Evolokumab a projekt PROFICIO: první výsledky

Souhrn

Projekt PROFICIO zahrnuje 20 klinických studií hodnotících účinek evolokumabu na výskyt kardiovaskulárních onemocnění včetně jeho bezpečnostního profilu a tolerance. Většina zařazených studií sleduje průměrné procentuální snížení koncentrací LDL-cholesterolu za 10 a 12 týdnů podávání evolokumabu ve srovnání se vstupními hodnotami. První výsledky byly prezentovány na přelomu srpna a září 2015 na kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Londýně. Do této subanalýzy bylo zařazeno 3 146 pacientů, kteří absolvovali jednu z vybraných studií 3. fáze klinického zkoušení a kterým byl evolokumab podáván v dávce 140 mg s.c. 1krát za 2 týdny nebo 420 mg s.c. 1krát za 4 týdny. Hodnoty LDL-cholesterolu se po evolokumabu snížily v jednotlivých studiích o 56,5–74,9 % ve srovnání s placebem a o 36,9–44,9 % oproti ezetimibu. Výskyt nežádoucích účinků se nelišil od skupiny užívající placebo.

Klíčová slova:
evolokumab – projekt PROFICIO – LDL-cholesterol – kardiovaskulární riziko

Úvod

Dne 27. srpna 2015 byl americkou FDA (Food and Drug Administration) schválen preparát evolokumab (obchodní název Repatha, výrobce společnost Amgen). Jedná se o plně humánní monoklonální protilátku proti proteinu PCSK9 (proprotein konvertáza subtilizin/kexin typu 9), jehož inhibicí dochází po internalizaci lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) k recyklaci LDL-receptorů z endosomu zpět k buněčné membráně, a tím ke zvýšení plazmatické clearence LDL, zejména v játrech. Preparát je určen zvláště pro pacienty, u kterých ani maximální tolerovaná dávka statinů (eventuálně v kombinaci s jinými hypolipidemiky, např. ezetimibem) nevedla k dosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu. S tímto problémem se často setkáváme u pacientů v nejvyšší rizikové skupině, kam patří především všichni pacienti s již manifestní ischemickou chorobou srdeční, ischemickou cévní mozkovou příhodou či aterosklerózou periferních tepen a u kterých evropské odborné společnosti (European Society of Cardiology, Euro­pean atherosclerosis society) doporučují snížit hladinu LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l [1].

Projekt PROFICIO (Program to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcomes Following Inhibition of PCSK-9 in Different POpulations) je rozsáhlý klinický program zahrnující 20 studií s celkovým počtem téměř 30 000 pacientů, jehož cílem je hodnocení účinku evolokumabu na výskyt kardiovaskulárních onemocněn včetně jeho bezpečnostního profilu a tolerance.

Ve 3. fázi klinického zkoušení je evolokumab podáván subkutánně 1krát za 2 týdny nebo 1krát za 4 týdny a jednalo se o následující studie:

• evolokumab v kombinaci se statiny u pacientů s hypercholesterolemií: studie LAPLACE-2 (LDL-C Assessment with PCSK-9 MonoclonaL Antibody Inhibition Combined With Statin ThErapy-2) a studie YUKAWA-2 (StudY of LDL-Cholesterol Reduction Using a Monoclonal PCSK-9 Antibody in Japanese Patients With Advanced Cardiovascular Risk-2)
• evolokumab u pacientů s hypercholesterolemii, kteří netolerují statinovou léčbu: studie GAUSS-2 a GAUSS-3 (Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Anti­body in Statin Intolerant Subjects-2/3)
• evolokumab v monoterapii pacientům obecně s hyper­cholesterolemií: studie MENDEL-2 (Monoclonal Anti­body Against PCSK9 to Reduce Elevated LDL-C in Subjects Currently Not Receiving Drug Therapy for Easing Lipid Levels-2)
• evolokumab u pacientů s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie: studie RUTHERFORD-2 (RedUction of LDL-C With PCSK9 InhibiTion in HEteRozygous Familial HyperchOlesteRolemia Disorder Study-2) a studie TAUSSIG (Trial Assessing Long Term USe of PCSK9 Inhibition in Subjects wIth Genetic LDL Disorders)
• evolokumab u homozygotů familiární hypercholesterolemie: studie TESLA (Trial Evaluating PCSK9 Antibody in Subjects With LDL Receptor Abnormalities) a studie TAUSSIG
• evolokumab aplikován pacientům pomocí přednaplněného autoinjektoru: studie THOMAS-1 a THOMAS-2 (Trial for HOMe-use of prefilled Auto-injector pen and 3,5 ml Personal Injector in AMG 145 administrationS)

5 studií 3. fáze klinického zkoušení bylo zaměřeno na dlouhodobé účinky a bezpečnost podávání evolokumabu:

• FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), která sleduje u přibližně 22 000 pacientů v sekundární prevenci, zda přidání evolokumabu ke statinové terapii bude mít za následek snížení výskytu nových kardiovaskulárních příhod ve srovnání s přidáním placeba
• DESCARTES (Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh PlacEbo Study) sledující pacienty s hypercholesterolemií při rozdílném kardiovaskulárním riziku
• studie OSLER-2 (Open Label Study of Long TERm Evaluation Against LDL-C Trial-2) sledující pacienty, kteří absolvovali jakoukoli evolokumabovou studii ve 3. fázi klinického zkoušení
• GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound) hodnotící účinek evolokumabu na rozsah koronární aterosklerózy u cca 950 jedinců, kteří podstoupili katetrizační vyšetření
• TAUSSIG (Trial Assessing Long Term USe of PCSK9 Inhibition in Subjects wIth Genetic LDL Disorders) sledující dlouhodobý efekt a bezpečnost evolokumabu u pacientů s těžkou familiární hypercholesterolemií

Projekt PROFICIO vyhodnocuje účinek evolokumabu napříč kardiovaskulárním rizikem u pacientů, u kterých se nedaří dosáhnout cílových hodnot LDL-cholesterolu při stávající terapii. Primárně sledovaným ukazatelem u většiny studií zařazených do projektu PROFICIO je průměrné procentuální snížení LDL-cholesterolu za 10 a 12 týdnů podávání evolokumabu oproti vstupním hodnotám. Dále jsou hodnoceny změny plazmatických koncentrací HDL-cholesterolu, triacylglycerolů a lipoproteinu Lp(a).

Výsledky

První výsledky programu PROFICIO byly prezentovány ve formě posteru s názvem Clinical Equivalence of Evolocumab Among Patient Subgroups in PROFICIO: A Pooled Analysis of 3 146 Patients from Phase 3 Studies autorů Stroes E, Robinson J, Raal F et al na kongresu European Society of Cardiology, který se konal ve dnech 29. 8.–2. 9. 2015 v Londýně [2]. Do této subanalýzy bylo zařazeno 3 146 pacientů, kteří absolvovali jednu ze 4 vybraných studií ve 3. fázi klinického zkoušení (MENDEL-2, LAPLACE-2, GAUSS-2 a RUTHERFORD-2) a kterým byl podáván evolokumab v dávce 140 mg s.c. 1krát za 2 týdny nebo 420 mg s.c. 1krát za 4 týdny. Hladiny LDL-cholesterolu se po evolokumabu snížily v jednotlivých studiích o 56,5–74,9 % ve srovnání s placebem a o 36,9–44,9 % oproti ezetimibu.

Z uvedených výsledků je patrné, že pokles koncentrací LDL-cholesterolu při podávání evolokumabu v dávce 140 mg s.c. 1krát za 2 týdny je prakticky stejný jako při léčebném režimu 420 mg s.c. 1krát za 4 týdny, a to jak oproti placebu, tak ve srovnání s ezetimibem v dávce 10 mg denně p.o.

Ve věkové skupině pacientů mladších 65 let činil pokles -65,4 %, resp. -63,5 % oproti placebu a -39,5 %, resp. -44,0 % ve srovnání s ezetimibem.

U mužů byl pokles -68,5 %, resp. -67,2 % oproti placebu a -43,0 %, resp. -43,8 % vůči ezetimibu; u žen pak -62,6 %, resp. -62,9 % k placebu a -36,6 %, resp. -38,8 % ve srovnání s ezetimibem.

Pacienti se známým onemocněním diabetes mellitus 2. typu (DM2T) zaznamenali pokles LDL-cholesterolu o -66,4 %, resp. -62,0 % než při podání placeba a o -36,5 %, resp. -42,5 % než při podání ezetimibu. U osob s metabolickým syndromem činilo snížení 70,0 %, resp. 63,8 % oproti placebu a -40,9 %, resp. -44,8 % oproti ezetimibu. U osob bez DM2T a bez metabolického syndromu byl pokles obdobný (-63,5 %, resp. -66,7 % vs placebo a –39,7 %, resp. -39,1 % vs ezetimib).

Rozdělíme-li zahrnuté probandy např. podle evropské stratifikace kardiovaskulárního rizika (doporučení ESC/EAS z roku 2011), zjistíme, že účinek evolokumabu je srovnatelný napříč rizikovým spektrem:

• ve velmi vysoce rizikové skupině činil pokles LDL-cholesterolu -66,5 %, resp. -62,7 % oproti placebu a -41,1 %, resp. -40,4 % vůči ezetimibu
• ve skupině s vysokým rizikem bylo zaznamenáno snížení o -65,7 %, resp. -68,9 % k placebu a -44,2 %, resp. -45,5 % k ezetimibu
• u osob se středním rizikem byl pokles o -66,0 %, resp. -65,0 % versus placebo a -37,9 %, resp. -38,8 % vs ezetimib
• ve skupině s nízkým kardiovaskulárním rizikem činil pokles LDL-cholesterolu -60,5 %, resp. -67,8 % oproti placebu a -41,5 %, resp. -48,5 % ve srovnání s ezetimibem.

Na výsledky podávání evolokumabu neměly žádný vliv ani geografické rozdíly (Evropa, Severní Amerika, Asie -Tichomoří) ani etnický původ probandů.

Závěr

První prezentované výsledky projektu PROFICIO ukazují, že evolokumab je velmi efektivní ve snižování plazmatických koncentrací LDL-cholesterolu. Jeho místo lze zajisté spatřovat v léčbě pacientů, u kterých se ani maximální dávkou statinu v monoterapii či v kombinaci s jinými hypo­lipidemiky, zejména ezetimibem, nedaří dosáhnout předepsaných cílových hodnot. Jde zejména o osoby ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku a o pacienty s familiární hypercholesterolemií. Evolokumab je rovněž indikován k léčbě hypercholesterolemie u osob se statinovou intolerancí. Výskyt sledovaných nežádoucích účinků se neliší od placebové skupiny.

doc. MUDr. Pavel Kraml, Ph.D.

pavel.kraml@fnkv.cz

II. interní klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

www.fnkv.cz

Doručeno do redakce 1. 11. 2015

Přijato po recenzi 23. 11. 2015