Autoimunitní pankreatitida a IgG pozitivní sklerotizující cholangitida

Souhrn

Sklerotizující cholangitida je v podstatě heterogenním onemocněním. Sklerotizující cholangitida bez známé příčiny je označena zkratkou PSC. PSC postihuje extra- i intrahepatické žlučové cesty, a protože se jedná o trvale progredující fibrózní stav, končí vznikem jaterní cirhózy. Onemocnění je často spojeno se vznikem cholangiokarcinomu s idiopatickými střevními záněty. Jeho kauzální terapie neexistuje, indikována je jaterní transplantace. IgG4 cholangitida se v řadě znaků od PSC odlišuje. Tato forma je, na rozdíl od PSC, spojena s autoimunitní pankreatitidou (AIP), resp. s dalšími IgG4 sklerotizujícími onemocněními. Anatomicky je většinou postižena distální část ductus choledochus. Ikterus je, na rozdíl od PSC, častým znakem AIP. Histologický obraz je rovněž typický – je popsána výrazná lymfoplazmatická infiltrace stěny žlučovodu s abundantní přítomností IgG4 ve stěně žlučovodu, charakteristickou je rovněž lymfoplazmatická infiltrace s fibrózou periportálně a přítomností obliterujících flebitid. Typický je však intaktní biliární epitel. IgG4 lze diagnostikovat i bez současné přítomnosti AIP. IgG4 sklerotizující cholangitida je stav reagující promptně na podávání steroidů. V současné době není pochyb, že IgG4 sklerotizující cholangitida je zcela odlišným onemocnění od klasické primární sklerotizující cholangitidy. Z praktického pohledu je nutno na tato onemocnění myslet, protože: a) AIP se léčí kortikoidy a ne zbytečně chirurgicky, b) IgG4 sklerotizující cholangitidu vesměs úspěšně léčíme kortikoidy a nemoc není, oproti PSC, rizikovým faktorem vzniku cholangiokarcinomu.

Klíčová slova:
autoimunitní pankreatitida – IgG4 sklerotizující cholangitida – IgG4-Related Sclerosing Disease

V roce 1995 popsali Yoshida et al [1] poprvé zvláštní formu pankreatitidy, označenou jako „autoimunitní pankreatitida“ (autoimmune induced pancreatitis – AIP). Mezi charakteristické znaky této formy pankreatitidy patří vysoká sérová hladina IgG4 a až abundantní obsah IgG4 v tkáni pankreatu. Dalším znakem AIP je přítomnost řady extrapankreatických onemocnění jako sklero­tizující cholangitida, retroperitoneální fibróza, sklerotizující sialoadenitida, jejichž charakteristickým znakem je, kromě lymfoplazmatické buněčné infiltrace, vysoká pozitivita IgG4 plazmatických buněk [2–4]. Jak AIP, tak IgG4 pozitivní extrapankreatické léze reagují pozitivně na léčbu kortikoidy [5–7]. Sami jsme popsali IgG4 pozitivní mastitidu a AIP, při které léčba kortikoidy zcela normalizovala nálezy a vedla zřejmě k trvalému vymizení mastitid [8].

Tyto uvedené skutečnosti vedly logicky ke vzniku nové klinické jednotky, označené jako IgG4-Related Sclerosing Disease [9].

IgG4-Related Sclerosing Disease je charakterizována jako systémové onemocnění s extenzivní přítomností IgG4 plazmatických buněk a T-lymfocytární infiltrace různých orgánů. Klinická mani­festace je zřejmá při postižení pankreatobiliárních cest, žlučníku, slinných žláz, ledvin, retroperitonea, plic a prostaty, u naší nemocné i při postižení prsu. Z tohoto pohledu je třeba zdůraznit, že AIP není prostou „klasickou“ pankreatitidou, ale specifickým onemocněním pankreatu se znaky sklerotizace za přítomnosti IgG4. Na druhou stranu, přestože většinou jsou výše uvedená onemocnění spojena s nálezem AIP, jsou popsány případy, kdy tato IgG4 sklerotizující onemocnění tvoří samostatnou jednotku, tj. bez současného postižení pankreatu.

Multifokální sklerotické postižení je v klinice poměrně vzácným fibroproliferativním sklerotickým postižením s různou manifestací dle postiženého orgánu (slinná žláza, sklerotizující cholangitida, Riedlova struma nebo fibrotický orbitální pseudotumor) [10], ale od skupiny IgG4 sklerotizujících onemocnění se tyto nemoci, přes nepochybné podobnosti histopatologické, odlišují nepřítomností lymfoplazmatické infiltrace, přítomností IgG4 a obliterativními flebitidami.

Autoimunitní pankreatitida

Charakteristickým znakem AIP je masivní lymfoplazmatická infiltrace s fibrózou pankreatické tkáně. Nemoc postihuje především muže a její dia­gnostikované maximum je ve věku nad 60 let. Až u 70 % osob bývá přítomný ikterus nebo subikterus, jehož příčinou je buď útlak intrapankreatické části ductus choledochus masou lymfoplazmatických buněk, anebo současně přítomná IgG4 sklerotizující cholangitida. Častým nálezem je přítomnost diabetu a exokrinní pankreatická nedostatečnost. V současnosti je AIP histomorfologicky dělena do 2 jednotek. Zatímco první forma je spojena s řadou výše uvedených mimopankreatických postižení, druhá forma, charakterizovaná neutrofilní infiltrací pankreatického vývodného epitelu, je spojena pouze se současným výskytem Crohnovy nemoci [11–13]. Málokdy provází tuto formu AIP pozitivita IgG4, a pokud jde o pohlaví a věk, není rozdíl v zastoupení pohlaví a postiženi jsou především mladší jedinci.

V patogenezi onemocnění hraje nepochybně zásadní roli přítomnost IgG4, i když vlastní mechanizmus není přesně objasněn. Rovněž charakteristickým je nález CD4 a CD8 pozitivních T buněk. Je proto i možné, že AIP je mediována prostřednictvím Th1 predominantních imunoreakcí, podobně jako je tomu například u sklerotizující cholangitidy [14, 15]. Zen et al [16] popsali, že exprese Th2 cytokinů (IL-4, IL-5, IL-13), regulačních cytosinů IL-10 a transforming growth faktoru β byly zvýšeně regulovány v postižené tkáni pankreatu. Autoři se domnívají, že jistou roli v patogenezi AIP proto mohou hrát i alergické mechanizmy.

Diagnostika AIP

Lympoplazmatická infiltrace je asi v 70 % rozložena v pankreatu difuzně, ale asi u 30 % osob se může jednat o tzv. fokální formu, což v klinice činí velmi často značné potíže v diferen­ciální diagnostice mezi AIP a karcinomem pankreatu.

Dosud nebyl diagnostikován žádný specifický sérologický marker AIP, zajímavý je nález skupiny Frulloniho [17], která identifikovala tzv. pankreatický plasminofen binding protein typický pro AIP, nikoli však pro tumor pankreatu.

V současné době jsou používány 2 typy diagnostických kritérií – tzv. kritéria asijská [18,19] a kritéria označená jako HISOR-t [20].

Asijská kritéria jsou založena na posouzení 3 skupin znaků – biochemických parametrů, radiologických znaků a histologie pankreatu. Za diagnostikované onemocnění je považován nález kritérií biochemických a radiologických, nebo biochemických a histologických, popřípadě kritérií ve všech třech skupinách. Na obr. 1 je typický klobásovitý tvar celkově zvětšeného pankreatu.

Dalším diagnostickým znakem je pozitivní odpověď na léčbu steroidy.

HISOR-t posuzuje změny žlázy při použití zobrazovacích metod, diagnostickým znakem je přítomnost IgG4 a mimopankreatických lézí, především pak bioptické vyšetření pankrea­­tu. V diagnostice je význam kladen na pozitivní odpověď na steroidy.

Léčba

U osob s AIP je charakteristická dramatická odpověď na nasazení steroidů. Avšak ty nasazujme až tehdy, pokud jsme vyloučili maligní onemocnění. Proto je v případě pochybnosti, kromě zobrazovacích metod, plně indikována cílená endosonografická punkce pankreatu.

Jestliže jsme nasadili kortikoidy, je třeba nemocné monitorovat v intervalu asi 1 měsíce a při neúspěchu léčby revidovat správnost diagnózy AIP.

Obvyklá počáteční dávka steroidů je 30–40mg steroidů per os denně, po 10 dnech je dávka snižována o 5mg. Nutná je kontrola sérologických parametrů, které se musí normalizovat, u řady osob promptně mizí i známky obstrukčního ikteru a je popsáno zlepšení diabetu při léčbě steroidy [21–23]. U osob, kde je zřejmá úprava, včetně morfologického vyšetření žlázy, lze léčbu ukončit, jinak netrvá celková doba léčby déle než 6 měsíců.

Dlouhodobá prognóza nemoci není dostatečně známá, rekurence nemoci byla opakovaně popsána [24,25]. Jestliže k ní dojde, spočívá léčba v kombinaci kortikoidů s azathioprinem.

V roce 2008 byla definována skupina onemocnění, označených jako IgG4 RELATED SCLEROSING DISEASES, charakterizovaná histologicky extenzivní přítomností IgG4 v plazmě a v tkáních, společně s přítomností T-lymfocytů. Klinická manifestace onemocnění je zaznamenána v orgánech, kde dochází k indukci vaziva za přítomnosti obliterativních flebitid. Charakteristickým znakem pro tuto skupinu onemocnění je příznivá odpověď na nasazení steroidů. Do této skupiny chorob je zahrnuta řada onemocnění, jako je autoimunitní forma pankreatitidy, IgG4 pozitivní sialoadenitida, IgG4 pozitivní retroperitoneální fibróza, IgG4 pozitivní tubulointersticiální nefritida, IgG4 pozitivní intersticiální pneumonie a IgG4 sklerotizující cholangitida.

Častým nálezem provázejícím tato onemocnění je nález lymfadenopatie.

Onemocnění postihuje především muže, maximum stanovených diagnóz je ve věku 55–65 let, ale výjimečně mohou být postiženi i mladší jedinci. Jestliže srovnáme IgG4 cholangitidu a primární sklerotizující cholangitidu [26,27] je evidentní řada klinických rozdílů (tab. 1). Zvláště markantní jsou rozdíly při srovnání cholangiografických nálezů. Pro IgG4 cholangitidu jsou typickým nálezem dlouhé stenotické úseky s prestenotickými dilatacemi intrahepaticky a dlouhá štíhlá stenóza distální části d. choledochus.

Histopatologicky je typickým nálezem masivní lymfoplazmatická infiltrace v okolí žlučových vývodů a intaktní biliární epitel, což neplatí pro PSC. Typická je rovněž fibrotizace a obliterující flebitidy, charakteristickou je abundantní přítomnost IgG4 buněk v periferii a IgG4 protilátek v tkáni [28]. Zatímco PSC je spojována s možnou současnou přítomností nespecifických střevních zánětů a především je rizikovým faktorem vzniku cholangiokarcinomu (v 10–30 % případů), pak toto neplatí o IgG4 sklerotizující cholangitidě. Dosud nebyl rovněž publikován vznik cholangiokarcinomu v terénu IgG4 sklerotizující cholangitidy [29,30].

Terapeuticky jsou lékem první volby kortikosteroidy. Obvykle je doporučeno zahájit léčbu 40mg prednisonu per os a postupně snižovat dávku o 5mg v intervalu 5–7 dnů. Na udržovací dávce 10mg jsou nemocní léčeni po dobu 3 měsíců. Pozitivním efektem terapie je vymizení nálezů klinických, biochemických, ale i morfologických, což je podstatné v rozlišení efektu steroidů u primární sklerotizující cholangitidy a IgG4 sklerotizující cholangitidy.

Znalost charakteristik IgG4 cholangitidy a její přesná diagnostika jsou zásadní pro terapii a osud nemocných s touto chorobou.

prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.
www.fnbrno.cz
e-mail : pdite@med.muni.cz

Doručeno do redakce: 20. 12. 2010