů. Jejich výhodou je rychlý nástup účinku i u orálních forem, většinou není nutná rutinní monitorace a mají nízké nebo žádné riziko he­pa­rinem indukované trombocytopenie.

Je řada léků, které v poslední době prokázaly účinnost v profylaxi žilní tromboembolie v ortopedii, a je naděje, že se objeví i v indikaci profylaxe u nechirurgických nemocných. K nim patří:

• a) přímý inhibitor trombinu: dabigatran etexilate
• b) přímé inhibitory faktoru Xa: apixaban a rivaroxaban

Dabigatran etexilate má za sebou ukončené klinické studie fáze III Re-Cover (2 550 nemocných, akutní tromboembolická nemoc) a Re-Medy (okolo 2 000 nemocných pro prolongovanou 18měsíční léčbu žilní tromboembolie) [34].

Apixaban má ukončenou studii (fáze II) Botticelli DVT a lze jej monitorovat pomocí stanovení anti Xa [35].

Přímý inhibitor faktoru Xa rivaroxaban prošel 4 studiemi, které srovnávaly perorálně podávaný rivaroxaban s enoxaparinem v prevenci žilní tromboembolické nemoci u nemocných s elektivními závažnými ortopedickými výkony [36–38]. Dále byly uskutečněny 2 studie fáze II zaměřené na léčbu tromboembolické nemoci. Šlo o studie EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE, které srovnávaly rivaroxaban a enoxaparin u nemocných s prokázanou hlubokou žilní trombózou a prokázanou non‑masivní plicní embolií.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906.

Doručeno do redakce: 2. 2. 2009

prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.

www.lfhk.cuni.cz

e‑mail: maly@lfhk.cuni.cz