Existuje vztah mezi léčbou diabetu a vznikem nádorů?

Súhrn

Diabetes mellitus 2. typu je nepochybně provázen zvýšeným výskytem nádorů. Toto riziko souvisí se vzestupem HbA_1c a týká se prediabetiků i osob s HbA_1c v horním pásmu normy. V poslední době však vzniklo podezření, že nádorové riziko diabetika souvisí přímo s léčbou diabetu. V přehledu je ukázáno, že samotná korekce hyperglykemie nádorové riziko nemění. Z terapeutických asociací je nejvýznamnější pravděpodobné snížení rizika nádorů metforminem. Léčba inzulinem a deriváty sulfonylurey pravděpodobně zvyšuje nádorové riziko, které lze redukovat kombinací s metforminem. Ostatní publikované výsledky včetně rizik podávání glarginu, pioglitazonu, sitagliptinu a exenatidu jsou t. č. nepřesvědčivé. Pokud existují, tak jsou vázány na velmi dlouhou aplikaci léků. Celá diskuze o potenciálním nádorovém působení antidiabetik, která probíhá v posledních 2 letech, ukazuje na význam regulačních agentur FDA a EMA a je nepochybné, že postupují velmi zodpovědně a ukončují podávání léků až po přesvědčivém průkazu negativní efektů.

Klíčová slova:
kompenzace diabetu – riziko nádorů – prediabetes – metformin – sulnolyureové deriváty – inzulin – glargin – detemir – pioglitazon – sitagliptin

Úvod

Dnes je již dostatečně prokázáno, že diabetes mellitus 2. typu je rizikovým faktorem pro vznik celé řady nádorů. Tématu jsou věnovány i monografie a diskutováno je mnoho patogenetických mechanizmů [1]. První popis vztahu nádorů k diabetu pochází již z roku 1932 [2]. I ve Vnitřním lékařství jsme tomuto tématu věnovali několik přehledů [3,4]. S diabetem souvisí řada nádorů trávicího traktu, např. kolorektální karcinom, karcinom pankreatu či karcinom jater, a dále nádory urologické, např. karcinom ledviny a močového měchýře. U diabetu 2. typu se také častěji vyskytuje např. karcinom endometria [5] a některé lymfomy [6]. Jsou však i nádory, které jsou u diabetiků méně časté, např. karcinom prostaty [7]. Závažnému fenoménu vztahu diabetu a nádorů se věnuje i společný dokument diabetologických a onkologických společností v USA i Evropě [8,9].

Podle jednoho z úvodníků časopisu Diabetologia [10] se otázka vztahu dia­betu a nádorů rozpadá na následující podotázky:

• existuje významná souvislost mezi incidencí diabetu a nádorů?
• existuje významná souvislost mezi diabetem a prognózou nádorového onemocnění?
• jaké jsou společné rizikové faktory diabetu a nádorů?
• jaké jsou biologické souvislosti maligní transformace buněk a selhání β buněk?
• ovlivňuje léčba diabetu riziko nádorového onemocnění a jeho prognózu?

Na všechny otázky se lze dívat neutrálně – tedy jako na něco, co na jedné straně souvisí se způsobem života populace a je spíše otázkou preventivního lékařství, či na druhé straně je až předmětem bazálního biologického výzkumu. Poslední otázka je však jasně klinická.

Lékař by pacientovi neměl škodit a v posledních letech vznikly legitimní otázky, zda nemůže léčba diabetu výskyt nádorů negativně ovlivňovat, a tomuto problému je věnován tento článek.

Nevěnujeme se zde také diabetu 1. typu, u kterého lze stručně konstatovat, že práce o tom, že by přinášel onkologické riziko, jsou spíše ojedinělé.

Léčba diabetu a zhoubné nádory

I tato otázka se rozpadá na několik pod­otázek, z nichž je závažná především ta, zda jde o fenomén obecný, nebo vázaný na konkrétní léky či lékové skupiny. Diabetes je provázen hyperglykemií a organizmus diabetika žije s vyšší jak chronickou, tak postprandiální hyperglykemií. Je možné, že zaznamenaný vyšší výskyt nádorů u diabetu souvisí s konkrétní glykemií.

Kompenzace diabetu a zhoubné nádory

Patogeneticky souvisí vznik nádorů velmi pravděpodobně s hyperinzulinemií a s hyperglykemií [1]. To je nejen logické s ohledem na výše zmíněná epidemiologická fakta, ale přesvědčivě to dokazuje i nedávno publikovaná práce na rozsáhlém souboru téměř 50 000 pacientů z DECODE study (tab. 1) [11].

Z uvedeného mimo jiné vyplývá pro prediabetes, že u žen je vyšší riziko nádorů 1,11 a u mužů již signifikantní. V souvislosti s nedávno publikovanou prací, ve které se tvrdí, že kardiovaskulární riziko prediabetu je téměř stejně vysoké jako u diabetu, je chybou, že se prediabetu tak málo v Evropě věnujeme, zatímco Americká diabetologické asociace má léčbu metforminem ve svých guidelines již od roku 2007 [12].

Zcela recentně publikovaná studie [13] ukazuje, že u nediabetiků nízká koncentrace glykovaného hemoglobinu na jedné straně nezvyšuje z epidemiologického hlediska nádorové riziko a zároveň již v pásmu normálních hodnot HbA_1c riziko nádoru stoupá se zvyšováním HbA_1c (studie byla výrazně delší než výše uvedená studie s prediabetem, kde u žen nevyšlo signifikantní nádorové riziko).

Velké studie s intenzivní léčbou diabetu a výskyt nádorů

Na léčbu diabetu byly provedeny stovky studií. Po takové publicitě vztahu diabetes a nádory, jaká nastala v posledních letech, bylo jen otázkou času, kdy budou ty největší z nich vyhodnoceny z tohoto hlediska.

Nedávno byly publikovány metaanalýzy největších diabetologických studií [14,15] a bylo přesvědčivě prokázáno, že samotná zlepšená kompenzace diabetu riziko nádorů nezvyšuje ani nesnižuje (tab. 2).

Autoři zpochybňují nejen efekt zlepšení glykemie na snížení incidence nádorů, ale i kauzalitu zvýšení glykemie k vzniku nádorů. Nebyla zde také zjištěna souvislost s žádným lékem.

Obecně platí, že diabetes 2. typu léčíme obvykle snadno na počátku léčby a s progresí nemoci léčba selhává. První nádor, u kterého bylo přesvědčivě prokázáno, že vzniká častěji v období kolem vzniku diabetu, byl karcinom pankreatu. To by v tomto případě svědčilo proti riziku antidiabetické léčby.

Časově tedy koinciduje vznik diabetu 2. typu a karcinomu pankreatu. Vcelku oprávněná je tedy diskutovaná hypotéza, že dysfunkce β buněk provázející vznik diabetu 2. typu může být indukována karcinomem pankreatu. Tomuto fenoménu byly věnovány články a komentáře např. v české mutaci Lancet Oncology 2010. Dnes se však zdá, že fenomén je širší [16] a že celá řada nádorů se liší v profilu rizika během trvání diabetu. Např. již v prvních 3 měsících po vzniku diabetu je v této rozsáhlé retrospektivní studii vyšší riziko karcinomu pankreatu a prostaty. Typické nádory, u kterých riziko zůstává dále výrazně zvýšené při delším trvání diabetu, jsou kolorektální karcinom a karcinom endometria. Karcinom pankreatu má dynamický vývoj rizika s poklesem rizik z 3,7 v prvních 3 měsících až k 1,6 při trvání diabetu do 10 let. Riziko karcinomu prostaty, jak bude ještě dále uvedeno, v této studii po prvních 3 měsících klesá na 0,82.

I v bariatrické chirurgii, která je významným postupem v léčbě diabetu a která je schopna navodit běžně i remisi diabetu, existují onkologická data. Podle SOS study [17] klesá výskyt nádorů během 10 let po operaci o 33 %. Je zajímavé, že u těch pacientů, kteří měli diabetes, onkologické riziko neklesá.

Léčba konkrétními antidiabetiky a nádorové riziko

Řada studií z poslední doby prokazuje, že podání jednotlivých antidiabetik se liší v ovlivnění nádorového rizika. Nejpřesvědčivější důkazy o tom, že snížení nádorového rizika přináší léčba metforminem a léčba inzulinem a sulfonyl­ureou může rizika zvětšovat (tab. 3), přináší retrospektivní britská studie UK u téměř 63 000 pacientů [18].

Tato studie také ukázala, že metformin výrazně snižuje riziko vzniku nádorů, a to dokonce na úroveň nižší než v nediabetické populaci. Proto je důležité deriváty sulfonylurey i inzulin u dia­betiků 2. typu podávat v kombinaci s metforminem.

Také holandská ZODIAC study [19] prokázala snížený výskyt nádorů za léčby metforminem. U pacientů léčených metforminem se snížilo riziko vzniku nádoru na 0,43. V jiné studii [20] byl u pacientů po nově nasazeném metforminu výskyt nádorů zjištěn v 7,3 % případů a u diabetiků bez metforminu v 11,6 %. To znamená snížení rizika metforminem na 0,63 při adjustaci na pohlaví, věk, BMI, HbA_1c, kouření a ostatní podávané léky.

V tzv. UK-General Practice Research Database bylo sledováno 22 621 diabetiček starších 40 let [21]. Bylo zjištěno snížení rizika vzniku karcinomu prsu za léčby metforminem na 0,44.

Metformin [22] inhibuje pravděpodobně jednak aromatázu, ale zároveň také nukleární translokace RTC2 a CREB zvyšujících expresi aromatázy.

Podle americké studie [23] snižuje metformin riziko karcinomu prostaty o 44 %. Je zajímavé, že efekt nebyl prokázán v podskupině Afroameričanů. To, že karcinom prostaty je méně častý u diabetiků, bylo známo již dříve [3] a je možné, že jde také o efekt metforminu.

V poslední době se dokonce zdá, že metformin má efekt nejen v prevenci vzniku nádorů, ale i v protinádorové léčbě [24]. Je testován jako adjuvantní látka v chemoterapii nádorů, zejména prsu. Efekt metforminu na komplex mTOR je blízký dalším lékům uplatňujícím se v onkologii [25].

Inzulin byl v 30. a 40. letech minulého století dokonce využíván v onkologické léčbě a předpokládalo se, že působením inzulinu budou nádorové buňky citlivější k cytostatikům. Dnes je naopak, jak bylo výše uvedeno, celkem přesvědčivě epidemiologicky prokázán vyšší výskyt nádorů za léčby inzulinem.

Je nicméně pravda, že jednotlivé inzulinové přípravky se liší in vitro vazbou na inzulinový receptor a receptor IGF-1, tedy svým hypoglykemizujícím a mitogenním účinkem [26]. Mitogenní efekt je vyšší u glarginu a menší u humánního inzulinu a detemiru. Situaci navíc komplikuje fakt, že glargin se metabolizuje in vivo na 2 metabolity, které mají mitogenní efekt menší či minimální [27]. Podle jedné práce je však mitogenní aktivita in vitro vázána i na sérum léčených pacientů [28].

V červnu roku 2009 bylo publikováno několik analýz o možném zvýšeném výskytu nádorů při léčbě glarginem. Později však bylo upozorněno na metodické chyby a další analýzy tyto závěry nepotvrdily [29–31]. Metaanalýzy studií s detemirem neprokázaly zvýšený výskyt nádorů, ten byl srovnatelný s glarginem a 2krát nižší než za léčby NPH inzulinem [32].

Další práce sledovala výskyt karcinomu mammy za léčby glarginem [33]. Nezjistila vyšší riziko po 5 let léčby ani při delší léčbě riziko u těch pacientek, které byly léčeny inzulinem, již před zahájením léčby.

Léčba inzulinem obecně výrazně snižuje riziko karcinomu prostaty až na 0,49 [7].

V roce 2011 byly publikovány práce poukazující na možný zvýšený výskyt karcinomu močového měchýře při léčbě pioglitazonem [34], pravděpodobně zejména při velmi dlouhém užívání léku. Vztah k jiným malignitám nebyl prokázán [35].

Další práce [36] vycházející z databáze FDA ukázala na možný častější výskyt karcinomu pankreatu při léčbě sitagliptinem a exenatidem.

Americký diabetologický kongres ADA 2011

Téma vztahu nádorů k léčbě diabetu je stále živé. Bez nároku na jednotlivé citace uvádím ještě přehled některých prací z letošního kongresu Americké diabetologické asociace, které byly tématu věnovány [37]. Simon prezentoval práci o bazální inzulinemii jako prediktoru vzniku nádorů zaměstnanců Telecomu v Paříži bez diabetu. Hiroshi ukázal novou metaanalýzu o metforminu a zjistil pokles rizika mortality na nádory na 0,67. Sun v rozsáhlé databázi 33 000 osob potvrdil 1,3krát vyšší nádorové riziko po derivátech sulfonylurey než po metforminu. Další analýza studie ACCORD překvapivě ukázala, že žádný bazální inzulin nezvyšuje nádorové riziko, a to lze naopak vztáhnout k prandiálnímu inzulinu – riziko 2,3krát vyšší. Bozle prezentoval novou metaanalýzu glarginových studií a nezjistil žádný pronádorový efekt. Hamamoto ve své studii potvrdil, že léčba inzulinem obecně zvyšuje výskyt nádorů.

Závěr

Dnes již nelze pochybovat o vyšším výskytu řady nádorů u diabetiků a měla by být věnována větší pozornost i prediabetikům, a dokonce i nediabetikům s HbA_1c v horním pásmu normy.

Ke komplikované otázce, zda léčba diabetu mění nádorové riziko, lze dnes učinit tyto závěry:

1. Samotná léčba diabetu obecně nesnižuje ani nezvyšuje nádorové riziko.
2. Z terapeutických asociací je nejvýznamnější asociace pravděpodobného snížení rizika nádorů metforminem. Metformin, pokud nemá kontraindikace a je tolerován, by měl být užíván ve všech léčebných kombinacích u diabetu 2. typu včetně kombinace s inzulinem.
3. Léčba inzulinem a deriváty sulfonylurey pravděpodobně zvyšuje nádorové riziko, které lze redukovat kombinací s metforminem.
4. Ostatní výsledky včetně rizik podávání glarginu, pioglitazonu, sitagliptinu a exenatidu jsou t. č. nepřesvědčivé. Pokud existují, tak jsou vázány na velmi dlouhou aplikaci léků.
5. Celá diskuze k potenciálnímu nádorovému působení antidiabetik, která probíhá v posledních 2 letech, ukazuje na význam regulačních agentur FDA a EMA a je nepochybné, že postupují velmi zodpovědně a neukončují podávání léků po nekonzistentních výsledcích jedné či několika publikací.
6. Velmi pravděpodobně lze uzavřít, že podávání dostupných antidiabetik je, zejména při podání do několika let, bez onkologického rizika a je třeba sledovat především výsledky delších studií.
7. Historie však zároveň ukazuje, že nestačí závěry klinických studií i třeba 5letých a že je třeba dlouhodobě monitorovat veškeré užívání antidia­betik. To je dáno především tím, že jejich mechanizmy působení se, jak v případě inzulinu, tak v případě inzulinových senzitizérů a inkretinovým mechanizmem působících léků, dotýkají skutečně základních mechanizmů biologie každé buňky.

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
http://int3.lf1.cuni.cz
e-mail: svacinas@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 17. 7. 2011