Praktický přístup ke statinové intoleranci

Souhrn

Statiny výrazně snižují kardiovaskulární riziko a snížení cholesterolu pomocí těchto léků se stalo milníkem v prevenci kardiovaskulárních chorob u širokého okruhu pacientů. Přesto je adekvátní použití statinů u mnoha pacientů limitováno nežádoucími symptomy, které u některých pacientů vedou k přerušení léčby a nízké adherenci k terapii u jiných. Téma statinové intolerance má proto velký klinický význam. Statinová intolerance může být definována jako výskyt myalgie nebo jiných nežádoucích symptomů, které souvisejí se statinovou terapií a vedou k jejímu přerušení. Nicméně, i když dojde v průběhu léčby statiny k těmto příznakům, jsou tyto nežádoucí symptomy často nesouvisející s léčbou a většina pacientů s anamnézou epizod těchto symptomů je schopná tolerovat adekvátní statinovou terapii. Identifikování skutečných případů statinové intolerance má proto velký klinický význam k vyhnutí se zbytečnému přerušení léčby statiny u pacientů, kteří by z ní měli benefit. U pacientů se skutečnou statinovou intolerancí by měly být podávány statiny v pozměněném dávkovacím schématu, a jestliže jsou tolerovány, měla by být dávka postupně zvyšována až k nejvyšší tolerované. S tímto opatrným přístupem je většina pacientů schopná tolerovat alespoň některý stupeň statinové terapie. Kromě toho mohou být k dosažení požadovaných cílů zapotřebí i jiné léky snižující hladinu lipidů. Jestliže je obtížné dosažení cílových hodnot lipidů, může ve snížení kardiovaskulárního rizika pomoci přísná kontrola rizikových faktorů.

Klíčová slova:
myalgie – nízkodávkovaná statinová terapie – statinová intolerance – statiny – svalové vedlejší účinky

Úvod

Statiny efektivně snižují kardiovaskulární riziko a snížení cholesterolu pomocí těchto léků se stalo milníkem v prevenci kardiovaskulárních chorob [1]. Přesto je adekvátní užívání statinů u mnoha pacientů limitováno nežádoucími účinky [2–4], což vede u některých pacientů k přerušení jejich užívání a u jiných k nižší adherenci. Otázka statinové intolerance má proto velký klinický význam.

Přestože je existence statinové intolerance široce uznávaná, zůstává velký rozpor v tom, co vlastně statinová intolerance je. Kromě toho je zde velká nejistota ohledně aktuálního výskytu a také nedostatečná znalost nejlepších terapeutických kroků. Většina případů statinové intolerance je spojena s postižením svalů [5–7] zvýšením hodnot jaterních nebo svalových enzymů [8], dále s různými neurologickými příznaky [9] a jinými méně častými komplikacemi. Vliv statinů na glykemii je příležitostně zahrnován do symptomů statinové intolerance, ačkoliv je to spíše nežádoucí vedlejší účinek než vážný nález vyžadující nepokračování v terapii. Navíc jsou diabetogenní účinky statinů všeobecně přeceňovány, jak již bylo uvedeno jinde [10].

Je třeba uvést, že všechny zmíněné příznaky pramení z počtu různých případů a často s užíváním statinů ve skutečnosti nesouvisejí. Avšak i mezi pacienty, kteří mají symptomy opravdu související s užíváním statinů, se najde mnoho těch, kteří mohou tolerovat nižší dávku stejného statinu či úplně jiný statin. Vyřknutí diagnózy statinové intolerance je proto méně jednoznačné, než se může zdát, a adekvátní terapeutický přístup by měl být komplexnější, než pouhé přerušení statinové terapie.

V důsledku komplexnosti této otázky si statinová intolerance získává v současné době zvýšený zájem. Nedávno bylo publikováno několik doporučených postupů [5,11,12] a přehledových článků [13–16], což umožnilo do hloubky diskutovat o těchto komplikovaných a často kontroverzních tématech. Kliničtí lékaři ovšem mohou tato doporučení pro jejich používání v běžné praxi vidět jako příliš dlouhá a složitá. V tomto přehledovém článku přinášíme praktickou definici statinové intolerance a nastíníme vhodný terapeutický přístup k těmto pacientům.

Definice statinové intolerance

Statinová intolerance může být definována jako výskyt:

• nežádoucích symptomů, které jsou pacienty vnímány jako neakceptovatelné, nebo
• laboratorní abnormality značící nadměrná rizika, která jsou přisuzována statinové terapii a vedou k přerušení jejich užívání

Pro praktické účely potřebuje být lépe definován popis přijatelnosti symptomů, přisuzovaných statinové terapii, a stupeň intolerance.

V terapii se ve většině případů nepokračuje kvůli stížnostem pacienta, zatímco přerušení léčby kvůli laboratorním abnormalitám je daleko méně časté. Ve většině případů jsou tedy rozhodnutí týkající se statinové intolerance volbou pacienta. V tomto kontextu je důležité poznamenat, že některé stupně nežádoucích příznaků mohou být pacienty tolerovány a neznamená to nutně intoleranci terapie. Statinová intolerance neznamená pouze výskyt symptomů obecně, ale spíše těch sym­ptomů, které jsou shledány jako nepřijatelné. Proto je pacientův subjektivní odhad vnímaných rizik a nepohodlí vs benefit terapie jádrem efektivního přístupu k tématu statinové intolerance.

Myalgie a jiné nežádoucí symptomy často nesouvisí s léčbou a většina pacientů s anamnézou epizod tohoto symptomu je schopna tolerovat adekvátní terapii statiny. Identifikování skutečných případů statinové intolerance je proto velmi důležité, abychom se vyhnuli přerušení léčby statiny u pacientů, kteří by z ní jinak profitovali. Avšak zhodnocení pravděpodobnosti, že nežádoucí symptomy jsou kauzálně důsledkem statinů, je často obtižným úkolem. Blízká časová souslednost se statinovou terapií je důležitým znakem svědčícím pro kauzalitu. Příznaky lze přiznat statinům, objeví-li se během prvního měsíce terapie, zlepší-li se po jejich vysazení a objeví-li se znovu při opětovném podání [3,4].

Eliminačně-provokační testy jsou důležitým hodnotícím nástrojem k posouzení statinové intolerance. Stejně tak, lokalizace a typ bolestí/stížností jsou důležité pro posouzení jejich asociace s terapií statiny. Kauzální vztah ke statinům je spíše v případech symetrického postižení velkých svalových skupin (zvláště dolních končetin proximálně) nebo v případech s rozšířeným postižením. Kauzalita je méně pravděpodobná, jestliže jsou příznaky asymetrické nebo zahrnují malé izolované oblasti. Typické stížnosti zahrnují svalovou bolest, citlivost nebo křeče a slabost během námahy. Zatímco bolest kloubů nebo šlach, mravenčení, záškuby ve svalech či vystřelující bolest odpovídají příčině jiné, než je statinová terapie. Faktory, které jsou známy souvislostí se zvýšeným rizikem statinové intolerance, stejně jako faktory, které mohou uspíšit manifestaci symptomů (jako jsou hypotyreóza [19], lékové interakce a nedostatek vitaminu D [20]) by měly být hodnoceny opatrně (tab. 1). Důležité je také vyloučit stavy, které jsou asociované s příznaky napodobujícími statinovou intoleranci (zejména muskuloskeletální onemocnění). The American College of Cardiology nedávno vyvinula aplikaci ACC Statin Intolerance na pomoc klinickým lékařům ve zhodnocení svalových symptomů u pacientů léčených statiny (dostupné na: http://www.acc.org/StatinIntoleranceApp).

Na základě specifikací zmíněných výše předkládáme následující definici statinové intolerance pro užití v klinické praxi:

Statinová intolerance je výskyt

• nežádoucích symptomů vnímaných pacientem jako nepřijatelné nebo
• laboratorní abnormality, značící nadměrná rizika, která jsou přisuzována statinové terapii a vedou k přerušení jejich užívání

Statinům se přičítá:

• příznaky nebo abnormality by měly být časově spojeny se začátkem statinové terapie, zlepšit se po přerušení užívání a opět se objevit po znovunasazení terapie
• známé provokační faktory a stavy s podobnými symptomy by měly být vyloučeny jako první, do této skupiny patří muskuloskeletální onemocnění, hypotyreóza, nedostatek vitaminu D, usilovné cvičení, přidružené choroby nebo lékové interakce (např. azolová antimykotika, makrolidy, verapamil)

Statinová intolerance může být klasifikována jako částečná nebo kompletní (podrobnější informace níže).

Mírné příznaky by neměly být považovány za intoleranci, pokud jsou pacientem považovány za akceptovatelné.

Mezi pacienty se statinovou intolerancí je velká variabilita ohledně počtu a dávky statinů, které jsou schopni tolerovat. Někteří pacienti netolerují prakticky žádné statiny i přes nízké dávky, zatímco jiní mají nežádoucí symptomy jen u určitého statinu nebo jedině při nejvyšší dávce toho konkrétního statinu. Vzhledem k této skutečnosti navrhujeme ke zvážení 2 stupně statinové intolerance:

• kompletní statinová intolerance: neschopnost tolerovat ani jeden ze 3 statinů v jejich obvyklé nejnižší počáteční denní dávce
• částečná statinová intolerance: neschopnost tolerovat terapii statiny v podobě a dávkách požadovaných k dosažení léčebných cílů (včetně nejvyšších dávek silných statinů, je-li to potřeba)

V rámci této definice je doporučovaná nejnižší počáteční dávka statinů 5 mg rosuvastatinu, 10 mg atorvastatinu, 20 mg simvastatinu, 20 mg lovastatinu, 40 mg pravastatinu, 40 mg fluvastatinu a 2 mg pitavastatinu.

Částečná intolerance je definována s ohledem k individuálním terapeutickým potřebám pacientů. Neschopnost tolerovat některé statiny nebo některé dávky by neměla být považována za statinovou intoleranci, pokud neinterferuje s dosažením léčebných cílů.

Terapeutický přístup ke statinové intoleranci

Většina pacientů, u nichž se vyskytly nežádoucí účinky při užívání statinů, je schopna tolerovat alespoň jeden statin, někdy pouze ve změněném dávkovacím režimu. Díky výraznému kardiovaskulárnímu benefitu statinů zůstává statinová terapie pilířem hypolipidemické léčby pro většinu těchto pacientů (schéma).

U mnoha pacientů nesouvisí nežádoucí příznaky s užíváním statinů, zvláště u těch s atypickými a intermitentními projevy, vzniklými po dlouhé době léčby. Prvním krokem u pacientů, kteří mají nežádoucí příznaky během statinové terapie, je proto posoudit zda symptomy souvisejí se statiny. To zahrnuje získání kompletní historie symptomů, zhodnocení rizikových faktorů statinové intolerance (tab. 2), dočasné přerušení podávání statinů, následované opětovným podáváním, stejně jako hledání jiných příčin těchto příznaků [5]. Jestliže se statinová intolerance zdá jako nepravděpodobná, pacient bude pravděpodobně tolerovat adekvátní terapii stejným nebo jiným statinem.

Faktory spojené se zvýšeným rizikem statinové intolerance [3,11]

• svalové symptomy v anamnéze při jiné lipidy snižující terapii
• nevysvětlitelné svalové symptomy v anamnéze
• nevyjasněné elevace kreatinkinázy v anamnéze
• svalové symptomy při terapii snižující lipidy v rodinné anamnéze
• usilovné cvičení
• hypotyreóza
• nedostatek vitaminu D
• lékové interakce (gemfibrozil, makrolidy, azolová anti­mykotika, verapamil, amiodaron, inhibitory proteáz, cyklosporin)
• pokročilý věk
• ženské pohlaví
• nízký body mass index
• abúzus alkoholu

V úvahu by měly být vzaty rovněž potenciální provokační faktory, jako jsou hypotyreóza, deficit vitaminu D nebo lékové interakce, jelikož korekce těchto problémů může zlepšit toleranci statinové terapie.

U pacientů se statinovou intolerancí by mělo být vyzkoušeno podání velmi nízkých dávek statinů ve změněném dávkovacím režimu, a jestliže jsou tolerovány, měli bychom dávku postupně zvyšovat k dosažení co nejvyšší tolerované dávky. S tímto opatrným přístupem je schopná většina pacientů tolerovat alespoň některý ze stupňů statinové terapie. K dosažení odpovídajících cílů může být potřeba přidat i jiné léky snižující hladinu lipidů. Principy hypolipidemické terapie v případě statinové intolerance jsou diskutovány v následujících sekcích.

Intervence v oblasti životního stylu redukují krevní cholesterol a zlepšují i jiné kardiovaskulární rizikové faktory, ale adherence k tomuto opatření je mezi pacienty velmi nízká. Povzbuzování a motivování pacientů ke zlepšení náhledu na změnu životního stylu mohou pomoci v dosažení léčebných cílů v případech, v nichž jsou limitovány možnosti užití léků snižujících hladinu lipidů.

Konečným cílem terapie snižující hladinu lipidů je snížení kardiovaskulárního rizika, které je dáno kombinací rizikových faktorů. Kontrola jiných rizikových faktorů – zvláště hypertenze a kouření – efektivně snižuje kardiovaskulární riziko a může pacienty přesunout do kategorie s nízkým rizikem, méně přísnými a jednodušeji dosažitelnými cílovými hladinami lipidů.

Suplementace koenzymu Q10 (CoQ10) je často používána na statinovou myalgii, ale neexistuje jednoznačný důkaz prospěšnosti užívání tohoto přípravku. Nedávno dobře navržená studie [21] ve spojení s metaanalýzami předchozích menších studií [22] neprokázala rozdíl mezi užitím CoQ10 a placeba. Prokázala, že prospěšný efekt suplementace CoQ10 u pacientů se statiny indukovanou myalgií je dosti nepravděpodobný.

Statinová terapie

U pacientů s částečnou statinovou intolerancí (tj. u těch, kteří vyžadují terapii, ale nejsou schopni tolerovat průměrné nebo vysoké dávky silných statinů) by měly být použity nižší dávky nebo méně potentní statiny.

Pro pacienty, kteří netolerují žádný statin v obvyklé počáteční denní dávce, vzniká doporučení pokusit se alespoň o velmi nízké dávky nebo nižší než denní dávkování [7,13]. Jelikož je vztah mezi dávkou statinu a cholesterolem nízké denzity (LDL-cholestrerolem) logaritmický, poskytuje snížení obvyklé dávky statinu na polovinu (nebo dokonce na čtvrtinu) stále ještě dostatečný stupeň snížení lipidů (nakonec tento přístup jednoduše využívá pověstné „pravidlo šesti” v opačném směru). Mnohé studie u pacientů s hypercholesterolemií ukázaly, že dávka 5–10 mg rosuvastatinu nebo 10–20 mg atorvastatinu podávaná každý den, snížila LDL-cholesterol o 20–40 % [7]. U pacientů s předchozí statinovou intolerancí se díky rosuvastatinu, podávanému 1krát nebo 2krát týdně (v průměrné dávce 10 mg za týden), podařilo snížit LDL-cholesterol o 23–29 % a byl velmi dobře tolerován u 74–80 % [23–25] pacientů. V nedávné přehledové zprávě z kliniky specializované na lipidy bylo 90 % pacientů, označených jako intolerantní k většině statinů, ve skutečnosti schopno tolerovat statinovou terapii, většina z nich při nižší dávce a s nižším než denním podáváním [26]. Samozřejmě, účinnost neschváleného dávkovacího režimu na snížení kardiovaskulárního rizika nebyla zkoumána. Většina účinků statinů je hodnocena jako snížení hladiny LDL-cholesterolu, proto se může zdát rozumné předpokládat proporcionální snížení kardiovaskulárního rizika, dosažené alternativním dávkovacím režimem, vzhledem k míře snížení LDL-cholesterolu.

V podmínkách praktického přístupu ke statinové intoleranci je zásadní naslouchat pacientovým stížnostem a obavám a motivovat ho k větší vnímavosti a ochotě vyzkoušet různé statiny a různá dávkovací schémata. Některá z nich můžou být spojena s nežádoucími symptomy [5,26]. Tito pacienti potřebují porozumět, že:

• přestože jsou tyto symptomy obtěžující, jsou jen zřídkakdy nebezpečné a
• mohou kdykoliv s užíváním léku přestat

Stejně tak je důležité, aby pacientům lékaři empaticky vysvětlili benefity této terapie – konkrétně snížení rizika kardiovaskulárních příhod.

K prevenci zbytečně intenzivních symptomů statinové intolerance a ke zlepšení pacientovy adherence ke statinové terapii v běžné populaci je moudré začít terapii u pacientů, dosud neléčených statiny, s nízkou nebo střední (raději než vysokou) dávkou ve většině případů, kromě pacientů s nejvyšším kardiovaskulárním rizikem. Pacienti, kteří dříve tolerovali nižší dávku, jsou daleko ochotnější vrátit se ke statinům i v případech, kdy zažili problémy s vyšší dávkou, oproti těm, kteří měli vyšší dávku již jako počáteční a netolerovali ji.

Nestatinové hypolipidemické léky

K dosažení požadovaných cílů mohou být potřebné i jiné lipidy snižující léky, buďto v kombinaci se statiny nebo samostatně, pokud statiny pacient netoleruje.

Ezetimib snižuje LDL-cholesterol o 15–20 % (buď v kombinaci se statiny nebo jako monoterapie) a je široce užíván mezi pacienty se statinovou intolerancí. Ezetimib je velmi dobře tolerován, ale důkaz kardiovaskulárních benefitů je limitován pouze na jednu studii, která ukázala jen mírné 6% snížení kardiovaskulárních příhod [27].

Fibráty jsou primárně používány ke snížení triglyceridů a zvýšení HDL-cholesterolu. Snižují také LDL-cholesterol, ale jen v menším rozsahu. Efekt na LDL-cholesterol je výraznější u pacientů s hypertriglyceridemií. Proto je snížení kardiovaskulárního rizika u neselektované populace pacientů pouze 10 %, ale je podstatně vyšší (asi 30 %) u pacientů s hypertriglyceridemií [28]. Fibráty u těchto pacientů představují rozumnou volbu terapie. Nicméně musíme být opatrní, jestliže kombinujeme fibráty se statiny, jelikož tato kombinace může zvýšit riziko myalgie.

Sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřice) poskytují snížení hladiny LDL-cholesterolu, které je srovnatelné s ezetimibem, a bylo u nich dokázáno snížení kardiovaskulárních příhod. Pryskyřice jsou bezpečné, ale málo tolerované kvůli vedlejším účinkům na gastro­intestinální trakt. Nedávno vyvinutý kolesevelam má méně vedlejších účinků a lepší komplianci pacientů.

Niacin je podobný fibrátům ohledně efektu na krevní lipidy, ale od jeho užití v klinické praxi bylo podstatně upuštěno potom, co ve 2 klinických studiích ztroskotala snaha o prokázání kardiovaskulárních benefitů niacinové terapie [29,30].

Inhibitory PCSK9 jsou novou třídou lipidy snižujících léků, které byly teprve nedávno schváleny úřady v USA i v Evropě. Snižují hladinu LDL-cholesterolu asi o 50 %. Metaanalýzy studií fáze 2 a 3 ukázaly více než 50% redukci kardiovaskulárních příhod u evolokumabu a alirokumabu [31,32]. Výsledky hlavních klinických studií jsou lékaři dychtivě očekávány. Statinová intolerance je jednou ze schválených indikací pro užití PCSK9 inhibitorů.

Závěry

Svalové obtíže a jiné nežádoucí příznaky spojené s užíváním statinů jsou relativně častým důvodem pro nedodržování a přerušení statinové terapie, což může mít závažné kardiovaskulární následky. Nicméně většina pacientů, kteří mají nežádoucí symptomy během užívání statinů, je stále schopna tolerovat alespoň některý stupeň statinové terapie. Je proto výzvou pro lékaře , aby pomohli svým pacientům najít cestu zpátky ke statinům.

V podstatě tento úkol zahrnuje pouze několik kroků:

• identifikovat pacienty s nepravděpodobnou statinovou intolerancí a ty pacienty, kteří mohou pravděpodobně pokračovat s některým typem adekvátní statinové terapie. Pragmatická definice statinové intolerance, jak již byla nastíněna výše, může být v tomto ohledu dosti užitečná.
• v případech statinové intolerance, zvážit velmi nízké dávky statinů nebo pozměněné dávkovací schéma. Kromě toho mohou být potřeba také jiné léky snižující hladinu lipidů ve spojení se změnou životního stylu a lepší kontrolou jiných kardiovaskulárních rizikových faktorů.

S tímto opatrným a multifaktoriálním přístupem může být dosaženo u většiny pacientů zlepšení nejen hodnot krevních lipidů, ale i výrazné redukce skóre kardiovaskulárního rizika.

Ačkoliv se tento postup zdá býti jednoduchý, může být v praxi dosti obtížný. Naslouchání pacientovým stížnostem a obavám, vysvětlování benefitů terapie a motivování pacientů ke zkoušení různých terapeutických postupů (přičemž některé z nich mohou být spojeny s nežádoucími symptomy) jsou často obtížné a časově náročné úkoly. Z klinické perspektivy vyžaduje úspěšný přístup ke statinové intoleranci primárně umění dobré komunikace s pacientem.

Tento článek byl podpořen grantem projektu IGA MZCR NT 12217 – 5/2011.

doc. MUDr. Tomáš Štulc, Ph.D.

tstulc@lf1.cuni.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 16. 11. 2015

Přijato po recenzi 23. 11. 2015