Závažná rizika spojená s užíváním natrium-fosfátových projímadel

Súhrn

Natrium-fosfátová projímadla jsou používána jednak k přípravě tlustého střeva před kolonoskopií nebo irigografií či před chirurgickými kolorektálními výkony, jednak k léčbě občasné těžké zácpy. Ačkoliv jsou relativně bezpečná, je doporučováno je podávat jen s vysokou opatrností u pacientů s onemocněním ledvin, tenkého střeva, se střevní hypomotilitou a jsou kontraindikována u renální insuficience a střevní obstrukce. Zejména starší pacienti mají zvýšené riziko vzniku fosfátové intoxikace vlivem snížené glomerulární filtrace, konkomitantní medikace a vlivem systémových a gastrointestinálních onemocnění. Natrium-fosfátová projímadla mohou u rizikových pacientů vyvolat závažné elektrolytové abnormality (hyperfosfatemie, hypokalcemie, hypokalemie) a akutní renální poškození zvané akutní fosfátová nefropatie, která je potenciálně život ohrožujícím onemocněním s progresí do renální insuficience. Článek popisuje 2 případy závažných nežádoucích účinků vzniklých po perorálním podání natrium-fosfátového projímadla: u starší ženy, léčené pro těžkou obstipaci, došlo k výrazné hyperfosfatemii a kompenzatorní hypokalcemii s tetanií; a u staršího muže byla biopticky diagnostikována akutní fosfátová nefropatie po přípravě tlustého střeva ke kolonoskopii a následné irigografii. Zejména u starších jedinců a u rizikových pacientů doporučujeme podávání izoosmotických roztoků na bázi polyetylenglykolu (makrogolu) při očistě tlustého střeva či při příležitostné léčbě obstipace.

Klíčová slova:
natrium-fosfátová projímadla – projímadlo – elektrolytové poruchy – hyperfosfatemie – hypokalcemie – akutní fosfátová nefropatie – zácpa – očista tlustého střeva

Úvod

Natrium-fosfátová projímadla jsou hyperosmolární salinické roztoky podávané v nízkém objemu; jejich laxativní účinek je vyvolán osmotickým působením v lumen střeva, čímž dochází k přestupu plazmatické vody do střevního lumen [1,2]. Jsou využívána zejména k přípravě tlustého střeva před kolonoskopií a před radiologickými vyšetřeními či před elektivními kolorektálními chirurgickými výkony [2]; dále bývají podávány k úlevě při občasné obstipaci [3,10].

V České republice je v současné době z firemních přípravků obsahujících fosfátové soli dostupný pouze kombinovaný přípravek Prepacol. Častěji jsou využívány magistraliter připravené roztoky, které svým složením víceméně odpovídají v zahraniční užívaným přípravkům firemním (např. Fleet Phospho-soda, Casen-Fleet, Fosfosoda, Visicol, OsmoPrep) [4]. Doporučená dávka při očistě střeva je 2krát 45 ml roztoku s 10–12hodinovým odstupem. Jedna dávka roztoku se rozředí vodou do celkového objemu 90 ml a zapije minimálně jednou sklenicí vody [2]. V den užívání tohoto projímadla (tj. den před procedurou) a v den procedury je doporučováno přijímat co nejvíce tekutiny.

Používání natrium-fosfátových projímadel se hojně rozšířilo od konce 80. let 20. století, a to pro jejich vynikající efektivitu a dobrou toleranci [5]. Očista střeva těmito nízkoobjemovými roztoky je v porovnání s vysokoobjemovými projímadly lépe snášena [6].

Od roku 2003 se však objevují desítky literárních zpráv o závažných nežádoucích účincích natrium-fosfátových projímadel a Úřadu pro potraviny a léčiva USA (Food and Drug Administration – FDA) jsou hlášeny stovky takových případů. Zejména jde o závažné renální postižení, které může vzniknout i po užití standardně doporučovaných dávek u starších jedinců s normální hladinou kreatininu. Renální postižení bylo nazváno akutní fosfátovou nefropatií; jde o krystaly indukované akutní poškození ledvin, biopticky je v renálních tubulech prokazována precipitace kalcium-fosfátu, tzv. kalcium-fosfátová nefrokalcinóza. Několik retrospektivních studií ukázalo, že incidence akutní fosfátové nefropatie po užití natrium-fosfátového roztoku je 1–4 % (podobně jako např. incidence kontrastní nefropatie). Tíže renálního postižení kolísá od mírného stupně až po ireverzibilní změny [7,8]. Dalšími popisovanými klinicky významnými nežádoucími efekty po podání natrium-fosfátových projímadel jsou změny sérových koncentrací elektrolytů [1].

Popis případu závažné hypokalcemie

Pacientka (87 let) byla vyšetřena pro 5 dní trvající obstipaci na chirurgické ambulanci, kde byla ordinována jedna dávka magistraliter připraveného natrium-fosfátového projímadla. V anamnéze nemocné byla chronická renální insuficience (hladina kreatininu 150 μmol/l, clearance kreatininu 0,48 ml/s/1,73 m²), dnavá artropatie s výraznými urátovými tofy v okolí ručních kloubů (obr. 1), ischemická choroba srdeční s permanentní fibrilací síní a se středně významnou aortální a mírně významnou mitrální insuficiencí degenerativního původu a arteriální hypertenze. Pacientka užívala diuretika (furosemid v dávce 375 mg denně, spironolakton 25 mg denně), antiuratikum alopurinol, antiarytmikum propafenon, kyselinu acetylsalicylovou a nitráty.

Po užití jedné dávky natrium-fosfátového projímadla vznikl u nemocné silný průjem v počtu až 20 stolic za den. Do 24 hod po požití projímadla se objevily svalové bolesti a křeče, zejména v prstech rukou; pacientka byla přijata na jednotku intenzivní péče pod obrazem hypokalcemické tetanie s rabdomyolýzou a minerálovým rozvratem (hyperfosfatemie, hypokalcemie, hypokalemie a hypomagnezemie) (tab. 1). Významnost hypokalcemie kromě tetanického syndromu dokládá i vstupní značné zvýšení hodnot parathormonu s jeho následným poklesem po infuzní normalizaci kalcemie a fosfatemie. Klinicky nevýznamná rabdomyolýza byla nejspíše navozena jednak prolongovanými svalovými křečemi a jednak hypokalemií se současnou dehydratací. Po parenterální minerálové suplementaci a hydrataci došlo k úpravě mineralogramu do normálních rozmezí, k normalizaci hladiny myoglobinu a k úplnému odeznění symptomů. Byla vysazena diuretika. U nemocné nebylo během hospitalizace ani při následné ambulantní kontrole zaznamenáno zhoršení renálních funkcí. Pro laboratorně prokázaný deficit vitaminu D byla zahájena léčba kalcitriolem 0,25 µg denně a perorální podávání kalcia. Pacientka byla propuštěna po 15 dnech domů s normálním mineralogramem, při kontrole za dalších 7 dní byl mineralogram normální a hladina kreatininu zůstala stabilizována na dlouhodobě známé úrovni u této nemocné. Minerálový rozvrat navozený natrium-fosfátovým projímadlem v tomto případě byl bezesporu výrazný díky současné renální insuficienci a konkomitantní diuretické terapii.

Popis případu akutní fosfátové nefropatie

Pacient (83 let) byl přijat pro vyšetření mikrocytární anémie. V anamnéze měl provedenu extrakorporální litotrypsi pro urolitiázu před 2 lety, sonograficky byla zobrazena nekomplikovaná levostranná nefrolitiáza, renální funkce byly normální (hladina kreatininu 92 µmol/l). Současně byl léčen nesteroidními antirevmatiky a kortikoidy pro revmatickou polymyalgii. Kolo­noskopii bylo možno provést pouze do hepatální flexury, proto byla 5 dní poté provedena irigografie, která ukázala tumor colon ascendens. Pacient byl ke kolonoskopii i irigografii připravován standardně doporučovanou dávkou magistraliter připraveného natrium-fosfátového projímadla, užitou 2krát po 12 hod a byl periprocedurálně dostatečně hydratován.

V krátkém časovém úseku (3 dny po provedení irigografie) vzniklo neoligurické selhání ledvin s hladinou krea­tininu v séru 627 µmol/l. Rená­lní bio­psie prokázala akutní fosfátovou nefropatii (obr. 2); vedlejším histologickým nálezem byly pouze věku úměrné aterosklerotické změny. ­Pacient byl léčen konzervativně infuzemi krystaloidů, nebylo nutno provést akutní hemodialýzu. Za 14 dní byl propuštěn domů se stabilizovanými hodnotami kreatininu (313 µmol/l). Za 2 měsíce po stanovení diagnózy akutní fosfátové nefropatie se nemocný podrobil úspěšně pravostranné hemikolektomii pro adenokarcinom tlustého střeva; v perioperačním období se hladina kreatininu pohybovala kolem 400–450 µmol/l. Za další 3 měsíce však došlo k dekompenzaci renální insuficience v důsledku dehydratace při akutní gastroenteritidě (vzestup kreatininu na 1 375 ­µmol/l); byla zahájena akutní dialyzační léčba, při které nedošlo k reparaci renální funkce a pacient byl převeden do chronického dialyzačního programu.

Diskuze

Užití natrium-fosfátového projímadla je spojeno s perorálním příjmem vysokého množství fosfátů a natria; dochází k přesunu tělesných tekutin z intravaskulárního prostoru do lumen střeva a k určitému snížení intravaskulárního objemu. Natrium-fosfátová projímadla vyvolávají tranzientní elektrolytové a acidobazické abnormality [1,2]. Tranzientní zvýšení sérové hladiny fosfátů a pokles sérové hladiny celkového i ionizovaného kalcia, stejně tak i pokles kalemie byl zaznamenán během 24 hod po podání natrium-fosfátového roztoku i u zdravých dobrovolníků, kde však tyto změny byly klinicky asymtomatické [2,9].

Klinicky závažné elektrolytové poruchy (hyperfosfatemie, hypokalcemie, hypernatremie, hypokalemie, hypomagnezemie), dehydratace, metabolická acidóza, tetanie, renální selhání event. smrt byly popsány zejména u pacientů, u kterých jsou natrium-fosfátová projímadla kontraindikována nebo u kterých musejí být užívána s opatrností [2], tj. u starších nemocných, při střevní hypomotilitě či střevní obstrukci, při onemocněních tenkého střeva, u renální insuficience a kardiovaskulárních onemocnění, u pacientů s preexistujícími elektrolytovými poruchami nebo s rizikem jejich vzniku (např. při dehydrataci a zejména při užívání konkomitantní medikace, která zasahuje do mechanizmů regulace intravaskulárního objemu a renální filtrace i resorpce) [2].

Normální průměrný denní příjem fosforu (přepočteno z příjmu fosfátů) činí přibližně 1,5 g; zatímco standardní dávka natrium-fosfátového projímadla obsahuje fosfáty v množství odpovídajícím přibližně 11,5 g fosforu [8]. Hyperfosfatemie navozená tímto projímadlem je důsledkem nejen vysokého příjmu fosfátů, ale i důsledkem zvýšené intestinální absorpce a/nebo snížené renální exkrece fosfátů. Ke zvýšení intestinální absorpce fosfátů dochází zejména u pacientů se střevní hypomotilitou či obstipací, které jsou spojeny s prolongovanou dobou retence fosfátového projímadla ve střevním lumen. Perorálně přijatý fosfát je z 60–65 % absorbován v duodenu a je­junu jak pasivními, tak aktivními transportními mechanizmy pod vlivem vitaminu D (vitamin D zvyšuje absorpci fosfátů). Sérový fosfát je volně filtrován ledvinami, z 80–90 % je reabsorbován renálními tubuly, z toho ze 70 % proximálními tubuly, kde je natrium-fosfátový kontransportér regulován příjmem fosfátů a parathormonem. U pacientů s normální renální funkcí vede zvýšení sérové hladiny fosfátů ke zvýšení renální exkrece fosfátů díky jejich zvýšené glomerulární filtraci a díky vlivu parathormonem mediované inhibice natrium-fosfátového kontransportéru v proximálním tubulu. Vysoká sérová hladina fosfátů stimuluje sekreci parathormonu, a tak dokonce malé zvýšení fosfatemie (po vysoké perorální náloži fosforu) vede ke snížení reabsorpce fosfátů v proximálních tubulech [10]. Pacienti s renální insuficiencí však mají tento fyziologický fosfaturický efekt snížený a mohou vyvinout prolongovanější hyperfosfatemii. Po užití většího než standardně doporučovaného množství natrium-fosfátového projímadla u pacientů s renální insuficiencí byly popsány fatální případy hyperfosfatemie [1,11,12]. Ve studii, kterou provedl Beloosesky [1], korelovalo zvýšení sérové hladiny fosfátů se snížením glomerulární filtrace.

Hypokalcemie (snížení hladiny celkového i ionizovaného kalcia) je kompenzační změna provázející hyperfosfatemii. Hypokalcemie je způsobena snížením absorpce kalcia z gastrointestinálního traktu, precipitací a depozicí volného (ionizovaného) kalcia do stěny cév a měkkých tkání, snížením syntézy 1,25-dehydroxycholekalciferolu [1]. Fyziologickou významnost sníženého ionizovaného kalcia v séru dokládají i nálezy zvýšené hladiny parathormonu po užití natrium-fosfátových projímadel [9,13]. Rizikovým faktorem pro vznik hyperfosfatemie a hypokalcemie po požití natrium-fosfátového roztoku je zejména hypoparatyreoidizmus, neboť parathormon je esenciální pro renální exkreci akutního fosfátového loadu [14].

Hypokalemie je způsobena projímadlem navozenými intestinálními ztrátami kalia, společně s horší schopností ledvin reagovat na hypokalemii zvýšením tubulární reabsorpce kalia u rizikových pacientů. Hypokalemie po natrium-fosfátových projímadlech není závislá na užívání diuretik (furosemidu či thiazidů), spíše souvisí s celkovou deplecí kalia v organizmu, resp. celulární deplecí kalia u starších pacientů, která je demaskována osmotickým efektem natrium-fosfátových projímadel [1,15]. Intravaskulární objemová kontrakce, ke které do určité míry dochází po užití natrium-fosfátového projímadla, vede ke zvýšené sekreci aldosteronu, což přispívá k hypokalemii a hypernatremii [1]. Na hypokalemii, resp. hyperkaliurii se podílí i zvýšený obsah fosfátů v renálních tubulech po užití natrium-fosfátového projímadla, kdy přítomnost negativně nabitých fosfátů v tubulech facilituje tubulární sekreci pozitivně nabitého kalia [1]. Kombinace hypokalemie a hypokalcemie je zvláště nebezpečná u pacientů se srdečními onemocněními, obzvláště s poruchami srdečního rytmu.

Mírná hypernatremie (146–147 mmol/l) je běžným nálezem po užití natrium-fosfátového projímadla, zejména u starších pacientů. Standardní dávka projímadla obsahuje 434 mmol sodíku. Těžká hypernatremie byla popsána při nedostatečném příjmu tekutin během užití projímadla. Hyponatremie byla pozorována při současném excesivním příjmu volné vody [8].

Velmi závažným renálním poškozením, které je důsledkem výrazné tranzientní hyperfosfatemie po užití natrium-fosfátového roztoku, je akutní fosfátová nefropatie. Hyperfosfatemie vede k překročení renálního prahu pro reabsorpci fosfátů v proximálním tubulu, a tím ke zvýšené koncentraci fosfátů v distálním tubulu. Současná volumová deplece vede ke zvýšené reabsorpci vody v proximálním tubulu, a tím opět ke zvýšené koncentraci fosfátů v distálním tubulu. Fosfáty pak v distálních tubulech a sběrných kanálcích ledvin precipitují s kalciem za vzniku kalcium-fosfátových konkrementů a rozvoje akutního tubulárního poškození až obrazu akutní tubulární nekrózy [7,16]. Ukazuje se, že zejména druhá dávka natrium-fosfátového roztoku je nebezpečná, neboť renální reabsorpce fosfátů v době podání druhé dávky je plně inhibována předchozí (první) dávkou roztoku, a tak močová koncentrace fosfátů je prolongovaně zvýšená (4–8násobně) a vytvářejí se podmínky pro precipitaci kalcium-fosfátových krystalů [9]. Akutní selhání ledvin vyvolané akutní fosfátovou nefropatií bylo pozorováno v období 3 dnů až několika měsíců po užití natrium-fosfátového projímadla. Variabilní perioda mezi podáním projímadla a vznikem fosfátové nefropatie vysvětluje, proč je diagnóza často opomíjena. Souvislost renálního onemocnění a předchozího podání natrium-fosfátového projímadla může být přehlédnuta. Po provedené kolonoskopii, resp. irigografii nebývají rutinně vyšetřovány renální funkce. Akutní fosfátová nefropatie je ireverzibilní poškození, které vede až v 84 % k chronické renální insuficienci různého stupně. V některých případech rozvoj chronického postižení ledvin následkem akutní fosfátové nefropatie vyžaduje náhradu renální funkce pravidelnou hemodialýzou či transplantací ledvin. Biochemický nález v moči je chudý, bývá přítomna pouze mírná proteinurie pod 1,0 g/24 hod [7,16]. Akutní fosfátová nefropatie byla popsána u pacientů ve věku nad 53 let (medián věku 65 let) s normální hladinou kreatininu, kteří měli buď hypertenzi a/nebo užívali rizikovou medikaci (ACE-inhibitory, sartany, diuretika či nesteroidní antirevmatika) [7,16].

Používání natrium-fosfátového projímadla je rizikové u pacientů s nefrolitiázou nebo s anamnézou nefrolitiázy. Zvýšená koncentrace fosfátů v renálních tubulech může u těchto pacientů usnadňovat precipitaci a vznik konkrementů; řada konkrementů navíc obsahuje fosfátové sloučeniny [4]. Rovněž rizikové je podání natrium-fosfátového projímadla při současně přítomné uroinfekci, neboť vysoká koncentrace fosfátů v moči spolu s vysokým pH moči při uroinfekci podporují vznik kalcium-fosfátových a struvitových (tj. magnezium-amonium-fosfátových) ­konkrementů [4].

Dokonce i užívání klyzmat s obsahem natrium-fosfátových roztoků vede k hyperfosfatemii a k nežádoucím účinkům s ní spojeným; míra hyperfosfatemie závisí spíše na době retence klyzmatu než na dávce klyzmatu [17].

K závažným elektrolytovým poruchám či k rozvoji akutní fosfátové nefropatie po užití natrium-fosfátových projímadel jsou náchylnější zejména starší nemocní, a to díky snížení glomerulární filtrace, konkomitantní rizikové medikaci, systémovým a gastrointestinálním chorobám [1]. Starší pacienti mají omezenou schopnost ledvin zvládat fosfátový load a volumovou depleci navozenou užitím projímadla [8]. S věkem spojený pokles renálních funkcí u starších pacientů bývá často přehlédnut, neboť plazmatická hladina kreatininu starších osob může být v normálním rozmezí, ačkoliv glomerulární filtrace již může být snížena o 50 % i více ve srovnání s mladšími jedinci [18]. Komorbidity spojené se snížením intravaskulárního objemu (srdeční selhání, ascitické syndromy, pooperační období) a riziková medikace zasahující do homeostatických mechanizmů regulace intravaskulárního objemu či renální filtrace a resorpce (diuretika, ACE inhibitory, inhibitory angiotenzinového receptoru, nesteroidní antirevmatika) bývají spojeny s volumovou deplecí a určitou redukcí glomerulární filtrace, což obojí zvyšuje riziko vzniku akutní fosfátové nefropatie [8]. Další komorbiditou spojenou s rozvojem akutní fosfátové nefropatie komplikující užití natrium-fosfátového projímadla je kolitida a diabetes mellitus. Byly popsány případy vzniku akutní fosfátové nefropatie po požití natrium-fosfátového projímadla u diabetiků s výchozím normálním sérovým kreatininem; předpokládá se, že diabetici mají redukovanou perfuzi ledvin i při normální sérové hladině kreatininu [19]. Nekorigovaný diabetes mellitus může vést k volumové depleci a hyperkalciurii, což přispívá k riziku precipitace kalcium-fosfátu v ledvinných tubulech. Kolitida může zpomalit střevní transit-time a tím zvyšovat absorpci fosfátů střevem [8].

Závěr

Před předpisem natrium-fosfátového projímadla je třeba zhodnotit věk, anamnézu, medikaci, fyzikální nález (např. i vyšetření kloubů – obr. 1) a laboratorní rozbor pacienta.

Na základě doporučení FDA, rozboru literatury i vlastních zkušeností varujeme před užíváním natrium-fosfátových projímadel v následujících situacích [8,20]:

• věk pod 18 let a nad 55 let,
• renální insuficience (resp. onemocnění ledvin se sníženou renální funkcí či perfuzí), nefrolitiáza (či nemoci usnadňující vznik nefrolitiázy – např. hyperurikemie, dna, dnavá artropatie) a uroinfekce,
• systémová metabolická onemocnění zasahující do kalcium-fosfátového metabolizmu (hypoparatyreoidizmus; hyperparatyreoidizmus a jiné hyperkalcemické syndromy, sarkoidóza, milk-alkali syndrom; hyperkalciurické syndromy, distální renální tubulární acidóza) či užívání léků ovlivňujících kalcium-fosfátový metabolizmus (vitamin D, kalcium),
• dehydratace a onemocnění spojená se sníženým intravaskulárním objemem (srdeční insuficience, jaterní cirhóza s ascitem, nefrotický syndrom),
• snížený střevní transit-time, snížená motilita GIT, akutní kolitida, onemocnění tenkého střeva,
• elektrolytové abnormality,
• diabetes mellitus,
• léky ovlivňující ledvinnou funkci nebo perfuzi: diuretika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, blokátory angiotenzinového receptoru, nesteroidní antirevmatika.

V případě použití natrium-fosfátových projímadel není vhodné překračovat doporučované dávky, je třeba zajistit maximální možnou hydrataci nemocných (optimální je 3 000 ml během 24 hod) a u starších pacientů doporučujeme pre- a post-procedurálně stanovit hladinu kreatininu, iontů včetně kalcia a fosforu.

Oba popisované případy nežádoucího účinku natrium-fosfátového projímadla byly hlášeny Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Podle informací SÚKL jiné než tyto 2 případy dosud v ČR hlášeny nebyly.

U rizikových skupin pacientů je vhodnější podávat projímavé roztoky založené na bázi polyetylenglykolu (makrogolu), které jsou neresorbovatelné a osmoticky vyvážené [2]. Jejich použití není spojeno se signifikantními změnami elektrolytové a vodní rovnováhy [2]. Co se týká kvality očisty tlustého střeva před kolonoskopií, není popisován signifikantní rozdíl mezi používáním natrium-fosfátových roztoků, polyetylenglykolu či kombinací pikosulfát sodný/magnesium-citrát [6].

MUDr. Iva Hoffmanová

www.fnkv.cz

e-mail: int2sec@fnkv.cz

e-mail: iva.hoffmanova@fnkv.cz

Doručeno do redakce: 19. 7. 2013

Přijato po recenzi: 8. 9. 2013