Léčba diabetu při metabolickém syndromu

Súhrn

Hyperglykemie je typickou součástí metabolického syndromu (MeTS). V patogenezi hyperglykemie hraje nepochybnou roli inzulinová rezistence (IR), která se velmi pravděpodobně uplatňuje při progresivním selhávání B buněk. Hyperglykemie je jedním z nezávislých diagnostických kritérií MeTs. Zahrnuje kategorie poruch glukózové homeostázy (hraniční glykemie nalačno a porucha tolerance glukózy) a diabetes mellitus. Léčba hyperglykemie významně redukuje riziko rozvoje a progrese mikrovaskulárních komplikací diabetu, a to v kterémkoli stadiu choroby a nezávisle na volbě léčebného prostředku. Význam léčby hyperglykemie z hlediska redukce kardiovaskulárního (KV) rizika je stále předmětem diskuzí. V epidemiologických hodnoceních je hyperglykemie, a to zejména postprandiální, jasným nezávislým rizikovým faktorem KV mortality a morbidity. Intervenční studie zveřejněné v roce 2008 a 2009 (UKPDS, VADT, ACCORD, ADVANCE, RECORD) ukazují na nutnost diferencovaného přístupu k nemocným. Významně příznivý efekt na redukci KV rizika má těsná kompenzace diabetu zejména u osob časně po záchytu cukrovky v primární KV prevenci. Uplatňuje se tzv. „metabolická paměť“. Naopak příliš agresivní léčba hyperglykemie u diabetiků s pokročilými komplikacemi a již manifestním KV onemocněním riziko KV úmrtí zvyšuje, pravděpodobně v souvislosti s výskytem hypoglykemií. Podle posledních doporučení České diabetologické společnosti, která jsou v souladu s evropskými a americkými standardy, zůstává léčba hyperglykemie u nemocného s diabetem 2. typu součástí komplexních opatření, která zahrnují léčbu hypertenze, dyslipidemie, obezity a dalších projevů metabolického syndromu. Cílové hodnoty HbA_1c u osob s nízkým KV rizikem jsou pod 4,5 %. U nemocných v sekundární prevenci jsme méně přísní (HbA_1c pod 6 %) a zásadním požadavkem je bezpečnost léčby (nepřítomnost hypoglykemií). Přednost dáváme pozvolnému zlepšování kompenzace. Základním kamenem léčby jsou režimová opatření. Lékem první volby je metformin, jehož podávání zahajujeme ihned po záchytu diabetu spolu s režimovými opatřeními. Pokud monoterapie nezajistí uspokojivou kompenzaci, přidáváme do kombinace další perorální antidiabetika nebo inzulin. Protože není jasné, které hypoglykemizující prostředky jsou výhodné z hlediska dlouhodobé prognózy nemocného, je postup liberální. Respektujeme kontraindikace jednotlivých farmak. Použít můžeme řadu různých kombinací, metformin podáváme s glitazonem (výhodou je nulové riziko hypoglykemií), s deriváty sulfonylurey (výhodou je nízká cena), s glinidy, s inkretiny, akarbózou, antiobezitiky nebo inzulinem. Dalším krokem je trojkombinace hypoglykemizujících farmak s různým mechanizmem účinku. Součástí léčby je edukace zaměřená zejména na změnu stravovacích zvyklostí a životního stylu, včetně zákazu kouření, a edukace týkající se prevence komplikací se zvláštním zřetelem na diabetickou nohu a prevenci aterosklerózy.

Klíčová slova:
metabolický syndrom – hyperglykemie – p.o. antidiabetika – inzulin – léčba

Úvod

Metabolický syndrom (MeTS) je sou­borem klinických, biochemických a humorálních odchylek, které zvyšují riziko rozvoje aterosklerózy. Přestože definice, diagnostická kritéria, etiologie a postavení MeTS jako samostatné klinické jednotky jsou stále předmětem diskuzí, zůstávají inzulinová rezistence (IR), hyperinzulinemie a hyperglykemie jeho nepochybnými projevy [1].

IR je řadou autorů stále chápána jako základní metabolická odchylka, která stojí v pozadí všech dalších projevů MeTS, ačkoli v posledních letech se obdobným způsobem dostává do popředí tuková tkáň a poruchy v její metabolické a endokrinní aktivitě. V klinické praxi není třeba míru IR kvantifikovat. Podle doporučení ADA/NHLBI [2] a IDF [3] nepatří k základním diagnostickým kritériím MeTS. Přítomnost IR předpokládáme, pokud nemocný splňuje ostatní diagnostická kritéria syndromu. Stejně tak není třeba rutinně vyšetřovat inzulinemii.

Hyperglykemie je typickou součástí MeTS a je také jedním z nezávislýchdiagnostických kritérií MeTS. Zahrnujekategorie poruch glukózové homeo-stázy (hraniční glykemie nalačno a porucha tolerance glukózy) a diabetes mellitus [4–6]. Hyperglykemii diagnostikujeme na základě opakovaného stanovení glykemie ve venózní plazmě s použitím standardních laboratorních metod.

Diagnózu diabetu nelze stanovit na základě glykosurie či glykemie naměřené pomocí glukometru. Pro screeningové účely je měření glykemie v kapilární krvi glukometrem naopak možné a výhodné.

Glykovaný hemoglobin (HbA_1c) sedosud užíval pouze k hodnocení míry kompenzace cukrovky a kvality léčby. V poslední době se však diskutuje vhodnost jeho užití také pro screeningové a diagnostické účely. Hodnota HbA_1c nad 4,5 % by mohl být dalším nezávislým kritériem pro diagnózu diabetu srovnatelným s glykemií nalačno, náhodnou glykemií a glykemií ve 120. minutě orálního glukózového tolerančního testu (oGTT). Naopak hodnota pod 4,0 % by mohla být hodnocena jako negativní screeningové vyšetření. U osob s vysokým rizikem diabetu, mezi něž patří nemocní s kardiovaskulárním (KV) onemocněním či gestačním diabetem v anamnéze či metabolickým syndromem, by mohlo vyšetření HbA_1c významně omezit potřebu oGTT. oGTT je totiž v současné době standardně doporučován u všech výše uvedených nemocných, kteří nedosahují hodnot glykemií splňujících podmínky diabetu.

Stejně tak by mohlo vyšetření HbA_1c omezit indikace oGTT u těhotných žen. oGTT se v podle současných doporučení provádí plošně u všech ve 24. týdnu těhotenství.

Kategorie hyperglykemie

• porucha glukózové homeostázy (PGH)
• hraniční glykemie nalačno – glykemie nalačno ≥ 5,6 mmol/l a ≤ 6,9 mmol/l
• porucha tolerance glukózy – glykemie ve 120. minutě oGTT ≥ 7,8 mmol/l a ≤ 11,0 mmol/l
• kombinovaná PGH

Diagnostická kritéria diabetu uvádí tab. 1.

Patofyziologické poznámky

Glukoregulační porucha při metabolickém syndromu má charakter diabetu 2. typu. V patogenezi hyperglykemie hraje nepochybnou roli inzulinová rezistence (IR), která zodpovídá za snížené vychytávání glukózy v kosterním svalu a neschopnost inzulinu potlačit produkci glukózy v játrech. Sama IR však nestačí ke klinické manifestaci diabetu, protože porucha je zpočátku vyrovnávána zvýšenou sekrecí inzulinu a hyperinzulinemií, která je výrazem snahy překonat IR. Porucha glukózové homeostázy či diabetes mellitus 2. typu (DM2T) se projeví pouze při neschopnosti B buněk přiměřeně zvýšit sekreci inzulinu (obr. 1). U nemocných s diabetem 2. typu je dokumentována řada funkčních odchylek v sekreci inzulinu, např. zhoršení konverze proinzulinu na inzulin, a tudíž vyšší podíl proinzulinu v plazmě či ztráta pulsatilní sekrece inzulinu. Zásadní význam má však pokles sekreční odpovědi B buněk na stimulaci glukózou [7]. Postupující selhání B buněk je rozhodujícím faktorem, který podmiňuje progresi glukózové intolerance od normálních hodnot přes poruchu glukoregulace až k manifestaci diabetu a stojí v pozadí typického „zhoršování“ klinického obrazu diabetu 2. typu [8,9]. Řada klinických studií doložila, že právě progresivně se zhoršující sekreční defekt odpovídá za postupné prohlubování glukoregulační poruchy v průběhu diabetu 2. typu, který zpočátku reaguje na léčbu dietou, potom přidáváme antidiabetika a nakonec nemocné převádíme na léčbu inzulinem. Morfologickým podkladem úbytku sekrece inzulinu v průběhu onemocnění je apoptóza, které vede ke snížení masy B buněk [10]. Progresivní úbytek B buněk nejsme v současné době schopni ovlivnit žádným léčebným prostředkem. V průběhu let sekrece inzulinu klesá nezávisle na použitém léčebném prostředku, a to při léčbě deriváty sulfonylurey, metforminem i inzulinem [11] (obr. 2). Relativně pomalejší pokles, řádově jde však o rozdíly v měsících, byl doložen pro léčbu rosiglitazonem ve studii Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) [12]. V poslední době byly do klinické praxe zavedeny nové léky na bázi inkretinů, u nichž existují in vitro důkazy pro jejich příznivé účinky na B buňky. Klinické potvrzení ochrany B buněk v dlouhodobé léčbě diabetu 2. typu však chybí.

Příčin apoptózy a funkčního poškození B buněk může být mnoho (tab. 2).

Předpokládá se účast faktorů genetických a sekundárních, z nichž nepochybný je vliv chronické hyperglykemie (glukotoxicita), chronického zvýšení koncentrací volných mastných kyselin (lipotoxicita) a oxidačního stresu. Diskutuje se vliv ukládání amylinu či vlivy lokálních regulačních peptidů (např. galanin). Velmi atraktivní hypotézou, která elegantně propojuje zatím odděleně diskutované patogenetické odchylky při diabetu 2. typu (defekt v sekreci inzulinu a IR), je přímé poškození sekrece inzulinu navozené IR B buněk. Uvedenou hypotézu podporuje řada experimentálních i klinických pozorování.

Přestože transport glukózy do B bu­něk není závislý na inzulinu (v B buňkách ne­jsou glukózové transportéry 4), B buňky obsahují všechny komponenty inzulinové signalizační kaskády, které jsou navíc přítomné i v membránách sekrečních granulí inzulinu [13]. Na geneticky modifikovaných experimentálních zvířatech bylo doloženo, že jejich exprese přímo ovlivňuje sekreci inzulinu. Hypotézu, že IR přímo v B buňce může být pravou příčinou sekreční poruchy u nemocných s diabetem, podporují i intervenční studie, které dokládají, že podávání thiazolidindionů (TZD), což jsou farmaka, která snižují IR, vede ke zlepšení sekrece inzulinu v experimentu i u člověka [14]. V rozvoji IR v B buňce hrají roli stejné faktory jako v jiných cílových tkáních inzulinu. Jde opět o faktory genetické či sekundární, které se uplatňují mechanizmy, jež zasahují cestou vegetativního nervstva, humorální cestou či změnami metabolického charakteru (tab. 2). Stejně jako při rozvoji IR v kosterním svalu, játrech či myokardu se také v souvislosti se sekrecí inzulinu věnuje v posledních letech značná pozornost roli lipidů a ektopické akumulaci tuku. Zvýšený obsah triglyceridů svázaný s poruchou sekrece inzulinu byl nalezen také v Langerhansových ostrůvcích (LO) u obézních diabetických zvířat i neobézních modelů inzulinové rezistence [15]. Mechanizmus, kterým akumulace lipidů v B buňce indukuje rozvoj IR, poruchu sekrece inzulinu a apoptózu B buněk, označujeme jako lipotoxicitu. Uplatňuje se při ní zvýšená tvorba ceramidů a kysličníku dusnatého, přímá interakce s nukleárními receptory a exprese genů a konečně zvýšená lipoperoxidace a oxidační stres. Kromě zvýšené hladiny volných mastných kyselin, která je pro stavy s IR typická, se na ektopické akumulaci tuku v LO může podílet i porucha humorální regulace intracelulární homeostázy lipidů. Fyziologicky je v buňkách velmi pečlivě udržována rovnováha mezi oxidací tuků na jedné straně a ukládáním tuků na straně druhé. Na této regulaci se významně podílejí působky produkované tukovou tkání (adipokiny), z nichž ně­kte­ré jsou asociované s rozvojem inzulinorezistence a jiné mají účinky opačné. Bylo prokázáno, že příjem potravy zvyšuje v adipocytech tvorbu leptinu a adiponektinu. Ty pak cestou aktivace AMP-aktivované proteinkinázy zvyšují oxidaci mastných kyselin, a naopak snižují aktivitu lipogenních enzymů. Deficience leptinu či leptinová rezistence vede stejně jako deficience adiponektinu naopak k ektopickému hromadění tuku. Tato regulace vedoucí k IR se uplatňuje nejen v kosterním svalu či játrech, ale byla doložena i v B buňkách Langerhansových ostrůvků [15–17]. Adiponektin a leptin navíc chrání B buňky před cytokiny a mastnými kyselinami indukovanou apoptózou [17].

Mezi další mechanizmy, které se mohou uplatňovat při poškození B bu­něk, patří oxidační stres, dysfunkce mitochondrií a stres endoplazmatického retikula (ER).

Mitochondrie jsou buněčnými organelami, v nichž probíhá oxidace lipidů a cukrů v Krebsově cyklu a tvorba ATP. Jejich dysfunkce je asociována s IR a poruchou funkce B buněk. Navíc je mitochondrilní dysfunkce a porucha energetického metabolizmu spojena se zvýšenou tvorbou redukovaného NADPH, a tudíž se zvýšeným oxidačním stresem, který indukuje apoptózu B buněk [18].

ER je místem, kde probíhají změny konformace molekul inzulinu a dochází k jejich definitivní úpravě před případným použitím a sekrecí. Trvale zvýšené nároky na syntézu inzulinu, např. při IR nebo při stimulaci deriváty sulfonylurey, vedou k přetížení ER (stres ER) a poruše jeho funkce. Výsledkem je zvýšená apoptóza B buněk [19].

Hyperglykemie a riziko cévních komplikací

Léčba hyperglykemie významně redukuje riziko rozvoje a progrese mikrovaskulárních komplikací diabetu 2. typu, a to v kterémkoli stadiu choroby a nezávisle na volbě léčebného prostředku (UKPDS [20], ADVANCE [21]). Význam léčby hyperglykemie z hlediska redukce kardiovaskulárního (KV) rizika je stále předmětem diskuzí. V epidemiologických hodnoceních je hyperglykemie, a to zejména postprandiální, jasným nezávislým rizikovým faktorem KV mortality a morbidity [5,22]. KV riziko se extrémně zvyšuje, pokud jsou splněna kritéria diabetu, který s sebou navíc přináší rizika mikrovaskulárních komplikací (diabetická nefropatie, retinopatie a neuropatie). Pro glykemii nebyla v epidemiologických studiích nalezena prahová hodnota, každé snížení glykemie a HbA_1c je provázeno další redukcí KV rizika, nezávisle na použitém léčebném prostředku a nezávisle na pokročilosti komplikace. Intervenční studie u diabetiků však nevyznívají zcela jednoznačně; efekt léčby na redukci KV mortality není významný nebo se pohybuje na hranici významnosti (UKPDS [20], PROACTIVE [23], DIGAMI 2 [24]). Důležité je, že pouze 10–40 % nemocných ve studiích publikovaných v minulých letech dosahovalo cílových hodnot HbA_1c.

V roce 2008 a 2009 byly zveřejněny výsledky velkých randomizovaných, multicentrických intervenčních studií (UKPDS [25], VADT [26], ACCORD [27], AD­VANCE [21], RECORD [32]). Přestože neprokazují v celých souborech významný pozitivní vliv intenzivní léčby hyperglykemie na KV mortalitu, přinesly významné poznatky s konkrétními dopady na léčbu diabetiků. Ukazují, že agresivními způsoby léčby je možné dosáhnout cílových hodnot glykemie HbA_1c pod 7 % DCCT (odpovídá 5,3 % IFCC používaných u nás) u 70–80 % nemocných, ale zároveň dokládají, že zlepšení kompenzace je provázeno zvýšenou frekvencí hypoglykemických příhod [21,25–27]. Hypoglykemie jsou nepochybným rizikovým faktorem KV příhod, a mohou tak smazat případné pozitivní vlivy těsné kompenzace. Uvedené studie také upozorňují na poměrně dlouhou dobu latence, po které se může příznivý efekt normoglykemie projevit, a na nutnost diferencovaného přístupu k nemocným.

Významně příznivý efekt na redukci KV rizika má těsná kompenzace diabetu zejména u osob časně po záchytu cukrovky v primární KV prevenci. Uplatňuje se tzv. „metabolická paměť“ [25,28]. Naopak příliš agresivní léčba hyperglykemie u diabetiků s pokročilými komplikacemi a již manifestním KV onemocněním může KV riziko úmrtí dokonce zvýšit [27], pravděpodobně v souvislosti s výskytem hypoglykemií.

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 80) [25]. V prodloužené studii UKPDS, jejíž intervenční perioda byla ukončena v roce 1997 a nemocní byli sledováni dalších 10 let, se ukázalo, že ačkoli obě skupiny měly na konci studie v roce 2007 stejnou hodnotu HbA_1c, významně se lišily v riziku nejen mikrovaskulárních komplikací, ale i riziku infarktu myokardu a celkové mortality (tab. 3) [25].

Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study (EDIC/DCCT) [29]. Obdobné výsledky přineslo i prodloužení studie DCCT u diabetiků 1. typu, kdy stejným způsobem byly dále sledováni nemocní, kteří ukončili intervenční část studie. Nemocní, kteří byli původně léčeni intenzivně, měli po 10 letech sledování, kdy již byly srovnatelné hladiny HbA_1c, nižší riziko mikrovaskulárních komplikací, o 42 % nižší riziko KV úmrtí a o 57 % nižší riziko KV příhod (infarkt myokardu, centrální příhoda mozková, revaskularizační výkon) [29].

Veterans Affair Diabetes Trial (VADT)[26]. Význam časné léčby hyperglykemie podpořila i subanalýza studie VADT. Do celé studie bylo zařazeno 1791 US veteránů se špatně kontrolovaným diabetem, kteří byli 5–7 let léčeni inzulinem nebo PAD konvenčním nebo intenzivním způsobem. Průměrný věk byl 60 let, trvání diabetu 11,5 roku, 40 % osob již mělo KV onemocnění v anamnéze, 80 % mělo hypertenzi, 50 % dyslipidemii, průměrné BMI bylo 31, vstupní HbA_1c byl 9,5 % DCCT (= 8 % IFCC). Po více než 6 letech sledování nebyl prokázán v celé skupině významný příznivý vliv intenzivní kontroly glykemie na KV příhody (úmrtí, infarkt myokardu, CMP, revaskularizace, srdeční selhání), při velmi nízké mortalitě. V intenzivní větvi bylo 2krát více hypoglykemií, přičemž těžká hypoglykemie byla silným prediktorem KV příhody v následujících 3 měsících (HR 2,062; 95% CI 1,132–3,756, p = 0,018). Část nemocných měla vyšetřeno kalciové skóre (prediktor ICHS). Zajímavé je, že z intenzivní léčby hyperglykemie významně profitovali nemocní s kalciovým skóre pod 100, kteří měli významně nižší KV mortalitu, na rozdíl od pacientů s kalciovým skóre nad 100. Výsledky znovu dokládají oprávněnost časné intervence hyperglykemie.

Action to Control CardiovascularRisk in Diabetes (ACCORD) [27]. Stu­die prokázala signifikantně vyšší KV mortalitu a rizikovost intenzivní léčby hyperglykemie u osob s vysokým KV rizikem, pokud je vedena velmi agresivně k nízkým cílovým hodnotám HbA_1c v krátkém časovém horizontu. Do studie bylo zařazeno 10 251 vysoce rizikových nemocných s diabetem 2. typu s průměrnou dobou trvání cukrovky 10 let, s neuspokojivou kompenzací (průměrné vstupní hodnoty HbA_1c byly 8 %), kteří byli po KV příhodě v anamnéze nebo měli kromě cukrovky minimálně 2 další rizikové faktory (hypertenze, dyslipidemie, obezita, kouření). Cílové hodnoty HbA_1c byly v intenzivně léčené skupině v pásmu normy – pod 6,0 % (odpovídá hodnotám pod 4,5 % IFCC) a v konvenčně léčené skupině pod 7,5 % (pod 5,5 % IFCC). V intenzivně léčené skupině dosáhlo HbA_1c pod 6,5 % přes 50 % osob, a to velmi rychle, prakticky do 2–3 měsíců od začátku intervence! Během průměrně 4letého sledování v intenzivně léčené skupině zemřelo 257 osob, zatímco v konvenčně léčené skupině 203 osob. Rozdíl 54 osob mezi skupinami představuje v průměru 3 úmrtí na 1 000 osob za 1 rok. Jinak vyjádřeno, intenzivně léčená skupina měla o 20 % vyšší riziko úmrtí. Analýzy neprokázaly vztah úmrtí k frekvenci hypoglykemií ani ke způsobu farmakoterapie, která byla ve studii použita.

Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) [32]. KV morta­lita a celková mortalita nebyla významně ovlivněna intenzivní kontrolou krevního cukru rosiglitazonem. Na druhou stranu studie doložila u více než 4 000 zařazených nemocných KV bezpečnost rosiglitazonu, který byl pro KV mortalitu + stroke + IM hraničně nevýznamně lepší než léčba metforminem a sulfonylureou (HR 0,93). Léčba rosi­glitazonem byla provázena dvojnásobným zvýšením výskytu kardiálních selhání a vyšším rizikem fraktur dlouhých kostí u žen.

Volba hypoglykemizujících prostředků ve vztahu k cévnímu riziku

V léčbě hyperglykemie byly a jsou tradičně využívány deriváty sulfonylurey (SU), metformin, akarbóza a inzulin, a v poslední době se paleta léčebných prostředků rozšířila o další látky s hypoglykemizujícím účinkem. Kromě výše uvedených pronikly do širší klinické praxe glitazony (thiazolidindiony), glinidy a léky na bázi inkretinů (inkretinová kinetika = analoga GLP‑1 či blokátory DPP4 = gliptiny).

Rozdělení hypoglykemizujících prostředků, jejich výhody a nevýhody shrnuje tab. 4.

Metformin, akarbóza a gliptiny jsoufarmaka, která vedou ve srovnání s in-zulinem, deriváty SU či glitazony k men­ším hmotnostním přírůstkům. Hmotnostní úbytek provází podávání inkretinových mimetik. Zároveň tato farmaka nezvyšují riziko hypoglykemie. Výhodou glitazonů by mohlo být přímé ovlivnění inzulinové rezistence, ale také ochrana B buněk [30]. Potenciálně příznivý efekt na B buňky se také skloňuje ve vztahu k nově zaváděným lékům na bázi inkretinů, v dlouhodobých klinických studiích však není doložen.

V současné době nemáme jasné doklady pro rozdíly mezi používanými hypoglykemizujícími prostředky (perorální antidiabetika, inzulin) z hlediska prevence mikrovaskulárních komplikací, KV komplikací či zabránění selhání B buněk, které by odůvodnily jejich přednostní užití.

Určité výhody z hlediska redukce rizika KV komplikací, které však jsou poloviční, než je efekt statinů či blokátorů RAS, má podávání metforminu u obézních diabetiků 2. typu [25] (tab. 4), akarbózy u osob s poruchou glukózové tolerance [31] a pioglitazonu u diabetiků s vysokým KV rizikem [23].

Důležité je, že v současné době také ne­jsou jasné doklady pro to, že by ně­kte­rý léčebný prostředek ve srovnání s jiným jasně KV mortalitu diabetiků zvyšoval. Jako relativně velmi bezpečné vycházejí také deriváty SU [20,21] nebo inzulin [20,24] a rosiglitazon [32]. Doklady pro KV bezpečnost zatím logicky chybí u novějších látek s inkretinovým účinkem.

Protože zatím nebyly doloženy žádné výhody inzulinu proti perorálním antidiabetikům, je inzulin u nemocného s diabetem 2. typu využíván jako hypoglykemický prostředek druhé volby v období po selhání perorálních antidiabetik. V současné době probíhající studie ORIGIN, která testuje vliv časného podání glarginu u osob s poruchou glukózové homeostázy či nově zjištěným diabetem 2. typu na KV mortalitu, možná přinese změny v zavedené strategii.

Stejně tak neexistují studie, které by prokázaly, že kombinovaná léčba inzulinem a PAD má proti monoterapii inzulinem jasné výhody z hlediska mortality a morbidity diabetiků či z hlediska přirozeného průběhu choroby. Přestov posledních letech přibývá údajů, které racionálnost kombinační léčby podporují. Ve srovnání s monoterapií inzulinem jsou výhody kombinované léčby následující:

• a) synergické působení farmak a zvýšená šance dosáhnout lepší kompenzace
• b) nižší celková dávka exogenního inzulinu (asi o 30 %), nutná k dosažení srovnatelné kompenzace
• c) menší riziko přibírání na váze u obézních nemocných při použití metforminu či inkretinů

Výhodou související s kvalitou života může být i šance dosáhnout požadované kompenzace menším počtem dávek inzulinu za den [33].

Otázkou také je, jaký inzulinový režim je u nemocných s diabetem 2. typu výhodnější z hlediska KV mortality, dlouhodobé prognózy a z hlediska ovlivnění přirozeného průběhu choroby. HEART2 byla první randomizovanou intervenční studií, která tuto problematiku řešila. Ukázala, že po 5 letech léčby není rozdíl v KV mortalitě u skupiny léčené jednou dávkou bazálního inzulinu či 3 dávkami prandiálního inzulinu [34].

Léčba nemocných s diabetem 2. typu v klinické praxi

Podle posledních doporučení České diabetologické společnosti [6], která jsou v souladu s evropskými a americkými standardy [35–37], zůstává léčba hyperglykemie u nemocného s diabetem 2. typu součástí komplexních opatření, která zahrnují léčbu hypertenze, dyslipidemie, obezity a dalších projevů metabolického syndromu (STENO) [38].

V praxi volíme komplexní přístupy, kterými dosáhneme přiměřených hodnot krevního tlaku, sérových lipidů a žádoucí metabolické kompenzace při co nejmenším hyperinzulinizmu. Léčba by měla vést k dosažení přiměřené hmotnosti v ideálním případě, hmotnostní redukci, či alespoň bránit dalším váhovým přírůstkům. Mezi režimová opatření patří i zákaz kouření.

Cílové hodnoty uvádí tab. 5. Cíle léčby by měly být vždy stanoveny individuálně.

Cílové hodnoty HbA_1c u osob s nízkým KV rizikem jsou pod 4,5 %. Jde o nemocné s krátce trvajícím diabetem, bez cévních změn a s hodnotami HbA_1c do asi 7,0 %. U nemocných v sekundární prevenci jsme méně přísní, cílové hodnoty HbA_1c jsou pod 6 %.

Zásadním požadavkem však je bezpečnost léčby, to znamená dosažení těchto hodnot bez přítomnosti hypoglykemií a bez hmotnostních přírůstků (případně s hmotnostním úbytkem). Přednost dáváme pozvolnému zlepšování kompenzace.

Léčba by měla být dostatečně agresivní, s kontrolou HbA_1ckaždé 3 měsíce, a opakovanou revizí režimových opatření, dokud není dosaženo cílové hodnoty HbA_1c. Po dosažení cílových hodnot HbA_1c je minimální frekvence kontrol 1krát za 6 měsíců.

Základním kamenem léčby jsou režimová opatření.

Lékem první volby je metformin, jehož podávání zahajujeme ihned po záchytu diabetu spolu s režimovými opatřeními. Při kontraindikaci metforminu či ve vybraných případech je možné použít i další PAD: glitazony při vyjádřených známkách inzulinorezistence; akarbózu při významných postpradniálních vzestupech glykemie, antiobezitika při BMI nad 35 (obecně jsou indikována při BMI nad 27) či deriváty sulfonylurey. Gliptiny a inkretinová mimetika zatím ne­jsou pro monoterapii schválena, nicméně jejich použití s cílem ovlivnit postprandiální hyperglykemii je velmi nadějné.

Pokud monoterapie nezajistí uspokojivou kompenzaci, přidáváme do kombinace další PAD nebo inzulin. Protože není jasné, které hypoglykemizující prostředky jsou výhodné z hlediska dlouhodobé prognózy nemocného, je postup liberální. Respektujeme kontraindikace jednotlivých farmak. Použít můžeme řadu různých kombinací, metformin podáváme s glitazonem (výhodou je nulové riziko hypoglykemií), s deriváty sulfonylurey (výhodou je nízká cena), s glinidy, s inkretiny, akarbózou, antiobezitiky nebo inzulinem. Bylo prokázáno, že přidávání dalších farmak do kombinace je z hlediska zlepšení kompenzace přínosné.

Na rozdíl od evropských a amerických doporučení [36] je postup liberálnější a ponechává lékaři možnost libovolného výběru farmak podle mechanizmu účinku.

K inzulinu saháme obvykle až tehdy, pokud neuspějeme s PAD. Inzulin můžeme přidat k monoterapii či ke kombinaci PAD. Důvodem převodu na inzulinoterapii je obvykle selhání léčby PAD, alergie na PAD, diabetes v graviditě, těžší nedostatečnost ledvin a jater a stavy spojené s přechodnou dekompenzací cukrovky. Přítomnost dlouhodobých cévních komplikací cukrovky není sama o sobě indikací k převodu na inzulin, pokud jsou nemocní těsně kompenzováni dietou či PAD. Tolerovanou hodnotou u nemocných s diabetem je HbA_1c do 5,3 %. Je logické, že této kompenzace naprostá většina nemocných s chronickými komplikacemi nedosahuje, a v klinické praxi by prakticky všichni nemocní např. se syndromem diabetické nohy či s diabetickou neuropatií měli být léčeni inzulinem.

Pokud ne­jsou přítomny kontraindikace, vždy kombinujeme inzulin s metforminem.

Volíme ně­kte­rý z konvenčních nebo intenzifikovaných režimů včetně inzulinové pumpy. Při volbě léčebné strategie vycházíme z klinického obrazu choroby. Pro klinický odhad potřeby substituce bazální a prandiální sekrece inzulinu postačuje výše glykemie nalačno a postprandiálně. Protože není potvrzeno, jaký inzulinový režim je nejvýhodnější z hlediska KV mortality a dlouhodobé prognózy nemocných s diabetem 2. typu ani z hlediska ovlivnění přirozeného průběhu choroby, začínáme jednoduššími inzulinovými schématy, obvykle jednou dávkou středně dlouho působícího inzulinu nebo dlouhého inzulinového analoga na noc v kombinaci s metforminem a deriváty SU. Perspektivní, byť zatím standardně neschválená, je kombinace s inkretiny. Pokud není kompenzace uspokojivá, intenzifikujeme inzulinový režim. K intenzifikovanému inzulinovému režimu a k substituci prandiální potřeby inzulinu můžeme přistoupit ihned. V tomto případě ponecháváme v kombinaci metformin a vysazujeme deriváty SU. Tento způsob má blíže k patofyziologii onemocnění a ovlivňuje postpostprandiální hyperglykemie, jež je prvním projevem glukoregulační poruchy.

Algoritmus léčby znázorňuje obr. 3.

Součástí léčby je edukace zaměřená zejména na změnu stravovacích zvyklostí a životního stylu, včetně zákazu kouření, a edukace týkající se prevence komplikací, se zvláštním zřetelem na diabetickou nohu a prevenci aterosklerózy. Pokud je nemocný léčen PAD, pak musí být seznámen s jejich riziky. Při léčbě inzulinem, zvláště intenzifikovaným způsobem, je nutnou podmínkou selfmonitoring glykemií a samostatné úpravy dávek inzulinu.

Nezbytnou součástí péče o nemocného s DM 2. typu je screening a léčba mikro-  a makroangiopatických komplikací.

Chyby v léčbě diabetu 2. typu:

• podávání inzulinu a PAD bez průběžné snahy o redukci hmotnosti – značné procento diabetiků léčených vysokými dávkami inzulinu lze po úspěšné redukční terapii uspokojivě kompenzovat pouze dietou
• zvyšování celkové dávky inzulinu nad 340 IU/den v jedné nebo dvou injekcích denně a váhání s převodem na intenzifikovaný inzulinový režim
• zbytečné prodlužování léčby PAD a váhání s nasazením inzulinu, zejména u neobézních nemocných

Poděkování

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. NR9359-3/2007.

Doručeno do redakce: 29. 5. 2009

prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.

www.ikem.cz

e‑mail: tepe@medicon.cz