Kontrola glykemie u kriticky nemocných je oprávněná a účinná

Súhrn

Ke vzniku hyperglykemie a inzulinorezistence dochází u naprosté většiny těžkých akutních onemocnění nebo zranění. Hlavní příčinou hyperglykemie u kriticky nemocných je uvolnění kontraregulačních stresových hormonů a prozánětlivých cytokinů, dále zvýšená produkce glukózy a snížená utilizace glukózy. Hyperglykemie hraje významnou roli v ovlivnění kaskády zánětlivých cytokinů, ale taktéž zvyšuje oxidační stres. V minulosti byla stresová hyperglykemie považována za evolučně protektivní, přirozenou adaptační reakci organizmu na aktuální ohrožení, která umožňuje zvýšený vstup glukózy do buněk non‑inzulindependentních tkání, a zlepšuje tak šanci na přežití. V současnosti však tento stav inzulinové rezistence, glukózové intolerance a hyperglykemie nazýváme „stresový diabetes“ nebo „diabetes of injury“ –  diabetes z poškození. Od dob průlomové „Leuvenské“ studie, která přinesla výrazné snížení morbidity i mortality kriticky chirurgicky nemocných, se při striktní kontrole glykemie soustřeďuje zejména v prostředí jednotek intenzivní péče na léčbu hyperglykemie. Přestože rozsáhlá observační data ukazují konzistentní, téměř lineární vztah mezi koncentracemi krevní glukózy zaznamenanými u hospitalizovaných pacientů a výskytem nepříznivých klinických výsledků, objevily se zvláště pochybnosti týkající se univerzálnosti kontroly a její bezpečnosti a úskalí vyplývajících z hypoglykemie. Do prostředí této kontroverzní diskuze vstoupila nyní poslední mezinárodní klinická studie NICE‑ SUGAR, na jejíchž post hoc analýzách se pracuje. Navzdory rozporům je nepochybné, že uvážlivá kontrola glykemie u kriticky nemocných je oprávněná. Při realizaci kontroly glykemie zůstává největším problémem aplikační režim inzulinu –  vlastní inzulinový protokol. Pokud se týká cílů, je nutno brát v úvahu, že nejlepší pozitivní účinky na výsledky můžeme očekávat u určitých podskupin pacientů s kritickým onemocněním, což je předmětem dalšího studia. Další zefektivnění dosažení optimálních rozmezí glykemie u kriticky nemocných nám umožní vytvoření a zavedení počítačových algoritmů, které velmi zjednoduší a zdokonalí kontinuální monitorování glykemie. Je však nepochybně zapotřebí zlepšit technologii monitorování a kvalitu bio­senzorů, aby intervence vedoucí ke snížení hladiny glykemie za použití moderních protokolů byly bezpečné a účinné. Příslibem budoucnosti jsou automatické uzavřené systémy.

Klíčová slova:
hyperglykemie –  těsná kontrola glykemie –  inzulinoterapie –  kriticky nemocný pacient –  JIP

Úvod

Úvodem je nutno zdůraznit, že ke vzniku hyperglykemie a inzulinorezistence dochází u naprosté většiny těžkých akutních onemocnění nebo zra-nění. Hyperglykemie kriticky nemocných je definována jako zvýšení hodnot nad fyziologickou mez v akutní fázi těžkých onemocnění, a to jak u dosud zdravých jedinců, tak u diabetiků. Jednou z hlavních příčin hyperglykemie u kriticky nemocných je uvolnění kontraregulačních stresových hormonů (katecholaminů, kortizolu, glukagonu, růstového hormonu) a prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-6 a dalších), což má za následek snížení inzulinové senzitivity v důsledku endokrinního antiinzulinového efektu. Dále stojí za rozvojem hyperglykemie na jedné straně zvýšená produkce glukózy, díky zvýšené jaterní glukoneogenezi a glukogenolýze, nebo změna glukózové exkrece a zvýšená renální tubulární resorpce, na straně druhé snížená utilizace glukózy kvůli nedostatečné sekreci inzulinu a snížené senzitivitě. Hyperglykemie hraje významnou roli nejen v ovlivnění kaskády zánětlivých cytokinů, ale vede k tvorbě volných kyslíkových radikálů a zvyšuje oxidační stres. V minulosti byla stresová hyperglykemie považována za evolučně protektivní, přirozenou adaptační reakci organizmu na aktuální ohrožení, která umožňuje zvýšený vstup glukózy do buněk non inzulindependentních tkání, a zlepšuje tak šanci na přežití. V současnosti však tento stav inzulinové rezistence, glukózové intolerance a hyperglykemie nazýváme „stresový diabetes“ nebo „diabetes of injury“ – diabetes z poškození [1,2].

Hyperglykemie u hospitalizovaných nemocných s akutními stavy je běžná, i když frekvence není známa. Nejčastěji se však objevuje u nemocných přijatých na jednotky intenzivní péče [3]. Hyperglykemie, zvláště klinicky významná hyperglykemie, je spojována s vyšší morbiditou a mortalitou u různých skupin pacientů přijatých na JIP [4–6]. Ačkoliv téma kontroly glykemie je středobodem zájmu intenzivistů již několik let a jsou známy jak etiologie, tak mechanizmy vzniku hyperglykemie v kritických stavech a bylo shromážděno mnoho důkazů o negativním vlivu hyperglykemie na organizmus jako celek i na jednotlivé orgány a tkáně, nepanuje v názoru na celkovou závažnost stresové hyperglykemie shoda a není ujednocena ani vlastní realizace kontroly glykemie [7,8,90]. Nejednotné jsou i závěry studií efektu přísné metabolické kontroly [9–15] a různí se i systematické vyhodnocení a metaanalýzy věnující se kontrole glykemie u kriticky nemocných [16,17] (tab. 1).

Největším argumentem odpůrců přísné kontroly, která odpovídá téměř normálním hranicím glykemie, je riziko těžkých hypoglykemií [16] a hypoglykemie je pak důvodem, proč se mnozí autoři ve svých pracích chovají velmi zdrženlivě k přijetí konceptu normoglykemie u pacientů vyžadujících intenzivní péči [18,19] nehledě k tomu, že mnozí vyhodnocují i náročnost dosažení normoglykemie z různých hledisek [20]. Z těchto důvodů se mnozí klinici chovají velmi rezervovaně. Proběhla řada studií, které vyhodnocovaly riziko dosažení normoglykemie u pacientů vyžadujících intenzivní péči. V minulém roce byla publikována studie NICE-SUGAR (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation-Survival Using Glucose Algorithm Regulation) [21]. Přestože byla v této a v ně­kte­rých předchozích studiích prokázána vyšší mortalita ve skupině s těsnou kontrolou glykemie (TGC), zastánci těsné kontroly glykemie argumentují, že je nutno specifikovat, které skupiny intenzivních pacientů z kontroly glykemie profitují a jak těsná má u nich kontrola glykemie být [7]. Nicméně u kriticky nemocných léčených na jednotkách intenzivní péče je těsná kontrola glykemie mnohými autory i profesionálními organizacemi pro praxi doporučována a bezesporu má své opodstatnění. V moderních pracích je kladen důraz na pružnou korekci dynamických změn hyperglykemie u kriticky nemocných, tzn. adekvátní kontrolu glykemie. Důraz je kladen na vlastní inzulinový protokol – aplikační režim inzulinu, zajištění častého kontrolního měření glykemie – technologii monitorování. Ústředním tématem je doporučení optimálního glykemického rozmezí, přičemž se zdá, že se jeho hodnoty budou pro jednotlivé skupiny kriticky nemocných lišit (nejvíce z těsné kompenzace glykemie profitují kardiochirurgičtí pacienti). Doporučení jsou koncipována v tom smyslu, aby nebyl pacient vystaven riziku hypoglykemie, zvláště klinicky závažné hypoglykemii. Tematice těsné kontroly glykemie u kriticky nemocných pacientů byl věnován i samostatný blok přednášek na letošním kongresu Americké diabetické asociace [22–24]. Byla diskutována i studie NICE-SUGAR. Z přednášek autorů i z diskuze vyplynulo doporučení s mírně vyšším cílovým rozmezím glykemie pro pacienty s kritickým onemocněním léčené na jednotkách intenzivní péče 140–180 mg/dl (7,7–10,0 mmol/l), při které byla sice zaznamenána nízká frekvence hypoglykemií pod 70 mg/dl (3,9 mmol/l), avšak žádná klinicky těžká hypoglykemie. Toto rozmezí bylo závěrem doporučeno pro praxi jako efektivní a bezpečné, pokud se týká těžších hypoglykemických příhod.

Úskalím intenzivní kontroly glykemie jsou hypoglykemické příhody. Při realizaci kontroly glykemie zůstává největším problémem aplikační režim inzulinu – vlastní inzulinový protokol. Bylo vypracováno mnoho protokolů, zlepšováním standardizace protokolů a jejich pečlivým prováděním lze adekvátní kontrolu kriticky nemocných zajistit.

Patofyziologický podklad

Patofyziologickým podkladem hyperglykemie je zhoršená odpověď tkání na stimulaci inzulinem – inzulinová rezistence. Její příčinou je interference signalizační kaskády inzulinu působením kontraregulačních hormonů a systémovým zánětem, resp. působením cytokinů. Většina z těchto působků vede k serinové fosforylaci, a tím k inhibici inzulinreceptorového substrátu.

V prvních asi 12–24 hod od inzultu je míra rezistence k inzulinu úměrná míře vyplavení katecholaminů [25]. Zdrojem cirkulující glukózy je zejména jaterní glykogenolýza [26]. V této fázi je významná i suprese sekrece inzulinu a snížené vychytávání glukózy i hypoperfuze zejména svalů.

Od 2. do asi 7.–10. dne se na poruše metabolizmu glukózy podílí i parenterální přívod glukózy a v hypermetabolické fázi je zvýšený celotělový obrat glukózy.

V prolongované fázi kritického onemocnění (asi po týdnu) se na metabolických změnách podílí generalizovaná adenohypofyzární suprese, úbytek svalové hmoty a sekundární orgánové poškození [27]. Na změnách poruchy metabolizmu glukózy se podílí:

• vliv parenterálního přívodu substrátu: při parenterálním přívodu energetických substrátů chybí stimulační vliv střevních inzulinotropních peptidů, je dosahováno nižších inzulinemií a zvyšuje se podíl glukózy odsunuté z cirkulace mechanizmy nezávislými na inzulinu. Právě játra jsou u kriticky nemocných místem nejhůře ovlivnitelné inzulinové rezistence [28].
• centrální inzulinová rezistence: hlavním faktorem zodpovědným za hyperglykemii u kriticky nemocných je deregulace výdeje glukózy játry [29]. Po vyčerpání zásob glykogenu je hlavním zdrojem glukózy glukoneogeneze. Za hlavní příčinu jaterní inzulinorezistence je považována stresová hyperglukagonemie [30].
• periferní inzulinová rezistence: clam-pové studie prokázaly u kriticky nemocných sníženou kapacitu neoxidativního metabolizmu glukózy – zejména syntézy glykogenu ve svalu. Zvýšený obrat glukózy je způsoben zvýšeným vychytáváním ve tkáních konstitutivně na inzulinu nezávislých [31] (tab. 2).

Prozánětlivé cytokiny ovlivňují homeostázu glukózy jednak nepřímo stimulací sekrece protiregulačních hormonů, jednak přímo ovlivněním funkce inzulinových receptorů.

Hyperglykemie indukuje nejen zvýšení intracelulárního NF-κB (Nuclear Factor κB), ale i zvýšení AP-1 (activator protein-1) a EGR-1 (Early Growth Response-1). Aktivuje tak všechny tři klíčové protiinflamatorní transkripční faktory.

Vlivem prozánětlivých cytokinů dochází k interferenci s intracelulární signální kaskádou v hepatocytech. Nebyla však prokázána blokace dvou základních větví této kaskády IRS-1 – PI3K (insulin receptor substrate – fosfatidylinositol-3-kináza) a MAPK (mitogeny aktivovaná proteinkináza), nýbrž negativní vliv na inzulinovou kaskádu u kriticky nemocných mají SOCS-1 a -3 (suppresors of cytokine signaling), jejich tvorba je stimulovaná interleukinem 6 a podílí se na degradaci IRS-1 a -2 (insulin receptor substrate), a tím je zablokován další přenos vzruchů v kaskádě [32,33].

Dále je u těchto nemocných (kriticky nemocných pacientů) snížen inzulinem stimulovaný vstup glukózy zprostředkovaný GLUT-4 transportéry. Naopak vstup glukózy do ně­kte­rých tkání může být zvýšen, např. do CNS, se všemi negativními důsledky [34]. Dále byla prokázána u kriticky nemocných koncentrace IGFB-1 (insulin like growth), který váže účinky růstového hormonu IGF-1. Jeho hladina koreluje se zvýšeným mortalitním rizikem [35].

Zvýšená hladina rovněž indukuje tvorbu reaktivních forem kyslíku. Je současně snížena dostupnost NO díky zvýšené hladině superoxidových radikálů a to vyvolává prokonstrikční, proagregační a protrombotický efekt.

Hyperglykemie tak navozuje prostředí oxidativního stresu, zánětu, vazokonstrikce, destičkové hyperagregace a trombózy. Proinflamatorní a pro­trombotický efekt glukózy je přitom velmi výrazný [36–38].

Již 75g glukózy per os nastartuje výrazný oxidativní stres a zánětlivé změny na buněčné i molekulární úrovni, dokonce i bez výraznější hyperglykemie [39].

Inzulin potlačuje 3 hlavní proinflamatorní transkripční faktory (NF-κB, AP-1, EGR-1) [36–38]. Benefit infuze inzulinu a udržení normoglykemie byly již prokázány u chirurgických [39,40] (především kardiochirurgických) pacientů, ale i na nechirurgických JIP [41,42]. Inzulin má řadu pozitivních metabolických efektů, o to významnější u pacientů na JIP: protizánětlivý, antioxidační, an­ti­trom­botický, profibronolytický, vazodilatační a antiapoptotický účinek. Významná je rovněž prevence endoteliální dysfunkce [39].

Do procesu hyperglykemie u kriticky nemocných zasahují další, v současnosti studované mechanizmy, které nepochybně přispějí k efektivnějšímu a bezpečnějšímu vedení intenzivní inzulinoterapie u specifických skupin kriticky nemocných.

Důsledky hyperglykemie

Již první Leuvenská studie ukázala, že právě snížení glykemie a udržování normoglykemie bylo spojeno s protektivním efektem intenzivní inzulinoterapie (IIT) na morbiditu a mortalitu. Závěr, že hyperglykemie má řadu významných nežádoucích účinků, byl podpořen i studiemi na zvířecích modelech [43]. Závažné jsou poruchy imunity [44], hyperglykemie má vliv i na nervový systém a kardiovaskulární aparát.

Vliv hyperglykemie na imunitní systém a vznik infekčních – zánětlivých komplikací u kriticky nemocných

U kriticky nemocných byla již prokázána celá plejáda funkčních abnormalit imunokompetentních buněk, která je přímo úměrná stupni hyperglykemie. Hyperglykemie je nezávislým prediktorem vzniku raných infekcí, vyšší je i výskyt pneumonií a infekcí močového traktu [44]. Příčinou častých septických stavů u kriticky nemocných bývá generalizace infekcí urogenitálního traktu, plicních infekcí (gramnegativní mikroby), generalizaci stafylokokových infekcí, postižení měkkých tkání, endokarditida a další. Sepse je důsledkem poruch imunitní povahy, systémových změn ve sféře endokrinní i metabolickou odezvou SIRS (Systemic Innflamatory Response Syndrome), která již v prvních dnech po přijetí na JIP u těchto kriticky nemocných pacientů vyústí při selhání adaptačních mechanizmů a dysregulaci zánětlivých odpovědí do obrazu syndromu multiorgánového selhání – MODS (Multiorgan Distress Syndrome). U kriticky nemocných se také častěji setkáváme s nozokomiální infekcí.

Vliv hyperglykemie na koagulační systém

Koagulace je nepříznivě ovlivněna hyperglykemií, a to jak na úrovni poruchy koagulační kaskády, tak na úrovni trombocytů. Zvýšená hladina PAI-1 (inhibitor aktivátoru plazminogenu-1) a tkáňového faktoru vedou k protrombotickému stavu (PAI je významným inhibitorem fibrinolýzy). Byla rovněž prokázána zvýšená aktivace destiček, zvýšená vazba na fibrinogen, zvýšená tvorba tromboxanu A2, kalcia a další změny, které všechny vedou ke zvýšení prokoagulačního stavu [45–47].

Kardiovaskulární změny při hyperglykemii

Je známo, že hyperglykemie v rozmezí 6,1–8,0 mmol/l u kriticky nemocných je spojena s téměř 4násobně vyšším rizikem úmrtí než u zcela normoglykemických pacientů. Riziko hyperglykemie je stejně nepříznivé u kardiovaskulárních onemocnění: prevalence výskytu hyperglykemie u pacientů s infarktem myokardu (IM) je udávána až 70% a u pacientů s cévní mozkovou příhodou (CMP) v rozsahu 10–40 %. Procesy vedoucí k endotelové dysfunkci, která je základní poruchou patofyziologie kardiovaskulárních abnormalit, je nejen porucha an­ti­trom­botických funkcí, ale i porucha antioxidačních schopností endotelu – zvýšená permeabilita cévní stěny, zvýšená antiadhezivita a porucha vazodilatace při poruše tvorby oxidu dusnatého (NO). K endoteliální dysfunkci přispívají i zvýšené hladiny volných mastných kyselin, což se děje cestou inhibice aktivity endoteliální syntázy. Při oxidaci mastných kyselin jsou i vyšší nároky na spotřebu kyslíku, což je pro hypoxický myokard velmi nevýhodné. Bylo prokázáno, že koncentrace volných mastných kyselin je snížená při podávání infuze glukózy, inzulinu a kalia (GIK) [48,49].

Již krátkodobá hyperglykemie způsobuje elektrickou nestabilitu myokardu, vzestup systolického i diastolického tlaku, vzestup srdeční frekvence, elevaci katecholaminů a zvýšený lokální oxidační stres. Ovlivňuje negativně kontraktilitu a energetický metabolizmus kardiomyocytů [1,48]. Hyperglykemie zvětšuje rozsah myokardiální nekrózy, redukuje koronární kolaterální průtok, zhoršuje ischemicko reperfuzní postižení i ischemický preconditioning [50].

Hyperglykemie a nervový systém

Hyperglykemie má významný vliv na nervový systém z příčin, které jsou již popsány u KV onemocnění. Tyto změny vedou ke snížení cerebrálního i krevního průtoku, což způsobuje vaskulární endoteliální poškození [48,51]. Hyperglykemie zvětšuje rozsah ischemického poškození mozku a způsobuje závažnější klinické následky. Hyperglykemie vede k metabolickému posunu směrem k anaerobní glykogenolýze, k elevaci koncentrací laktátu, k závažné acidóze se všemi negativními důsledky. Navíc dochází ke zvýšené propustnosti hematoencefalické bariéry. Hyperglykemie jednoznačně také působí na progresi polyneuropatie a myopatie. Vyšší hodnota glykemie u náhlých cévních mozkových příhod je spojována nejen s větším rozsahem mozkového infarktu, ale vede také k hemoragické transformaci mozkového infarktu. U pacientů s těžkým kraniocerebrálním traumatem je glykemie vyšší než 11,1 mmol/l spojena se závažnějšími klinickými následky [1]. U pacientů se subarachnoidálním krvácením byla hyperglykemie spojena s poruchou kognice a deficit v celkové neurologické funkci po 3 měsících [52]. V nedávné rozsáhlé studii u neurologických nemocných byla hyperglykemie prokázána jako jednoznačně negativní prediktivní faktor mortality i morbidity u náhlých ischemických příhod [51].

Studie významu kontroly glykemie u kriticky nemocných

Existuje dostatek důkazů, které spojují hyperglykemii u kriticky nemocných (s diabetem nebo bez diabetu) se špatnými výsledky. Rozsáhlá observační data ukazují konzistentní, téměř lineární vztah mezi koncentracemi krevní glukózy zaznamenanými u hospitalizovaných pacientů a výskytem nepříznivých klinických výsledků. Stále však není jasné, zda glykemie působí jako mediátor těchto nepříznivých výsledků nebo pouze jako marker přítomnosti závažných kontraregulačních reakcí.

Greet van den Berghe již v první studii striktní kontroly u kriticky nemocných na chirurgické JIP v roce 2001 prokázala významné snížení letality i morbidity při intenzivní inzulinoterapii udržující glykemii v rozmezí 4,4–6,1 mmol/l. (V té době se doporučovala inzulinoterapie těchto nemocných až při 12,0 mmol/l a přerušovala se při hladině 10,0 mmol/l). Studie prokázala snížení mortality o 42%, a to na 4,6% oproti pacientům léčeným konvenčním režimem s mortalitou 8%. Rovněž došlo k výraznému snížení další morbidity pacientů [53]. Obhájci konceptu intenzivní kontroly glykemie se opírají především o základní studii van den Berghe z roku 2001 [54], Furmany z roku 2003 [55], Finey také z roku 2003 [56]. Všechny tyto studie se opírají o výsledky z chirurgických JIP, resp. kardiochirurgických, s výjimkou Krinsley, kde se jednalo jak o interní, tak chirurgické pacienty [57]. Rovněž tak druhá studie van den Bergha et al proběhla u kriticky nemocných na interní JIP [58]. V této studii však došlo pouze k významnému snížení mortality, nikoliv však morbidity. Byl zaznamenán nižší počet pacientů s renálním selháním, rychlejší odvykání od umělé plicní ventilace, zkrátila se doba pobytu na JIP a celková hospitalizace. Celkově byla mortalita dokonce mírně vyšší, avšak u pacientů s pobytem delším než 3 dny na JIP byla mortalita snížena z 52,5% na 43%, tedy zhruba o 20%. U těchto pacientů se snížil i výskyt komplikací [59].

Intenzivisté na chirurgických JIP se kloní ponejvíce ke striktní kontrole glykemie, na interních JIP převládá benevolentnější stanovisko. Nejpodrobněji z interních onemocnění byla studována tato otázka u pacientů s akutním infarktem myokardu (AIM): metaanalýza studií u pacientů s AIM bez předchozí anamnézy diabetes mellitus prokázala 3,9násobné zvýšení rizika úmrtí při vstupní glykemii > 8,8 mmol/l v porovnání s normoglykemickými jedinci [60]. I když riziko AIM vzrůstá se závažností hyperglykemie [61], snížení glykemie samo o sobě, a ne nutné užití inzulinu, je spojeno s lepšími výsledky. Několik studií se pokusilo reprodukovat příznivé výsledky pozorované u časné implementace léčby inzulinem uváděné z první studie Diabetes and Insulin – Glucose Infussion in Acute Myocardial Infarction [62]. Multicentrická studie DIGAMI 2 [63], ani HI-5 – Hyperglycemia Intensive Insulin Infusion in Infarction neprokázala pokles úmrtnosti při takové intervenci, avšak byl snížen výskyt významného srdečního selhání a opětného infarktu po 3 měsících u intenzivně léčené skupiny [64]. Studie CREATE-ECLA [87], která testovala u 20 201 pacientů účinnost Sodi Pallaresova roztoku (glukóza – inzulin – draslík), nezjistila žádné snížení úmrtnosti a samotné podávání GIK infuzí bez kontroly glykemie se nejeví z tohoto hlediska smysluplným [65]. Epidemiologická data analýzy studie DIGAMI 2 jednoznačně svědčí pro to, že hladina glukózy je nezávislým prediktorem dlouhodobé mortality [9].

V roce 2004 tyto důkazy vedly k tomu, že American College of Endocrinology (ACE) a Americká asociace klinické endokrinologie (AACE) ve spolupráci s American Diabetes Association (ADA) a dalšími zdravotnickými organizacemi vypracovaly doporučení pro léčbu hospitalizační hyperglykemie [66]. V roce 2005 ADA připojila doporučení pro léčbu hyperglykemie v nemocnici ke svým výročním Standardům zdravotní péče [67]. Doporučení AACE a ADA obecně podpořila přísnou kontrolu glykemie na jednotkách intenzivní péče. Pro pacienty ve všeobecných a chirurgických jednotkách, kde z randomizovaných řízených studií doklady týkající se terapeutických cílů chyběly, byly obhajovány glykemické cíle podobné těm, které byly doporučeny pro ambulantní pacienty [39,66,67].

Přestože je hyperglykemie spojena s nežádoucími výsledky péče o pacienty, intervence s cílem normalizovat glykemii přinesly i rozporuplné výsledky. Především panují rozdílné názory na cílovou hodnotu glykemie, která je nutná a ještě bezpečná k dosažení příznivého průběhu onemocnění kriticky nemocných, snížení letality a morbidity. Závěry těchto studií posilují zvláště obavy z ně­kte­rých negativních důsledků hypoglykemie (zejména u pacientů v bezvědomí, která může mít i fatální důsledky v podobě hypoglykemického kómatu), v extrémním případě s ireverzibilním poškozením mozku nebo kardiovaskulárním poškozením na základě arytmie [59,68–71] (tab. 3).

Zvláště znepokojivé byly výsledky nedávno uveřejněných studií [68], ve kterých se udává výskyt hypoglykemie mezi 5 a 17 % . Z těchto důvodů byla např. přerušena studie VISEP, ve které byl zaznamenán vysoký výskyt hypoglykemií – 17 % u pacientů s těžkou sepsí. Ze stejných důvodů byla zastavena i studie GLUCONTROL [40]. Na základě těchto a dalších studií [69,70] považuje AACE a ADA v konsenzu z minulého roku hypoglykemii za nezávislý rizikový faktor mortality u hospitalizovaných nemocných [39]. Je však nutno podotknout, že nelze používat závěry těchto studií jako jednoznačný argument proti snaze o udržování normoglykemie u kriticky nemocných. V tomto smyslu byl často diskutován design těchto studií, komplikovaný model, obtížná interpretace výsledků zúčastněných center, příliš heterogenní skupina nemocných, ale především nedostatečné zvládnutí inzulinového protokolu a nejasnosti ohledně konkrétních glykemických cílů a prostředků k jejich dosažení.

Rozřešení se očekávalo od silné randomizované mezinárodní studie NICE-SUGAR (Normoglycaemia in Intensive Care Evaluation-Survival Using Glucose Algorithm Regulation) [58], která porovnávala u celkem 6 104 pacientů hospitalizovaných na JIP intenzivní a konvenční kon­trolu glykemie zahrnující nitrožilní aplikaci inzulinu k dosažení glykemie v rozmezí 4,5–6,0 mmol/l nebo v intervalu 8,0–10,0 mmo/l. Její výsledky kontrastovaly se závěry předchozích studií a ukázaly absolutní nárůst v 90denní mortalitě pozorovaný u intenzivní kontroly glykemie (27,5 % vs 24,9 % u konvenčních kontrol). Ve skupině pacientů s intenzivní kontrolou glykemie se vyskytlo také více případů těžké hypoglykemie než u skupiny s konvenční terapií. Koncept této studie je postaven jako protipól Leuvenské studie. Nedostatkem této multicentrické studie je absence signifikantních rozdílů v délce hospitalizace či v délce pobytu na JIP nebo ve výskytu orgánových dysfunkcí mezi oběma skupinami, a to i přes vyšší mortalitu ve skupině s intenzivní kontrolou. U této multicentrické studie podle ně­kte­rých kritiků nejsou dostatečně prezentovány rozdíly v pacientských populacích ani v terapeutickém přístupu personálu. Ve studii převládala enterální nutrice, v Leuvenské studii byly obvyklé parenterální hyperalimentace. Rovněž se liší terapeutické přístupy korekce glykemie v obou studiích. Z těchto důvodů vyžaduje studie další post hoc analýzy. Nejdůležitější přínos z této studie je, že kohorta sledovaných pacientů nevykazuje přídatný benefit z redukce glykemie pod koncentrace z intervalu přibližně 8,0–10,0 mmol/l. Ze závěrů studie NICE-SUGAR se však nedá vyvodit, že bychom měli ustoupit od doposud v praxi široce přijímaných zásad kontroly glykemie na jednotkách intenzivní péče. Tato studie však nesporně přispěla ke studiu určení skupin pacientů, u kterých striktní kontrola glykemie nevykazuje potřebný benefit, i k otázce optimální cílové hodnoty v konceptu intenzivní inzulinoterapie [21].

Obecně lze říci, že srovnání pozitivních výsledků uváděných v původních studiích je obtížné s výsledky uváděnými ve studiích z posledních let, protože jsou často způsobeny rozdíly v měření, vykazování hodnot glykemické variability, nutriční podpoře a jiných faktorech [69–72]. Jako příklad lze uvést studii Griess et al [73], který v komentáři k 26 studiím zahrnujícím 13 500 pacientů uvádí, jak obtížné je srovnávat jednotlivé studie a vyvozovat závěry z těchto metaanalýz. Především uvádí, že je obtížné srovnávat jednotlivé typy pacientů s různými koincidujícími chorobami, základní chorobou a komplikacemi v průběhu onemocnění, logistiku zavedenou na různých JIP, různé přístupy na chirurgických a interních JIP, kdy na chirurgických JIP je zvykem ihned zajistit centrální žílu pro kontinuální infuzi s inzulinem a i monitorace glukózy a kalia se provádí z arteriálního odběru (vyhneme se arytmiím při hypokalemii). Liší se i zvyklosti frekvence odběru glykemií, na ně­kte­rých JIP se měří glykemie pomocí glukometru, jinde jsou používány moderní technické sofistikované metody, proto se dosáhne pak i přesnějších výsledků. Ani cíle optimálního rozmezí glykemií nejsou stejné. Liší se zkušenosti jednotlivých ošetřovacích týmů a i v současnosti se používají nejrůznější protokoly. Při nežádoucí variabilitě vysoké fluktuace glykemie se může dosáhnout nižší průměrné glykemie. Na chirurgických JIP jde o pacienty, kteří jsou přijati mnohdy z plného zdraví. V těžkém kritickém stavu na interní JIP jsou často přijímáni pacienti s chronickými chorobami, s akutní dekompenzací, kteří jsou později hospitalizováni, takže na hyperglykemii mohou být lépe adaptováni.

V kontextu s intenzivní inzulinoterapií je důležité včasné rozpoznání a léčba i mírné hypoglykemie, která může zabránit zhoršení stavu a vést k závažnějším příhodám s možnými nepříznivými následky [74]. Negativní efekt krátkodobé hypoglykemie nebyl sice prokázán, ale klinické zkušenosti s intenzivní inzulinoterapií svědčí pro to, že včasná korekce hypoglykemie, rychlá reperfuze glukózou při závažnější hypoglykemii a rychlém návratu k normoglykemii nebo přestřelení do hyperglykemie dramaticky zvyšuje oxidativní stres buněk a smrt neuronů [75]. U pacientů s inzultem CNS při hypoglykemii dochází k poškození na glukóze plně dependentních neuronálních buněk [76].

Specifickou skupinou, u které byla prokázána vysoká frekvence hypoglykemií, byli pacienti s multiorgánovým selháním na podkladě septického stavu. Na experimentálních modelech bylo prokázáno, že pomocí bakteriálních endotoxinů – lipopolysacharidů (LPS) jako modelu sepse bylo ukázáno, že krátce po jeho infuzi je zvýšená citlivost k inzulinu zvýšením odsunu glukózy do tkání a snížením endogenní produkce glukózy. LPS je součást stěny gramnegativních bakterií, je přítomen v oběhu až u 3/4 pacientů v sepsi – gramnegativní sepsi – a vzestup jeho sérové koncentrace je asociován se septickým šokem a mortalitou. Logickým úsudkem na základě výše uvedených dat je třeba velké opatrnosti v dosažení normoglykemie v časné fázi sepse, abychom předešli hypoglykemii [13,77,78].

Variabilita glykemie, která souvisí s problematikou hypoglykemie, jak prokázali ve studii Egi et al [65], ale jak bylo prokázáno i v jiných studiích [79–81], je nezávislý prediktor mortality u kriticky nemocných.

Zatím však vše svědčí pro to, že většina příhod, především hypoglykemie, která znehodnocuje výhody z přísné kontroly glykemie [59,68], jsou zapříčiněny nedodržením protokolu a dalšími faktory, které lze již v současnosti a nejbližší budoucnosti odstranit. Hypoglykemické příhody jsou však zřídka spojeny s mortalitou; toto zjištění naznačuje, že těžká hypoglykemie může být známkou vážnějšího primárního základního onemocnění. Spíše tedy identifikuje rizikové pacienty, než aby se jednalo o rizikový faktor jako takový [48,59,68,70].

Optimální rozmezí těsné kontroly glykemie u kriticky nemocných

Téma těsné kontroly glykemie patří v současnosti k nejdiskutovanějším tématům, přičemž, jak vyplývá z výsledků studií, hodnoty optimálního glykemického rozmezí se budou lišit pro jednotlivé skupiny kriticky nemocných a je nutno respektovat možnosti daného pracoviště. AACE a ADA ve svém prohlášení z roku 2009 uznávají důležitost kontroly glykemie a doporučují přiměřené dosažitelné a bezpečné glykemické cíle za použití protokolů a postupů, které umožní systémová zlepšení potřebná pro usnadnění implementace konceptu intenzivní inzulinoterapie u kriticky nemocných [39].

Zásadní otázkou je volba nejvhodnějších optimálních glykemických cílů. Většinově je přijímán radikální názor striktní kontroly glykemie, který odpovídá anebo se blíží cílové hladině 4,4–6,1 mmol/l (u pacientů s pobytem na JIP delším než 3 dny, což neplatí pro pacienty se závažným postižením CNS, kraniotraumaty aj.). Menšina autorů hájí benevolentnější horní hranici, která se pohybuje okolo 7,0–8,0 mmol/l. Současná doporučení optimálních cílových hodnot se však značně liší podle jednotlivých odborných společností a podle druhu a závažnosti onemocnění. Kardiologové posunují horní hranici glykemie na 6,6 mmol/l, protože při vyšší hyperglykemii byla prokázána zvýšená mortalita nemocných s akutním infarktem myokardu [82]. V jiných kardiologických pracích je doporučováno za optimální rozmezí glykemie mezi 5,5 a 7,0 mmol/l, jiní opatrnější doporučují rozmezí horní hranice glykemie mezi 7,0 a 10,9 mmol/l [83]. American College of Endocrinology ve svém doporučení (2004) uvádí hodnoty < 6,1 mmol/l, recentní intenzivistické doporučení v rámci Surviving Sepsis Campaign 2 (2008) je < 8,3 mmol/l a American Diabetology Association (2008) doporučuje, aby s intenzivní inzulinoterapií bylo započato u kriticky nemocných na JIP u glykemického prahu 10,0 mmol/l, jakmile je terapie zahájena, navrhuje zachování hladiny mezi 7,8 a 10,0 mmol/l, přičemž většinu benefitů lze očekávat, pokud je dosaženo glykemií na dolní hranici tohoto rozmezí [39]. V tomto konsenzu, aby se předešlo dalším problémům intenzivní inzulinoterapie (vysoké nároky na personál, zátěž pacienta aj.), prosazuje používání protokolů pro těsnou kontrolu glykemie s prokázanou bezpečností a účinností, což vede k nízké míře výskytu hypoglykemie.

Nelze přesně určit, které skupiny pacientů jsou nejvhodnější pro intenzivní inzulinoterapii a více nebo méně přísnou kontrolu glykemie. Analýzy řady studií svědčí pro to, že cílenou skupinou pro intenzivní kontrolu glykemie jsou:

• nediabetici, či doposud nediagnostikovaní diabetici, kteří na vysokou a náhle vzniklou hyperglykemii nejsou nijak adaptováni [64]. Jistě z ITT profitují chirurgičtí pacienti, a to především po kardiochirurgických výkonech;
• pacienti s pobytem na JIP 3 a více dnů, které nelze již tak snadno identifikovat [41];
• pozitivní efekt z normoglykemie platí i pro pacienty na interní JIP s primárními kardiovaskulárními, respiračními, gastrointestinálními či onkologickými onemocněními, u kterých nás však empirie vede k opatrnějším optimálním cílovým hodnotám glykemie (5–8 mmol/l).
• IIT snižuje prokazatelně výskyt komplikací spojených s kritickým stavem:
  
  • polyneuropatií, infekcí a akutním renálním selháním,
  • chrání centrální i periferní nervový systém před sekundárními inzulty a zlepšuje rehabilitaci pacientů s poraněním CNS či po cévní mozkové příhodě [48].

Zajištění kontroly glykemie kriticky nemocných na JIP

Dosažení cílových hodnot glykemie u kritických nemocných je vzhledem k extrémní variabilitě glykemie u těchto nemocných značně složité. Pro adekvátní kontrolu glykemie je nutná kontinuální nitrožilní infuze inzulinu lineárním dávkovačem, doplněná event.o bolusové podání inzulinu intrave-nózně při výraznější hyperglykemii. Největším problémem je aplikační režim inzulinu – inzulinový protokol [48]. Na počátku byly tzv. „ad hoc“ protokoly, kdy základním rozhodujícím parametrem byla aktuální glykemie. Záleželo nejvíce na zkušenosti a intuici lékaře. Později byly používány na JIP protokoly nebo nomogramy, původně byly používány velmi často „sliding scale“ – „klouzavé“ protokoly, které byly založeny na fixní rychlosti infuze pro dané rozmezí glykemie. Jejich efektivita byla nízká především pro absenci dostatečné reakce na rezistentní hyperglykemii a dynamické změny inzulinové senzitivity. Od těch bylo prakticky upuštěno a přešlo se na dynamické protokoly, které tento problém řeší tím, že ke každému rozmezí glykemie je přiřazena změna rychlosti inzulinové infuze (např. při glykemii mezi 6,0 a 8,0 mmol/l se rychlost zvyšuje o 1 IU oproti předchozí hodině, pro rozmezí 8,0–10,0 mmol/l o 2 IU apod.). Pro 1. hodinu bývá užívána tzv. startovací dávka inzulinu pro dané rozmezí glykemie, přičemž vysoké hodnoty glykemie (obvykle nad 10 mmol/l) jsou zpravidla snižovány dodatečnými bolusy inzulinu. Interval mezi měřeními glykemie je rovněž dán protokolem a zpravidla se pohybuje od 1 do 4 hod v závislosti na hodnotě glykemie a její stabilitě. Součástí protokolu je i protokol pro podávání výživy a infuze glukózy pro podávání kontinuální umělé výživy [48,84].

V nedávné minulosti byly pak zavedeny do praxe počítačové algoritmy, které zjednodušují a zrychlují orientaci v protokolu, snižují riziko lidského faktoru. Nejmodernější z nich jsou založeny na predikci změn glykemie pracující s hodnotami posledních měření glykemie, zohledňují vývoj inzulinové rezistence, umožňují kalkulovat s příjmem parenterální a enterální výživy a adaptivně měnit rozhodovací interval [1,48,84,85]. S těmito nejmodernějšími protokoly kontroly glykemie u kriticky nemocných spolu s využitím nejmodernějších možností kontinuálního měření glykemie byly publikovány u nás i v zahraničí zkušenosti českých autorů J. Bláhy, M. Haluzíka, R. Hovorky, P. Kopeckého, J. Křemene, M. Mráze, Š. Svačiny, M. Matyáše a dalších [91,92]. Vývoj směřuje k plně automatickému uzavřenému („closed oop“) systému samostatně dávkujícímu potřebné množství inzulinu na základě aktuální glykemie, jak bylo taktéž prezentováno v ně­kte­rých sděleních na letošním kongresu ADA.

Navzdory rozporům by bylo vážnou chybou dospět k závěru, že uvážlivá kontrola glykemie u kriticky nemocných a u hospitalizovaných pacientů i mimo jednotky intenzivní péče obecně není oprávněná. Především na základě velkého počtu studií, zvláště na JIP – zejména chirurgických, je nepochybně prokázáno, že nekontrolovaná hyperglykemie je jasně spojena se špatnými výsledky. Dále, i když těžké hypoglykemické příhody jsou pozorovány u vysokého počtu nejen chirurgicky kriticky nemocných pacientů léčených intenzifikovanou inzulinoterapií s protokoly cílenými na rozmezí glykemie 4,4–6,1 mmol/l, lze toto riziko pravděpodobně minimalizovat zmírněním cílů, zlepšováním standardizace protokolů a jejich pečlivým prováděním, zejména pak hlavní pozitivní účinky na výsledky můžeme odvodit u určitých podskupin pacientů s kritickým onemocněním z většího cílového rozpětí glykemie, než jsou striktní cílové hodnoty ve srovnání s nekontrolovanou hyperglykemií.

prof. MU Dr. Jaroslav Rybka, DrSc.
www.bnzlin.cz
e-mail: rybka@bnzlin.cz