Pozice tiotropia v nových léčebných doporučeních pro chronickou obstrukční plicní nemoc

Souhrn

Chronická obstrukční nemoc je důležitým syndromem interní medicíny s vážným zdravotním, sociálním a ekonomickým dopadem. Tiotropium představuje celosvětově nejdéle používaného a randomizovanými studiemi nejvíce prověřeného zástupce inhalačních dlouhodobě působících parasympatolytik. Tato léčebná skupina je v rutinní praxi označovánapomocí globálně známé zkratky LAMA (případně U-LAMA, U znamená ultradlouhý účinek s dávkováním po 24 hod). Zástupci farmak ze skupiny LAMA (U-LAMA) tvoří důležitou součást všech důležitých léčebných doporučení. Česká doporučení staví tyto léky do první linie paušální medikace – určené pro všechny symptomatické pacienty, nezávisle na stadiu, věku či komorbiditách. Článek podrobně popisuje roli LAMA (zejména tiotropia) v léčbě chronické obstrukční nemoci a také relevantní důkazy o účinku a bezpečnosti obou lékových forem tiotropia (HandiHaleru i Respimatu).

Klíčová slova:
CHOPN – léčebné doporučení – LAMA – tiotropium

Úvod

Chronická obstrukční nemoc (CHOPN) představuje závažný, globálně rozšířený a civilizačními vlivy vyprovokovaný problém postihující nemalou část zejména seniorské populace. Tato choroba, či spíše syndrom, je primárně plicním zánětlivým procesem vznikajícím jako škodlivá obranně-kompenzační reakce na dlouhodobou inhalaci škodlivých pevných a/nebo plynných částic u predisponovaných osob (např. u kuřáků cigaret dojde k rozvoji nemoci u 20–50 % exponovaných jedinců) [1,2]. Dominantním projevem je omezení průchodnosti dolních dýchacích cest (DDC) projevující se omezením schopnosti úplně vydechovat. Nejprve k tomu dochází během zátěže, později i v klidu či při obdobích zhoršení (tzv. exacerbacích). V důsledku mnoha patofyzio­logických změn dochází u pacientů s CHOPN k předčasnému kolapsu DDC a k postupnému vzrůstu objemu vzduchu přítomného na konci výdechu v plicním parenchymu (k tzv. plicní hyperinflaci). Onemocnění vzniká až po mnoha letech od začátku škodlivé inhalace. Plicní postižení může mít různou podobu: od bronchitické přes emfyzematickou až k formě společného výskytu CHOPN s astmatem [3,4]. Kromě onemocnění plic může dojít k souběžnému výskytu dalších chorobných stavů. Některé považujeme za mimoplicní následky CHOPN (atrofii příčně pruhovaných svalů, kachexii, osteopenii a osteoporózu) [5]. Jiné jsou spojeny s CHOPN v podobě tzv. asociovaných komorbidit, jejichž výskyt v populaci postižené CHOPN přesahuje výskyt u nemocných bez CHOPN (sem patří např. ischemická choroba srdeční, deprese, peptická vředová choroba či diabetes mellitus). Každý nemocný je tak zcela unikátní a jeho postižení často vyžaduje komplexní přístup a léčbu několika souběžných chorob [3,4,6].

Výskyt CHOPN

Reálný počet nemocných s postižením CHOPN v EU dosahuje 5–10 % dospělé populace [7]. V celé Evropě roste počet nemocných přijatých do nemocnice pro CHOPN a také osob na CHOPN umírajících. U nás to dokládá 16 000 hospitalizací v roce 2012. V ČR se loni CHOPN stala osudnou pro 2 500 osob [8–10]. Zřídka (vždy v případě geneticky determinované a epigeneticky modifikované zvýšené vnímavosti) může k rozvoji CHOPN dojít již okolo 35–40 let. Průměrný věk nemocných s nově diagnostikovanou CHOPN však dosahuje 65 let (v EU trpí CHOPN přibližně 20–25 % osob v tomto věku, v populaci osob ve věku 75 let se setkáme s CHOPN u 1/3 z nich) [6,7,11]. Z těchto důvodů je vhodné každou léčebnou intervenci zvažovat i z pohledu bezpečnosti, farmakologických interakcí a léčebné adherence [12].

Nový léčebný standard České pneumologické a ftizeologické společnosti

V celém světě se s CHOPN setkávají hlavně lékaři interních a plicních ambulancí, praktici a personál pohotovostních příjmů. Pro tyto lékaře existuje několik typů, návodů a léčebných doporučení [6,13–15]. Od května roku 2013 platí v ČR nový Doporučený postup České pneumologické a ftizeologické společnosti (ČPFS), jehož základní schéma je uvedeno na obr. 1 [16]. Jiné postupy nabízejí například Španělsko, Kanada či některé mezinárodní organizace za­bývající se CHOPN (tab. 1, 2 a obr. 2) ­[4,13,14,17]. Ve všech doporučeních je patrno několik důležitých informací:

1. omezení či lépe úplná eliminace rizikových faktorů je zásadním předpokladem účinné léčby,
2. pro redukci projevů nemoci a zmenšení rizik spojených s CHOPN je vhodné u všech symptomatických osob používat bronchodilatační léky (nejlépe inhalační s prodlouženým účinkem),
3. nutností je plná léčba všech s CHOPN asociovaných komorbidit,
4. fyzická aktivita, případně komplexní plicní rehabilitace s tréningem inhalace, nácvikem účinné expektorace a s opakovanou edukací nemocných přináší povšechný užitek,
5. farmakoterapie je stratifikována dle závažnosti postižení,
6. vakcinace proti chřipce je doporučována nejen pro seniory,
7. systémové steroidy nepatří v žádném případě do léčby stabilní CHOPN,
8. nefarmakologické postupy získávají stále více důkazů své léčebné efektivity.

Všechny tyto postupy jsou obsaženy i v novém českém doporučení vypracovaném v rámci Sekce bronchiálních obstrukcí ČPFS [3,16].

Diagnostika CHOPN

Pokud se nemocný dostane na interní ambulanci s bolestí na hrudi, je vyšetřovací metodou první volby EKG. V případě podezření na plicní infekci je na místě okamžité provedení nativního skiagramu hrudníku ve dvou projekcích. Prvotní diagnostickou metodou pro CHOPN je zase provedení základního spirometrického vyšetření (po podání krátkodobě působících bronchodilatancií). Pro bližší zařazení nemocných je současně nutné zjistit míru symptomů (pomocí speciální škály dušnosti či komplexního na symptomy CHOPN zaměřeného dotazníku) a rizik (dle anamnestického údaje po počtu exacerbací). Dalšími důležitými testy jsou: vyšetření plicního transfer faktoru (dříve nazýváno vyšetřením plicní difuze), provedení bodypletysmografie s měřením stupně plicní hyperinflace, HRCT hrudníku analyzující strukturu plicní tkáně a DDC, zátěžové laboratorní či koridorové testy, analýza tělesného složení (minimálně index tělesné hmotnosti – BMI) a další. Pomocí výše uvedených vyšetření jsme schopni určit kategorii nemocného (kategorie označujeme velkými písmeny: A, B, C, D), zhodnotit přítomnost cílenou léčbou ovlivnitelných fenotypů a identifikovat osoby s respirační nedostatečností, případně nemocné s terminální fází CHOPN [3,16,18,19].

Léčba CHOPN

Čtyřstupňové schéma léčby je zásadní částí Doporučení ČPFS (obr. 1 a 3). Prvním krokem (nazvaným eliminace rizik) je důsledné pátrání po příčinách a jejich co možná nejvýraznější redukce – je to velmi obtížné, neboť se u 80 % nemocných s CHOPN setkáváme v důsledku jejich závislosti na kouření cigaret. Dlouhodobá účinnost protikuřáckých intervencí není optimální ­(40–50 %). Návod pro českou odbornou veřejnost lze najít na webu www.slzt.cz. Většina závislých osob se již sama snaží (několikrát v životě) o abstinenci (efektivita takového postupu je minimální – okolo 1–2 %). Rovněž působení na další inhalační rizika je obtížné, pracovní rizika často snižuje jen odchod na jinou práci, nevhodné životní prostředí řeší nákladné přestěhování, domácí rizika pak nutné stavební úpravy či změna vytápění – tedy vždy jde o zásadní zásah do života postižených osob. Navíc je CHOPN onemocněním se sociálně asymetrickou distribucí – více jsou postiženy ­sociálně slabší vrstvy obyvatel. A právě u nich představuje skutečná eliminace rizik velký problém. Přesto existují literární důkazy o pozitivním efektu omezení inhalačních rizik (jak u starších osob, tak u nemocných s těžkým postižením plicních funkcí) [20,21]. Druhým krokem (označeným jako paušální terapie) je pak inhalačně aplikovaná broncho­dilatační medikace spolu s pravidelnou (3–5krát týdně) fyzickou aerobní (vytrvalostní) zátěží a důsledným léčením všech klinicky relevantních komorbidit (interních a duševních chorob), vakcinací proti chřipce a pneumokoku, změnou stravy a nikdy nekončící edukací [16,22–28]. Třetím krokem léčby je cílená terapie různých variant plicního postižení (tzv. feno­typická léčba). Ta obsahuje léčebné modality selektivně aplikované pro určité skupiny nemocných osob. Jedná se např. o inhalační glukokortikoidy neboli IKS (podávané vždy v kombinaci s dlouhodobě působícími inhalačními bronchodilatancii), roflumilast (selektivní inhibitor fosfodiesterázy 4), antibiotika (makrolidy či respirační chinolony), mukoaktivní léčiva (erdostein, N-acetyl cystein), chirurgické (LVRS – plicní objem redukující výkony a bulek­tomie) a bronchoskopické metody, speciální rehabilitační a nutriční intervence a další ­[4,16,29–34]. Posled­ním, čtvrtým léčebným krokem je léčba respiračního selhávání a terapie terminálního stadia onemocnění (dlouho­dobá domácí léčba kyslíkem, neinvazivní ventilační podpora, plicní transplantace, případně paliativní terapie) [16,35,36]. Podrobný náhled na léčbu CHOPN dle Doporučení ČPFS přináší obr. 3.

Bronchodilatancia v rámci paušální léčby

Základem farmakologické paušální léčby stabilní CHOPN jsou inhalační bronchodilatancia (obr. 3, tab. 3) aplikovaná s cílem symptomatické úlevy zaměřené proti pocitu dušnosti, omezené toleranci zátěže a zhoršené kvalitě života. U většiny těchto léků byl prokázán i příznivý vliv na redukci počtu exacerbací (graf 1). Mezi inhalační bronchodilatancia patří dlouhodobě (dávkování 1–2krát denně) a krátkodobě (dávkování 4–6krát denně) působící léky.

Do první skupiny patří:

• a) dlouhodobě působící parasympatikolytika inhibující zejména M3 receptory (tzv. inhalační anticholinergika s dlouhodobým či ultradlouhodobým účinkem) neboli LAMA – long acting muscarinic antagonist (aclidinium) a U-LAMA – ultra long acting muscarinic antagonist (tiotropium, umeklidinium a glykopyrronium) 

• b) dlouhodobě respektive ultradlouhodobě působící sympatikomimetika stimulující β₂ receptory (inhalační ­β₂-agonisté) neboli LABA – long acting β agonist (formoterol, salmeterol) a U-LABA – ultra long acting β agonist (indakaterol, olodaterol, vilanterol) přinášejí nemocným výraznější benefit a jsou spojeny s větším komfortem a léčebnou adherencí v porovnání s krátkodobě působícími preparáty.

Kombinace obou typů bronchodilatancií přináší větší benefit než prosté zvyšování dávek jednoho typu léku.

Krátkodobě působící inhalační medikace (inhalační β₂-agonisté s krátkodobým účinkem neboli short acting β agonist (SABA) – salbutamol, terbutalin, fenoterol a inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem neboli short acting muscarinic antagonist (SAMA – ipratropium) je určena téměř výhradně jako úlevová léčba, případně hlavní medikace oligosymptomatických osob (dávkovaná v době obtíží, nikoliv pravidelně). Volba jednotlivého preparátu závisí na volbě ošetřujícího lékaře a preferenci nemocného s event. úpravou podle indivi­duální tolerance a dle schopnosti využívat určitý inhalační systém ­[23–27,37–40]. Při nedostatečném efektu jednoho preparátu je doporučeno přidat druhý do kombinace (LAMA + LABA, respektive U-LAMA ++ U-LABA). V blízké budoucnosti budeme disponovat i fixními kombinacemi dvou typů bronchodilatačně působících léků v jednom inhalátoru: U-LAMA + U-LABA (tab. 3).

Tiotropium

Celosvětově nejvíce respektovaných dat (početně rozsáhlé mezinárodní randomizované, dvojitě slepé, dlouhodobé a kontrolované studie, zejména UPLIFT) existuje s inhalačním anticholinergikem tiotropiem ­[23–27,30,40]. Dle Českého doporučení patří tiotropium spolu s dalšími inhalačně podávanými bronchodilatancii do paušální medikace určené pro všechny symp­tomatické jedince postižené CHOPN (tab.3). Ve většině států Evropy má tiotropium pozici léku první volby (z našich sousedů např. v Rakousku, Německu i na Slovensku), lékem první volby je tiotropium i v USA [15,17]. Jeho přínos lze dobře posoudit z pohledu splnění kritérií klinicky významné efektivity (dle NICE 2012) [14]. Dle dostupných studií můžeme konstatovat jeho schopnost účinně eliminovat riziko akutních exacerbací, snížit jejich výskyt, redukovat hospitalizace, prodloužit dobu do první exacerbační příhody. Díky výsledkům studie ­POET-COPD a nejnověji i INVIGORATE je možné na tiotropium nahlížet jako na preferovaný lék s ohledem na snižování počtu exacerbací a oddalování jejich nástupu. Ve studii POET-COPD bylo zaznamenáno signifikantní oddálení nástupu závažných CHOPN exacerbací o 28 % (HR neboli Hazard Ratio 0,72; 95 % CI 0,61 vs 0,85; p < 0,001) a snížení počtu těchto závažných exacerbací o 27 % (0,09 vs 0,13; RR 0,73; 95% CI 0,66 až 0,82 p < 0,001) vs LABA (salmeterol) [27]. Studie INVIGORATE potvrdila superioritu tiotropia vs indakaterol s ohledem na snížení počtu exacerbací o 29 % ve prospěch tiotropia (0,79 vs 0,61; Rate Ratio 1,29; 97,5% CI; Rate Ratio 1,24; 95% CI 1,12 až 1,37; p < 0,0001). A stejně tak i v oddálení nástupu středně závažných a závažných exacerbací vykazovalo tiotropium 20% významnější snížení rizika vzniku první středně závažné nebo závažné exacerbace v porovnání s indakaterolem (HR 1,20; 95 % CI 1,073 vs 1,332; p < 0,0012) (graf 1) [41]. Dalšími prokazatelnými efekty tiotropia jsou zlepšení tolerance zátěže (zejména ve spolupráci s metodami pulmonální rehabilitace a pravidelné fyzické zátěže), redukce dušnosti, zlepšení kvality života [23,40,42,43]. Dle studie UPLIFT z roku 2008 byla nalezena i redukce mortality nemocných – jednalo se o sekundární cíl studie (souvislosti z redukcí exacerbací jsou nyní nejpravděpodobnějším vysvětlením pozitivního vlivu na délku života nemocných). Dosud však neexistují neotřesitelné důkazy o prodloužení života (tedy výsledky primárně mortalitních studií) ani o jistém zpomalení progrese choroby. Na tato data čekáme u všech farmak rutinně používaných v oblasti CHOPN (včetně LABA, IKS či PDE4i). Naopak příznivá mortalitní data již existující u některých nefarmakologických léčebných modalit (např. u dlouhodobé domácí oxygenoterapie – DDOT, či v případě plicních objem redukujících operací – LVRS) [6,16].

Inhalační formy tiotropia

K léčbě pomocí tiotropia můžeme používat v současnosti dvou lékových forem. Prášková forma (neboli Handi­Haler) patří mezi lékové formy, k jejichž optimální inhalaci je třeba co možná nejrychlejšího, silného nádechu (1–2 s) po předchozím maximálním vydechnutí do úrovně reziduálního objemu. Pomocí HandiHaleru inhalují pacienti 18 µg tiotropia v jedné dávce. Druhou, novější a modernější, lékovou formu představuje mlžinu tvořící systém nazývaný Respimat. Tento systém je ve způsobu optimální inhalace velmi podobný dozovanému aerosolu – jde tedy o systém s nutností pomalého (4–5 s) hlubokého nádechu (opět po předchozím co možná nejúplnějším vydechnutí). Jeden nádech pomocí Respimatu obsahuje 2,5 µg tiotropia (účinná doporučená dávka je 5 µg – proto jsou potřeba 2 vdechy). Oba inhalační systémy určené pro tiotropium jsou znázorněny na obr. 4 a 5. Zásadní informací posledních měsíců jsou postupně uvolňované výsledky randomizované, dvojitě slepé, multicentrické studie TIOSPIR. Tato studie byla poprvé publikována v září roku 2013 a porovnala efektivitu a bezpečnostní profil léčby tiotropiem pomocí obou dostupných inhalačních systémů. Důvodem pro tuto bezprecendetně rozsáhlou (50 zemí, 1 202 center, 17 135 léčených pacientů, průměrná doba léčby 2,3 roku) klinickou studii byla sporadická data (získaná metaanalýzami menších, krátkodobých a značně nesourodých studií) vrhající mírné bezpečnostní pochybnosti na léčbu pomocí tiotropia v inhalační formě Respimatu [44,45]. Vzhledem k nejasné podstatě těchto nálezů, širokému využívání tiotropia (pomocí tohoto léku je léčeno více jak 25 milionů osob) bylo třeba i tuto otázku vyřešit. Proto v globálním měřítku, tedy na všech obydlených kontinentech, proběhla (od května roku 2010 do května roku 2013) výše uvedená studie ­TIOSPIR. Současně bylo provedeno a analyzováno několik dalších prací, zajímavá byla zejména farmakokinetická studie očekávaně prokazující, že inhalační léčba pomocí 5 µg tiotropia z Respimatu vede k menší sérové hladině tiotropia v porovnání s HandiHalerem (po inhalaci 18 µg tiotropia) [47]. Hlavním cílem studie TIOSPIR bylo prokázání bezpečnosti a ekvivalentní efektivity obou lékových forem. Oba primární cíle studie byly splněny – byla jasně a nezpochybnitelně vyvrácena předchozí anekdotická varování. Mezi sledovanými formami tiotropia (Respimat vs HandiHaler) nebyl zjištěn rozdíl v době do úmrtí (z jakékoli příčiny) (graf 2). Zároveň byl zjištěn stejný vliv na oddálení nástupu první exacerbace CHOPN, přičemž numericky byl tento parametr příznivější pro tiotropium podávané pomocí inhalátoru Respimat (graf 3) [47]. Současně nebyly nalezeny žádné kardiovaskulární komplikace spojené s terapií tiotropiem (při porovnání obou lékových forem). Vedlej­ším přínosem studie (kromě důležitého ujištění se o vhodnosti, bezpečnosti a efektivitě léčby tiotropiem pomocí obou inhalačních systémů) je také nový standard bezpečnostních studií – neboť celý novátorský design studie TIOSPIR byl zcela unikátní a bude moci být využit při dalších pochybnostech v jiných oblastech farmakoterapie [43].

Závěr

Jak výmluvně ukazují příklady zahraničních doporučených postupů a data o zastoupení jednotlivých léků v ­reálné léčbě – je celá skupina parasympatikus inhibujících léků (LAMA či ­U-LAMA) nezbytnou komponentou léčby CHOPN. Terapie tiotropiem spolu s dalšími kroky v rámci paušální léčby představuje jistý, bezpečný a efektivní základní kámen terapie o nemocné s chronickou obstrukční plicní nemocí. Další nové léčebné intervence (nová farmaka ve třídě dlouhodobě působících bronchodilatancií – nyní např. velmi slibně vyhlížející U-LAMA glykopyrronium a dlouho očekávané LAMA aclidinium) se vždy budou muset srovnávat právě s tiotropiem, jehož robustní, efektivitu a bezpečnost prokazující data budou asi dlouho nepřekonána. Obdobně jako u kardiovaskulárních onemocnění či diabetu, léčba nemocných s CHOPN je a bude vždy léčbou starších, polymorbidních osob a důraz na bezpečnost je stejně podstatný jako důraz na léčebný efekt [3,48].

Podpořeno programem PRVOUK P37/08.

MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

www.fnhk.cz

e-mail: vladimir-koblizek@fnhk.cz

Doručeno do redakce: 6. 11. 2013

Přijato po recenzi: 17. 11. 2013