Snížení srdeční frekvence u srdečního selhání: změny funkce levé komory a kvalita života v podstudiích SHIFT

Súhrn

Studie SHIFT ukázala příznivý účinek ivabradinu u nemocných s chronickým srdečním selháním, sinusovým rytmem a klidovou frekvencí nad 70 tepů/min. Cílem první podstudie bylo zjistit účinek ivabradinu na změny funkce levé komory pomocí echokardiografie, kde ivabradin významně zvýšil ejekční frakci levé komory a snížil konečné objemy levé komory na konci systoly i diastoly. Druhá podstudie zkoumala změny kvality života u nemocných léčených ivabradinem či placebem. I v této podstudii došlo po léčbě ivabradinem ke statisticky významnému zlepšení hodnocení kvality života. Obě podstudie potvrdily příznivý účinek ivabradinu u nemocných s optimální léčbou srdečního selhání, včetně maximální tolerované dávky beta-blokátorů a srdeční frekvencí sinusového rytmu nad 70 tepů/min.

Klíčová slova:
ivabradin – echokardiografie – kvalita života – srdeční selhání

Chronické srdeční selhání je časté, závažné a ekonomicky náročné onemocnění. Postihuje zhruba 2–3 % populace [1], v České republice je kvalifikovaně odhadováno 100 000 až 50 000 pacientů s chronickým srdečním selháním [2,3]. I při léčbě, která se za poslední 2 desetiletí podstatně zkvalitnila [4,5], je prognóza tohoto onemocnění stále špatná. Rozhodující je tedy vývoj nových terapeutických přístupů. Standardní farmakologická léčba zahrnuje beta-blokátory a anta­gonisty systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), event. diuretika [1,2]. Přidání beta--blokátorů snižuje morbiditu a mortalitu více než léčba samotnými antagonisty RAAS [6]. Dalším přínosem těchto léků při léčbě chronického srdečního selhání je zmírnění remodelace levé komory [7] a snížení výskytu náhlé smrti [8]. Tento přínos je dán, alespoň částečně, jejich účinky na snížení srdeční frekvence [9,10]. U chronického srdečního selhání může být snížení srdeční frekvence zvláště důležité – např. jako prevence vyčerpání energetických zásob myokardu [11].

V epidemiologických a observačních studiích se zvýšená klidová srdeční frekvence ukázala jako rizikový faktor mortality a kardiovaskulárních chorob [12,13]. Srdeční frekvence také přímo souvisí s rizikem mortality, kardiovaskulárního úmrtí a s hospitalizací pacientů se srdečním selháním [14]. Srdeční frekvence je však stále u většiny pacientů léčených beta-blokátory zvýšena [15], což představuje další důvod pro hledání nových terapeutických postupů.

Ivabradin je specifický inhibitor I_f proudu v sinoatriálním uzlu [16]. Na rozdíl od beta-blokátorů nemá ivabradin vliv na kontraktilitu myokardu ani na vedení vzruchu v srdci, dokonce ani u pacientů s narušenou systolickou funkcí [17]. Studie SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the I_f inhibitor ivabradine Trial) byla navržena s cílem zhodnotit účinek ivabradinu, přidaného k terapii podle oficiálních doporučení, na kardiovaskulární výsledky, příznaky a kvalitu života pacientů s chronickým srdečním selháním a systolickou dysfunkcí (ejekční frakce levé komory – EF LK < 35 %), se sinusovým rytmem a srdeční frekvencí (SF) alespoň 70 tepů/min [18].

Studie SHIFT u 6 505 pacientů ukázala, že ivabradin přidaný k léčbě vedené podle oficiálních doporučení a podle medicíny založené na důkazech (prakticky všichni pacienti měli blokádu systému renin-angiotenzin-aldosteron a beta-blokátor) podstatně a statisticky významně snižuje hlavní rizika spojená se srdečním selháním [18]. U pacientů léčených ivabradinem kleslo relativní riziko výskytu primárního sledovaného parametru (kardiovaskulární mortalita nebo hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání) o 18 % v porovnání s podáváním placeba (p < 0,0001). Tento výsledek byl dán především příznivým vlivem na příhody související se srdečním selháním (úmrtí nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání), které ivabradin snížil oproti placebu o 26 % (p < 0,0001, resp. p < 0,014) (obr. 1), a byl zjevný již během prvních 3 měsíců po zahájení léčby a přetrval v průběhu celé studie. Účinek byl stejný u všech předem definovaných podskupin. SHIFT je první studií, která speciál­­ně hodnotila účinek izolovaného snížení srdeční frekvence na stav pacientů se srdečním selháním. Léčba ivabradinem vedla ke snížení srdeční frekvence v průměru o 15 tepů/min ze vstupní hodnoty 80 tepů/min. Toto snížení se udrželo po celou dobu studie. V populaci studie SHIFT měli pacienti se srdeční frekvencí vyšší než medián zvýšené riziko vzniku příhod a dosáhli většího přínosu z léčby ivabradinem z hlediska snížení výskytu příhod než pacienti se srdeční frekvencí nižší než medián. To ukazuje, že srdeční frekvence hraje důležitou roli v patofyziologii srdečního selhání a že její korekce může ovlivňovat rozvoj choroby. Výskyt většiny kardiovaskulárních sledovaných parametrů (kardiovaskulární mortalita, hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace z jakékoli kardiovaskulární příčiny a sekundární sledovaný parametr složený z kardiovaskulární mortality, hospitalizace z důvodu srdečního selhání a nefatálního infarktu myokardu) se při podávání ivabradinu statisticky významně snížil. Fosfeny byly vzácné. Během celé studie nebyl zaznamenán žádný vliv na laboratorní hodnoty. Cílovou dávku ivabradinu 7,5 mg 2krát denně užívalo minimálně 70 % pacientů. Naopak pouze 49 % z 6 505 pacientů zařazených do studie bylo schopno užívat alespoň 50 % cílové dávky beta-blokátoru z důvodu kontraindikací nebo špatné snášenlivosti, i přes opakovaná doporučení řídicího výboru studie SHIFT. Důležité ovšem je, že dosažené dávky beta-blokátorů se obecně udržely po celou dobu studie. Toto zjištění odráží dobrou snášenlivost ivabradinu u pacientů s chronickým srdečním selháním, a naopak problémy se zahájením podávání nebo zvýšením dávky beta-blokátorů [18].

Podstudie echokardiografická

V patofyziologii srdečního selhání hraje důležitou roli remodelace srdce [19], která byla u pacientů se srdečním selháním potvrzena jako prognostický faktor. Ukázalo se, že zvětšení levé komory je spojeno se zvýšeným rizikem nežádoucích srdečních příhod [20], přičemž snížená ejekční frakce levé komory (EF LK) představuje spolehlivý prediktor vzniku kardiovaskulárních příhod a celkové mortality [21]. Účinky beta-blokády, inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu (angiotensin-converting enzyme – ACE) a srdeční resynchronizační léčby spočívají mimo jiné i v příznivém ovlivnění remodelace srdce [19,22]. V rámci studie SHIFT byla proto předem plánovaná echokardiografická podstudie, jejímž cílem bylo zhodnotit účinky ivabradinu ve srovnání s placebem na remodelaci a funkci LK u 411 pacientů se srdečním selháním [23].

Výsledky echokardiografické podstudie prokazují u pacientů užívajících ivabradin regresi remodelace se statisticky významným zmenšením objemů LK a zvýšením EF LK po 8 měsících léčby. Léčba ivabradinem snížila index objemu LK na konci systoly (left ventricular end-systolic volume index – LVESVI) (primární sledovaný parametr) vs placebo [–7,0 ± 16,3 vs –0,9 ± 17,1 ml/m²; rozdíl (SE) –5,8 (1,6); 95% CI –8,8 až –2,7; p < 0,001]. Ivabradin zlepšil také index objemu LK na konci diastoly (–7,9 ± 18,9 vs –1,8 ± 19,0 ml/m²; p = 0,002) i EF LK (+2,4 ± 7,7 vs –0,1 ± 8,0 %; p < 0,001; obr. 2). Tyto příznivé účinky ivabradinu byly pozorovány ve všech předem specifikovaných podskupinách a nezávisely na vstupní hodnotě EF LK, etiologii srdečního selhání nebo léčbě beta-blokátory či blokátory RAAS, které užívalo více než 90 % pacientů. Cílem podstudie bylo také hledat spojitost mezi echokardio­grafickými parametry a klinickými kardiovaskulárními příhodami. Index objemu LK na konci systoly ≥ 59 ml/m² při vstupu byl spojen s 62% zvýšením relativního rizika primárního sledovaného parametru studie SHIFT, kardiovaskulární mortality nebo hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání ve srovnání s pacienty s LVESVI < < 59 ml/m² (obr. 3). Kromě toho byl u pacientů s největším snížením LVESVI při léčbě zjištěn při následné kontrole početně nižší výskyt souhrnného sledovaného parametru studie SHIFT než u pacientů s menším snížením LVESVI. Výsledky podstudie jsou ve shodě se zjištěním, že krátkodobé účinky léků nebo přístrojové terapie na remodelaci jsou spojeny s dlouhodobým ovlivněním mortality. Navíc byla zjištěna statisticky významná, i když slabá negativní korelace mezi změnou srdeční frekvence a změnou EF LK, což znamená, že větší pokles srdeční frekvence během sledování byl spojen s větším zvýšením EF LK. Nález zlepšení funkce LK při léčbě ivabradinem prokazuje, že i při moderní léčbě srdečního selhání lze dosáhnout další regrese remodelace srdce a zpomalení progrese onemocnění [23,24].

Podstudie změny kvality života

Srdeční selhání navíc významným způsobem ovlivňuje kvalitu života související se zdravotním stavem pacienta (health-related quality of life – HQoL), a to i ve srovnání s jinými chronickými onemocněními [1]. Nízké hodnoty HQoL jsou stále více spojovány s nepříznivou prognózou ve smyslu mortality a závažné morbidity [25,26]. Jednoznačných důkazů o vztahu mezi subjektivním pocitem pohody a různými objektivními kritérii, např. srdeční frekvencí (SF), je stále málo. Jednoznačné souvislosti se neprokazují snadno: pacienti uvádějí různé hodnoty HQoL s podobnými kritérii závažnosti onemocnění [27–29]. Zdravotní stav lze měřit pomocí objektivních a subjektivních kritérií. Objektivní kritéria umožňují definovat stupeň pacientova onemocnění, subjektivní hodnocení představuje vnímání skutečného zdravotního stavu samotným pacientem v podobě HQoL. To znamená, že 2 pacienti s naprosto stejným zdravotním stavem mohou v dotazníku HQoL uvést zcela odlišná skóre subjektivního stavu, očekávání i vnímání svého současného zdravotního stavu [30].

Výsledky studie SHIFT prokázaly, že snížení SF ivabradinem u pacientů se srdečním selháním vedlo také ke zlepšení subjektivní celkové kvality života (p = 0,0005) a funkční třídy NYHA (New York Heart Association; p = 0,001) [18]. Cílem této podstudie studie SHIFT bylo zhodnotit účinek ivabradinu na HQoL a zjistit, zda vstupní skóre HQoL souvisí s rizikem výskytu sledovaných parametrů a zda se změny SF pozorované při podávání ivabradinu mohou projevit v podobě příznivějších skóre HQoL současně s nižším výskytem příhod u nemocných s chronickým srdečním selháním a systolickou dysfunkcí [31]. Kvalita života související se zdravotním stavem se hodnotila pomocí dotazníku KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Question­naire), který se vyplňoval při vstupním vyšetření, po 4, 12 a 24 měsících randomizované léčby a při posledním kontrolním vyšetření. Skóre z dotazníku KCCQ má přímo úměrný vztah, čím vyšší je skóre, tím lepší je subjektivně hodnocený zdravotní stav daného pacienta. Podstudie hodnotila 2 souhrnná skóre dotazníku KCCQ se stupnicí hodnot 0–100: celkové souhrnné skóre (overall summary score – OSS) představuje průměr skóre fyzického omezení, celkových symptomů, kvality života a sociálního omezení; klinické souhrnné skóre (clinical summary score – CSS) představuje průměr fyzického omezení a celkové skóre symptomové domény. V předem specifikované, prospektivní podstudii studie SHIFT u pacientů se systolickým chronickým srdečním selháním zlepšil ivabradin výsledky KCCQ o 1,8 bodu v CSS a o 2,4 body v OSS (adjustováno na placebo; p = 0,02, resp. p < 0,01) [31] (obr. 4). Ještě důležitější je zjištění, že pokles SF při podávání ivabradinu byl spojen se zvýšením skóre HQoL spolu se snížením výskytu primárních sledovaných parametrů. Podstudie studie SHIFT je tak první, která nejenže prokazuje, že klidová SF negativně koreluje s hodnotou HQoL, ale že i změna SF souvisí se změnou skóre HQoL po 12 měsících a že tento příznivý vliv zůstává zachován po dlouhou dobu. Navíc byla horší vstupní hodnota HQoL (tj. nižší skóre KCCQ) spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání (primární sledovaný parametr). Zajímavé bylo zjištění, že skóre CSS mělo vyšší predikční hodnotu. Protože CSS jako součást KCCQ se konkrétně věnuje symptomům, uvedené zjištění ukazuje na prognostickou hodnotu subjektivního vnímání symptomů samotnými pacienty (subjektivní složka onemocnění) při závažných kardiovaskulárních příhodách. Tato analýza naznačila, že snížení závažnosti srdečního selhání, pozorované při podávání ivabradinu (v podobě sníženého počtu hospitalizací a zlepšení funkční třídy podle NYHA), se příznivě projevuje v HQoL. Naproti tomu, jak ukázala metaanalýza autorů Dobre et al [29], nepřineslo užívání beta-blokátorů, které bylo spojeno s podobným snížením SF i mortality na srdeční selhání, zlepšení HQoL. Chronické srdeční selhání je spojeno s poměrně vysokou morbiditou a mortalitou. Proto se intervence zaměřily především na sledování mortality a počtů hospitalizací jako významných parametrů. Snižování mortality u chronického srdečního selhání je jistě nezbytné, ale nijak neukazuje, jak sami pacienti vnímají svůj stav a ani jak může léčba ovlivňovat jejich běžné aktivity. Pro pacienty může být kvalita života (např. symptomy a dopad onemocnění na jejich sociální a emocionální fungování i fungování v oblasti výkonu zaměstnání) stejně důležitá jako dlouhověkost [32], protože srdeční selhání ovlivňuje kvalitu života více než řada jiných chronických onemocnění [33]. Mimoto existuje vztah mezi zhoršujícími se symptomy a kvalitou života na jedné straně a zvýšenou mortalitou a počty hospitalizací na straně druhé [34–36]. Není pochyb o tom, že symptomy a subjektivní pocit pohody na straně pacienta představují nejenom významný cíl samotné léčby, protože naše zjištění spolu s předchozími zkušenostmi ukazuje, že zlepšení HQoL se může projevit i v delším přežití [34–36]. A to by mělo být součástí léčebného cíle u pacientů se srdečním selháním.

Současná medicína klade na nové léky požadavky evidence nejen klinických účinků, ale také bezpečnosti v reálné praxi. Ivabradin snižuje srdeční frekvenci selektivní inhibicí I_f proudu [37], který určuje rychlost diastolické depolarizace v buňkách sinusového uzlu. Ve studii SHIFT byl ivabradin podáván prakticky u všech pacientů v kombinaci s beta-blokátory. V rámci předem plánované podstudie studie SHIFT s 24hodinovým ambulatorním holterovským monitorováním EKG se tak naskytla možnost zhodnotit kardiální bezpečnost ivabradinu u pacientů se srdečním selháním [38]. Výsledky podstudie u 501 pacientů po 8 měsících sledování ukázaly, že ivabradin snížil průměrnou 24hodinovou SF o 9,5 tepů/min, na rozdíl od placeba. Podávání ivabradinu nevedlo ke zvýšenému výskytu závažných bradykardií (SF < 30 tepů/min) či AV bloků. Podstudie pak potvrdila vysokou kardiální bezpečnost ivabradinu u pacientů se srdečním selháním léčených blokátory RAAS a beta-blokátory [38].

Závěr

Obě podstudie ukázaly příznivý vliv ivabradinu u nemocných se srdečním selháním, sinusovým rytmem a srdeční frekvenci nad 70 tepů/min, jak na příznivé ovlivnění remodelace levé komory, tak na zlepšení kvality života. Na základě výsledků studie SHIFT a jejich podstudií je ivabradin uveden v nových Doporučeních pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání České kardiologické společnosti 2011 jako lék indikovaný u nemocných se srdečním selháním na standardní léčbě, kteří mají klidovou srdeční frekvenci při sinusovém rytmu > 75 tepů/min [39].

Článek autoři věnují svému příteli, kamarádovi a jubilantovi profesoru Miroslavu Součkovi, kterému tímto přejí vše dobré, hojnost radostí a dobré vínko z vlastního vinohradu.

Ad multos annos

Jiří, Lenka a Jindra

prof. MUDr Jiří Vítovec, CSc., FESC

www.fnusa.cz

e-mail: jiri.vitovec@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 18. 5. 2012