Diabetes mellitus a karcinom pankreatu – příčina nebo následek?

Souhrn

Karcinom pankreatu je nádorové onemocnění se špatnou prognózou. V minulosti byl pozorován jeho zvýšený výskyt u pacientů s diabetes mellitus. Nicméně dosud není zcela jasné, jestli je diabetes rizikovým faktorem nádorové transformace nebo jestli vzniká až druhotně v souvislosti s nádorem. Klíčem úspěchu onkologické léčby je časná detekce karcinomu k provedení pankreatektomie – dosud jediné možné kurativní terapie. K tomu je potřeba časných diagnostických markerů.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – karcinom pankreatu – pankreatektomie

Úvod

Karcinom pankreatu (CaP) představuje závažné onemocnění s dosud špatnou prognózou, která je dána časným metastazováním a pozdní diagnostikou. Přestože se nejedná o nádor s nejvyšší incidencí, svou mortalitou se mezi nádory řadí dle Národního onkologického registru ČR na 4. místo. Pětileté přežití se udává mezi 2–5 %. Zrádnost onemocnění spočívá zejména v asymptomatičnosti v době, kdy lze provést kurativní pankreatektomii. V době, kdy se začnou objevovat první symptomy, již bývá onemocnění generalizované, se vzdálenými metastázami. Diabetes mellitus není nejsilnějším rizikovým faktorem karcinomu pankreatu. Nicméně vysoký a stále rostoucí výskyt diabetu v populaci představuje varovné znamení, které vyžaduje studium mechanizmů kancerogeneze, vytipování rizikových pacientů a hledání časných markerů.

Epidemiologie

Mezi tradičně uznávané rizikové faktory karcinomu se řadí pozitivní rodinná anamnéza, kouření, chronická pankreatitida (zejména její hereditární forma), obezita, abúzus alkoholu, ale také diabetes mellitus (DM). Metaanalýza 35 studií s více než 9 000 pacienty s CaP ukázala téměř 2násobné riziko kancerogeneze u diabetiků [1]. Podobného výsledku dosáhla i jiná studie, podle níž bylo nejvyšší (3násobné) riziko v podskupině pacientů s nově diagnostikovaným DM (pod 2 roky). S rostoucí dobou od stanovení pak postupně riziko klesalo až na 1,4 ve skupině pacientů s letitou anamnézou DM (> 15 let) [2]. Ben et al prokázali u nově diagnostikovaného DM riziko 4násobné, navíc poukázali na kumulaci rizikových faktorů: u diabetiků kuřáků bylo riziko více než 6násobné [3]. Prevalence diabetes mellitus, případně porušené glukózové tolerance, se u karcinomu pankreatu pohybuje v různých studiích od 40 [4–6] do 80 % [7].

Diabetes mellitus jako rizikový faktor karcinomu pankreatu nebo jako symptom?

Z epidemiologických dat vyplývá, že diabetes mellitus sám o sobě představuje určité riziko. Dosud bylo publikováno několik mechanizmů, které by mohly vést k nádorové transformaci. Jedním z nich je samotná hyperglykemie [8]. Glykemie odebraná 1 hod po perorálním podání 50 g glukózy zvyšovala riziko neoplazie přímo úměrně, nejvyšší riziko bylo více než 2násobné ve skupině pacientů s glykemií nad 11,1 mmol/l [9]. Druhým mechanizmem je hyperinzulinemie, duktální buňky exokrinní části pankreatu jsou vystaveny zvýšené koncentraci inzulinu, která vede cestou insulin-like growth factor 1 receptoru (IGF-1R, receptor pro inzulinu podobný růstový faktor) a substrátu inzulinového receptoru 1 (IRS-1) k aktivaci signální dráhy PI3K/Akt/mTOR [10]. Tato dráha pak spouští kroky vedoucí k proliferaci a inhibici apoptózy [11]. Navíc aktivace Akt dále zvýší expresi IGF-1R, čímž účinek potencuje, a tím zvyšuje invazivitu nádorových buněk [12]. Aktivace Akt by také mohla být usnadněna porušenou expresí PTEN, tumor supresoru a inhibitoru PI3K, která byla in vitro snížena u 60 % nádorových buněk karcinomu pankreatu [13]. Samotná velikost nádoru negativně ovlivňuje přežití pacienta a představuje prediktivní faktor. U pacientů s diabetes mellitus je velikost nádoru větší a přežití po pankreatektomii horší než u nediabetiků [14]. Ve studii na zvířatech, v níž byly experimentálně implantovány nádorové buňky křečkům, došlo u diabetických zvířat k signifikantně většímu růstu nádoru [15]. Podobně u obézních pacientů a u diabetiků bylo pozorováno zvýšení replikace exokrinních buněk pankreatu, což by mohlo souviset se zvýšením rizika chronického zánětu a nádorové transformace [16].

Nejvyšší riziko neoplazie však představuje recentní výskyt diabetu [2]. Pokud by byl diabetes zodpovědný za nádorovou transformaci, dalo by se předpokládat, že se naopak bude riziko neoplazie s dobou trvání diabetu zvyšovat. Epidemiologická data však ukazují pravý opak [2]. To nahrává myšlence, že sám karcinom pankreatu je diabetogenní, a samotný diabetes je pak pouhým symptomem nemoci. Rovněž diagnostika diabetu často předchází o rok až dva jiné klinické symptomy karcinomu. Proto je mechanistická představa destrukce B-buněk nádorem méně pravděpodobná. U karcinomu pankreatu byla pozorována jednak porušená sekrece inzulinu [17], jednak zvýšení periferní inzulinové rezistence [18]. Ta by mohla být způsobena vyplavováním diabetogenního faktoru nádorem, neboť po resekci pankreatu byla periferní citlivost k inzulinu zlepšena [19]. V další studii došlo u všech pacientů po pankreatektomii pro karcinom ke zlepšení glukózového metabolizmu při měření orálním glukózovým tolerančním testem, a to přes celkovou redukci ostrůvků při 85% subtotální resekci. Nádor tak pravděpodobně produkuje diabetogenní faktor, který vede k vystupňování inzulinové rezistence [20]. Doposud byl popsán peptid homologní s S-100 kalcium vážícím proteinem, který narušuje metabolizmus glukózy v myoblastech [21]. Dalším faktorem, který by mohl přispět k rozvoji DM, je interleukin 6 uvolňovaný při systémové zánětlivé odpovědi, jehož koncentrace byla v portálním řečišti signifikantně zvýšená u karcinomů, navíc významný rozdíl byl i při porovnání koncentrací v portálním a systémovém řečišti [22].

Z uvedeného vyplývá, že samotný diabetes mellitus v určité míře zvyšuje riziko výskytu nádoru (nejen) pankreatu. Karcinom pankreatu ale vede k rozvoji DM, jehož výskyt pak ale už není rizikem, ale prvním alarmujícím symptomem nemoci [4]. Diabetes by, zvláště pak u neobézních jedinců bez pozitivní rodinné anamnézy a s rychlou progresí, mohl být použit jako časný marker neoplazie [23] a tito jedinci by mohli být cíleně vyšetřováni [24].

Nicméně k dostatečně citlivému odlišení prostého diabetu 2. typu od diabetu asociovaného s karcinomem (1–5 % DM) je zapotřebí vhodného markeru [23]. V současné době je v diagnostice zlatým standardem kombinace biochemických markerů a zobrazovacích metod. Ze zobrazovacích metod se jedná zejména o sonografii, endosonografii, CT, MRI a endoskopickou retrográdní cholangiopankreatografii. Bohužel tato vyšetření nejsou vhodná k časnému záchytu onemocnění, dokud je nádor malý, ale resekabilní, případně jde-li o premaligní stadium – pankreatickou intraepiteliální neoplazii. Obtížné je rovněž rozlišení karcinomu od chronické pankreatitidy a autoimunitní pankreatitidy [25]. Z biochemických markerů se rutinně užívá CA 19-9 a CEA, jejichž senzitivita je okolo 80 a 45 % a specificita 83 a 85 % [26]. Problematika těchto markerů spočívá v tom, že mohou být zvýšeny i u akutní cholangioitidy, pankreatitidy a jiných gastrointestinálních nádorů. U nízce diferencovaného karcinomu pankreatu a v časných stadiích naopak nemusí být zvýšené vůbec [27]. Podobně jako zobrazovací metody tak příliš nepřispějí k časnému záchytu, a tedy ani ke zlepšení prognózy pacienta. Proto jsou hledány další nové markery, které by dokázaly zlepšit statistické ukazatele.

Markery karcinomu pankreatu

Existuje mnoho prací, podle nichž jsou výsledky nových markerů shodné s CA 19-9. Např. analýzou téměř 2 200 proteinů bylo vybráno 16 kandidátů odlišně exprimovaných u karcinomu, které byly vybrány k dalšímu testování. Na dalších pacientech byl nakonec vybrán pouze laminin, gamma 2 (LAMC2), u kterého nakonec na větším vzorku pacientů byla senzitivita srovnatelná s CA 19-9 (třebaže v některých případech s nízkým CA 19-9 správně diagnostikoval nádor) [28]. Proto jsou navrhovány kombinace biochemických ukazatelů s cílem zvýšit senzitivitu a specificitu vyšetření. Změření katepsinu D a matrix metaloproteinázy 7 spolu s CA 19-9 v séru vedlo ke zvýšení senzitivity testu na 88 % [29]. Kombinace CA 19-9, albuminu, CRP a IL8 odlišila karcinom od zdravých jedinců dokonce se senzitivitou 96 %, avšak při porovnání karcinomů s chronickou pankreatitidou byly výsledky výrazně horší, kombinací CA 19-9, CO2, CRP, IL6 se senzitivita „zvýšila“ na 75 % pro časná stadia karcinomů [30].

Karcinom je z 80 % tvořen stromatem, které obsahuje fibroblasty, endoteliální buňky, buňky imunitního systému a také extracelulární matrix obsahující kolagen, fibronektin, proteoglykany a další. Během nádorového růstu dochází ke zvýšení aktivity matrix metaloproteinázy a přestavbě extracelulární matrix. Výsledkem jsou degradační produkty kolagenu typu I, III a IV, které je možné detekovat v plazmě. Jejich kombinace dokázala téměř kompletně odlišit pacienty s karcinomem pankreatu od kontrolních jedinců. Nicméně je známo, že ke změnám těchto degradačních produktů dochází i u jiných karcinomů (nádory prsu, jater, kolorektální karcinom aj), případně u fibrotických procesů. Objevují se však informace o tzv. neoepitopech na povrchu degradačních fragmentů, které by mohly být pro konkrétní tkáň více specifické [31,32].

Imunologický přístup zase vychází z předpokladu, že měsíce až roky před diagnózou se mohou začít objevovat autoprotilátky proti antigenům asociovaným s tumorem, které zvyšují riziko karcinomu až 4násobně [33]. Koncentrace sérového high mobility group box 1 (HMGB1) korelovala s výskytem a pokročilostí nádoru a spolu s CA 19-9 a CEA zvýšila tato kombinace senzitivitu a specificitu o 10 % oproti samotnému CA 19-9 [34].

miRNA jako nová cesta k detekci?

Maximum nových potenciálních markerů ale v poslední době přibývá u prací, které sledují změny expresí na úrovni miRNA. Jedná se o krátké jednovláknové řetězce RNA, které mají regulační funkce – nasednou na mRNA vlákno (přepis určitého genu), které tím označí k destrukci, čímž zamezí vzniku proteinu. Jedná se tedy o posttranskripční úroveň regulace exprese proteinu. V současnosti je známo několik tisíc miRNA, jedna miRNA může inhibovat více typů mRNA, jedna mRNA pak může být inhibována více typy miRNA, což činí situaci velmi spletitou. Nicméně přesto se objevuje mnoho prací, které ukazují na odlišné exprese určitých miRNA (nejen) u karcinomu pankreatu. Signální dráha mitogenem aktivované protein kinázy (MAPK – mitogen-activated protein kinase) hraje klíčovou roli v neotransformaci. V experimentálním modelu na buňkách byly s MAPK asociovány 4 miRNA (miR-7-3, miR-34a, miR-181d a miR-193b), jejichž podání způsobilo inhibici proliferace nádorových buněk in vitro [35]. Na myším modelu byly některé miRNA u karcinomu zvýšeně exprimovány (miR-10, miR-21, miR-100, miR-155), zatímco např. exprese miR-375 byla snížena [36]. U pacientů s karcinomem byla miR-18a signifikantně zvýšená jak v plazmě, tak ve tkáni, ale po operaci nádoru došlo v plazmě k jejímu snížení [37]. Podobné výsledky přinesla i miR-221, jejíž zvýšená exprese navíc pozitivně korelovala se vzdálenými metastázami [38]. Některé miRNA mají i prognostický význam – snížená exprese miR-141 a zvýšená exprese miR-21 korelovala s kratším celkovým přežitím pacientů. Kombinací 7 miRNA bylo dosaženo senzitivity 86 %, zatímco CA 19-9 ve stejném vzorku dosahovala pouze 76 % [39,40]. Konečně kombinací miR-16, miR-196a a CA 19-9 bylo dosaženo senzitivity 92 % při specificitě 95,6 % a při testu odlišení karcinomu od chronické pankreatitidy senzitivity 88 % při specificitě 96 % [41].

Závěr

Karcinom pankreatu je vážné onemocnění s téměř infaustní prognózou, jehož časná diagnostika v současné době není snadná. Ukazuje se, že diabetes mellitus je obecným rizikovým faktorem nádorové transformace, ale diabetes manifestující se recentně před stanovením diagnózy karcinomu již může být prvním symptomem nemoci, a tedy sekundárním diabetem asociovaným s karcinomem. Poznatky v oblasti miRNA by se mohly uplatnit jak v časné diagnostice, tak možná jednou i v terapii. Nalezení časného nádorového markeru je ale zatím stále klíčem ke zlepšení prognózy pacienta, spočívající v možnosti kurativní pankreatektomie.

MUDr. Pavel Škrha

pavel.skrha@email.cz

II. interní klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

www.lf3.cuni.cz

Doručeno do redakce 25. 5. 2014

Přijato po recenzi 27. 7. 2014