Farmakoterapie hypertenze po transplantaci srdce

Súhrn

Srdeční transplantace je v posledních letech metodou léčby těžkého srdečního selhání. Jednou z komplikací v dlouhodobém sledování pacientů je vznik hypertenze. Incidence hypertenze u pacientů léčených cyklosporinem a prednisonem se udává 70–90 %. Na vzniku hypertenze se mimo klasické mechanizmy (renin-angiotenzinového systému, objemu tekutin a periferní rezistence) podílí rovněž negativní vliv srdeční denervace, cyklosporinové imunosuprese, podávání kortikoidů a nefropatie. Chybí noční pokles tlaku a tepové frekvence. Předpokladem léčby je snaha udržet co nejnižší účinnou hladinu cyklosporinu a pokud možno vysadit v prvním roce kortikoidy. Antihypertenzní léčba bývá ve většině případů kombinační. Z vlastního sledování mělo nejvíce pacientů po transplantaci dvojkombinaci. Lékem první volby by měly být antagonisté vápníku i pro svůj preventivní vliv na vaskulopatii graftu. Dalšími doporučenými lékovými skupinami jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu či blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II, beta-blokátory a diuretika. Upřednostněny by měly být dlouhodobě působící preparáty.

Klíčová slova:
srdeční transplantace – hypertenze – farmakoterapie

Úvod

Během posledních tří desetiletí se stala ortotopní transplantace srdce (OTS) zavedenou metodou léčby těžkého srdečního selhání. Nárůst transplantací ve světě se zdařil díky pokrokům v chirurgii, přenosu tkání a imunosupresi, která umožňuje dlouhodobé přežívání štěpu. S rozvojem nových imunosupresivních látek se rovněž zlepšuje přežívání pacientů po tomto výkonu a do popředí se dostávají především chronické komplikace.

Z komplikací, které se dostávají do popředí v dlouhodobém sledování, je to zejména vaskulopatie štěpu, rejekce, infekce, metabolické komplikace, které plynou z imunosupresivní léčby, jako je hyperglykemie či hyperlipoproteinemie a obezita, dále nefro­patie, hepatopatie, častější výskyt malignit (zejména hematologického původu) a v neposlední řadě rovněž hypertenze [1,2]. Její výskyt je popisován u 70–90 % pacientů po transplantaci srdce [3]. Pacienti, kteří měli hypertenzi již před transplantací, bývají refrakternější k terapii. Stejně jako v běžné populaci se její výskyt zvyšuje s narůstajícím věkem [4].

Etiopatogeneze

Hypertenze u pacientů po srdeční transplantaci má řadu zvláštností, protože na jejím vzniku se mimo klasické mechanizmy podílejí rovněž negativní vliv srdeční denervace, cyklosporinové imunosuprese a nefropatie [5–7]. Negativní roli na vzniku hypertenze hrají také kortikoidy.

Potransplantační hypertenze je spojena se zvýšením tonu sympatiku a nepřítomností nočního poklesu krevního tlaku [8]. Ostatní mechanizmy zahrnují volumovou expanzi, stimulaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) či zvýšenou periferní vaskulární rezistenci [9].

Srdeční denervace také vede ke ztrátě aferentních informací z „objemu signalizujících“ receptorů v srdečních síních a komorách. Tyto volumové receptory mají důležitou roli v dlouhodobé regulaci cirkulujícího krevního objemu a tlaku [10]. Pacienti po srdeční transplantaci nevykazují reflexní potlačení osy renin-angiotenzin-aldosteron po objemové expanzi fyziologického roztoku. Srdeční denervace tak může porušit klíčové neurální a humorální mechanizmy, které se podílejí na exkreci sodíku a vody, a tím vede ke zvýšení plazmatického objemu. Je oslabena diuretická a natriuretická odpověď na hypervolemii [11,12]. Tyto poruchy homeostázy tekutin nebyly pozorovány u pacientů po jaterní transplantaci.

U pacientů po srdeční transplantaci se kompenzačně zvyšuje hladina atriál­ního natriuretického peptidu, avšak jeho zvýšení se jeví jako nedostatečné pro kompenzaci plazmatické objemové expanze [11,12]. Dále se postupně objevuje refrakterita renálních tubulů na tento peptid [7].

Ke zhoršení hypertenze může také přispět pozdější vývoj ledvinného poškození. Cyklosporin sám podporuje vznik hypertenze následujícími mechanizmy: zvýšení vazokonstričního efektu endotelinu-1, snížení produkce NO, aktivace produkce neurohumorálních vazokonstriktorů, zvýšená aktivita vápníku v cytozolu, zvýšená produkce tromboxanu A, snížená produkce vazoadilatačních prostaglandinů a aktivace sympatického systému [3,6,7].

Dalším lékem užívaným v základní imunosupresi, který patří mezi inhibitory kalcineurinu, je tacrolimus (FK 506).

Na rozdíl od cyklosporinu se váže na jiný cytoplazmatický receptor FK binding protein (FKBP-12). Tacrolimus je účinnější než cyklosporin, především pro větší afinitu komplexu FKBP-12 ke kalcineurinu [2]. Velké mezinárodní multicentrické studie u pacientů po transplantaci jater či ledviny ukázaly, že imunosupresivní schémata s tacrolimem mají nižší incidenci akutní rejekce než klasické režimy založené na cyklosporinu [13,14]. Tacrolimus je všeobecně užíván jako tzv. záchranná terapie pro léčbu refrakterní rejekce u pacientů léčených cyklosporinem. Tacrolimus a cyklosporin mají odlišné vedlejší účinky: jsou poměrně srovnatelné v nefrotoxicitě, pacienti léčení tacrolimem mají vyšší incidenci diabetes mellitus a neurotoxicitu, ale nižší incidenci hypertenze, hyperlipidemie, hirsutizmu a hyperplazie dásní [14,15].

Dalším pokrokem v nové imunosupresivní terapii je používání TOR inhibitorů – sirolimu a everolimu. Na rozdíl od kalcineurinových inhibitorů se po převedení na tyto léky snížily některé vedlejší účinky, mimo jiné byl pozorováno snížení jak systolického, tak diastolického krevního tlaku [16].

Léčba

Ve sledování pacientů po transplantaci srdce od 1993 do 2010 na brněnském pracovišti byly získány údaje od 192 pacientů. Hypertenzi mělo 180 pacientů. Nejvíce byly u těchto pacientů využívány beta-blokátory: 154 pacientů, dále blokáda RAAS systému: inhibitory angiotenzin konvertujícícho enzymu (ACEI) u 87 a blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II (ARB) u 37 pacientů, diuretika mělo 109 pacientů, blokátory kalciových kanálů 81 pacientů, centrální agonisty 26 pacientů, vazodilatátory 6 pacientů. Monoterapie stačila pouze 21 pacientům, nejčastější byla dvojkombinace u 70 pacientů, trojkombinace u 54 pacientů, čtyřkombinace u 28 pacientů a vícekombinace u 7 pacientů. Percentuální zastoupení jednotlivých skupin ukazuje graf 1. V monoterapii byl nejčastěji užíván beta-blokátor, ve dvojkombinaci beta-blokátor a diuretikum, následovaný kombinací beta-blokátor a ARB či ACEI. V trojkombinaci bylo nejčastější použití beta-blokátoru, diuretika a ACEI následované použitím beta-blokátoru, ACEI a kalciového antagonisty. Ve čtyřkombinaci byla nejčastější varianta beta-blokátor, diuretikum, ACEI a kalciový antagonista.

Ve srovnání s rokem 2003 se změnilo složení používání jednotlivých zástupců ACEI a kalciových antagonistů. Zatímco v roce 2003 byl nejčastěji z ACEI předepisovaný enalapril, v roce 2010 to byl jednoznačně perindopril (graf 2 a 3).

Rovněž v preskribci kalciových antagonistů došlo ke změnám: v roce 2003 nejčastěji používaný kalciový antagonista diltiazem byl v roce 2010 nahrazen amlodipinem (graf 4 a 5).

Dochází tak k upřednostnění dlouhodobě působících léků, které lze podávat jednou denně a jejichž podání zvyšuje compliance pacientů [17].

Léčba hypertenze po transplantaci orgánů je často velmi obtížná, s potřebou kombinační terapie. I u našich pacientů vystačilo s monoterapií pouze 11,6 %. Terapie zahrnuje rovněž režimová opatření: dietu s omezením příjmu sodíku, redukci tělesné hmotnosti, zákaz kouření a antihypertenzivní léky [17]. Základním předpokladem úspěšné léčby je snaha udržet co nejnižší účinnou hladinu cyklosporinu či takrolimu a, pokud je možné, vysadit v průběhu prvního roku kortikoidy [3].

Kalcioví antagonisté patří k lékům první volby. Snižují spotřebu cyklosporinu zvýšením jeho hladin v krvi. Diltiazem může mít profylaktický vliv na vznik vaskulopatie štěpu [18]. Výhoda kalciových antagonistů je jejich metabolická neutralita. U mnohých pacientů je limitací vznik otoků dolních končetin [19].

Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI) patří rovněž k lékům první volby. Jejich výhodou je metabolická neutralita [9]. Kombinace kalciových antagonistů a ACEI vede u 2/3 pacientů po transplantaci srdce k uspokojivé kontrole krevního tlaku [20]. Teoretickým předpokladem pro podání ACEI je jeden z mechanizmů hypertenze u pacientů po srdeční transplantaci: zvyšování plazmatické reninové aktivity s doprovodným zvýšením krevního tlaku a kreatininu při užívání cyklosporinu [21]. ACEI by tak mohly být specifickým lékem, jenž snižuje jak krevní tlak, tak rovněž hladinu kreatininu. Je třeba však dávat pozor na vedlejší účinek – zvýšení hladiny draslíku [17]. Jejich využití je limitované u pacientů s pokročilejší renální insuficiencí, která se vyskytuje v dlouhodobém potransplantačním sledování, zejména vlivem kalcineurinové toxicity [4,22].

Beta-blokátory neovlivňují u pacientů po transplantaci srdce tepovou frekvenci. Měly by být užívány opatrně, protože denervované srdce je závislé na katecholaminech a negativně inotropní efekt těchto léků by mohl být zvýšený u alograftu. Mají také nepříznivý účinek na hladiny lipidů, zvyšují triglyceridy a snižují HDL-cholesterol [7,23]. Je proto překvapující jejich vysoký výskyt v používané farmakoterapii. Důvodem byly zejména současné poruchy rytmu: nejčastěji extrasystoly či síňové tachykardie.

Diuretika jsou užívána časně po transplantaci. Jejich použití je účelné v případě objemové expanze a retence sodíku. Jejich negativním efektem je zvýšení cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a hladin kyseliny močové. Jsou lékem do kombinační terapie.

Vazodilatátory jsou užívány zřídka, jejich místo je v kombinační terapii s kalciovými blokátory, ACEI nebo diuretiky [17].

Závěr

Závěrem je třeba zdůraznit, že hypertenze u pacientů po srdeční transplantaci je závažným problémem, protože ve svém důsledku může působit hypertrofii levé komory a akcelerovat vaskulopatii štěpu. Krevní tlak proto musíme pečlivě sledovat a včas zahájit racionální a účinnou léčbu hypertenze. Při používání antihypertenziv dáváme jednoznačně přednost dlouhodobě působícím preparátům.

Práce je věnována k 60. narozeninám prof. MUDr. Miroslava Součka, CSc, významného internisty a odborníka v oblasti hypertenze.

prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC

www.fnusa.cz

e-mail: lenka.spinarova@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 22. 5. 2012