Postavení nových antidiabetik v klinické praxi: SGLT2 vs DPP4 inhibitory

Súhrn

SGLT2 a DPP4 inhibitory jsou nová účinná perorální antidiabetika s nízkým rizikem hypoglykemie a příznivým nebo neutrálním vlivem na tělesnou hmotnost. Těmito vlastnostmi se zásadně odlišují od častěji používaných derivátů sulfonylurey. Současná léčba diabetu 2. typu je poměrně komplikovaná a pozice těchto nových léků v léčebném schématu zatím není jednoznačně definována. Personalizovaná léčba diabetu na základě molekulárních markerů zatím není v praxi možná. Často až klinické zkušenosti určují postavení nových antidiabetik v léčbě pacientů s diabetem 2. typu. Tyto zkušenosti jsou pak postupně modifikovány novými klinickými studiemi. V současné době stojí lékař před otázkou, který z moderních léků volit. Při tomto rozhodnutí může být pomocí následující text.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 2. typu – DPP4 inhibitory – HbA_1c – SGLT2 inhibitory

Úvod

Prevalence diabetu 2. typu (DM2T) v celém světě stoupá. Podle dat ÚZIS se v ČR v roce 2012 léčilo s DM2T přibližně 770 000 osob, což představuje více než 7 % populace ČR [1]. Výsadní postavení ve farmakologické léčbě DM2T má metformin [2]. Na druhou stranu podávání metforminu v monoterapii nedokáže u významné části pacientů udržet dlouhodobě požadovanou kompenzaci diabetu a do kombinace je nutné přidat další antidiabetikum. Aktualizovaná doporučení ADA/EASD dovolují použít kterékoliv z dostupných antidiabetik, včetně nové skupiny SGLT2 inhibitorů (gliflozinů), které inhibují reabsorpci glukózy v ledvinách, a zvyšují tak její ztráty močí [2]. K moderním antidiabetikům patří také DPP4 inhibitory (gliptiny), které ovlivňují inkretinový systém. Obě skupiny moderních perorálních antidiabetik mají své nesporné výhody oproti běžně používaným derivátům sulfonylurey. Je to především nižší výskyt hypoglykemií a také příznivý nebo v případě DPP4 inhibitorů neutrální vliv na tělesnou hmotnost. Ve srovnání se staršími preparáty je naopak jejich nevýhodou vyšší cena [2].

Vliv na HbA_1c a ostatní parametry kompenzace diabetu

SGLT2 inhibitory příznivě ovlivňují HbA_1c, glykemii nalačno i postprandiální glykemii. Účinnost gliflozinů byla prokázána v monoterapii, v kombinaci s metforminem i jinými perorálními antidiabetiky a injekčně podávaným inzulinem. Právě kombinace s inzulinem je velmi výhodná, protože může být spojena s výrazným zlepšením kompenzace, ale také až s 30% redukcí dávek inzulinu a poklesem hmotnosti [3]. Průměrné zlepšení HbA_1c při léčbě glifloziny se pohybuje od 0,5 do 1,0 % [4,5], což je také přibližně hodnota pozorovaná při léčbě DPP4 inhibitory [6]. Výsledky některých studií ukazují setrvalejší účinek SGLT2 i DPP4 inhibitorů v porovnání s deriváty sulfonylurey [6,7]. V současnosti máme k dispozici také několik prací porovnávajících gliptiny s glifloziny. Výsledky srovnání sitagliptinu s glifloziny (porovnáván byl empagliflozin a přímo kanagliflozin) ukázaly podobné nebo mírně významnější snížení HbA_1c a větší pokles glykemie nalačno u pacientů léčených glifloziny [7,8]. Podobné výsledky přináší také porovnání saxagliptinu s dapagliflozinem po přidání k metforminu [9]. Výskyt hypoglykemií byl nízký při léčbě gliptiny i glifloziny. Většina prací srovnávajících gliptiny s glifloziny byla poměrně krátká (12–24 týdnů), proto je zatím obtížné s jistotou určit, zda má jedna ze skupin lepší dlouhodobou účinnost. V delší, 52 týdnů trvající studii srovnávající přímo sitagliptin s kanagliflozinem, oba po přidání k metforminu a derivátům sulfonylurey, byl po 12 týdnech vliv na HbA_1c v obou skupinách podobný, ale na konci studie byl HbA_1c nižší u pacientů léčených kanagliflozinem [4]. Podkladem setrvalejšího účinku gliflozinů může být odlišný mechanizmus účinku, který je nezávislý na působení inzulinu.

Ostatní složky metabolického syndromu

Od doby, kdy se objevily léky působící na inkretinovém principu, jsou na nová antidiabetika kladeny větší nároky. Samotné snížení HbA_1c již nestačí. Od nových léků se očekává minimální riziko hypoglykemie a příznivý vliv na tělesnou hmotnost. DPP4 inhibitory jsou ve vztahu k tělesné hmotnosti neutrální, případně při jejich léčbě dochází k mírnému poklesu hmotnosti. Léčba SGLT2 inhibitory je provázena poklesem hmotnosti v průměru od 2 do 2,5 kg a navíc také mírným snížením systolického i diastolického krevního tlaku [4]. Při léčbě všemi SGLT2 inhibitory dochází také k poměrně výraznému snížení hladiny kyseliny močové, které se pohybuje přibližně mezi 5–17 % vstupních hodnot [10].

Nežádoucí účinky a bezpečnost léčby

Léčba staršími antidiabetiky, především deriváty sulfonyl­urey, zvyšuje riziko hypoglykemie. V porovnání s nimi je léčba DDP4 i SGLT2 inhibitory spojena s nízkým rizikem hypoglykemie, které se v monoterapii přibližuje placebu [5,6]. Při léčbě glifloziny je nutno počítat se zvýšeným rizikem genitálních infekcí, riziko infekcí močových cest je zvýšené pouze mírně [4,5]. Léčba glifloziny může také vzácně přinášet riziko objemové deplece, která se manifestuje např. závratěmi [4]. Výskyt nežádoucích účinků DPP4 inhibitorů je nízký [6]. Popsány byly např. bolesti hlavy, nevolnost, infekce horních cest dýchacích a vzácně také případy pankreatitidy, výskyt je však velmi nízký a kauzální souvislost sporná [11]. Důležitým tématem současné diabetologie je kardiovaskulární bezpečnost jednotlivých antidiabetik. Data z již provedených studií se saxagliptinem [12] a alogliptinem [13] ukazují na jejich kardiovaskulární bezpečnost při srovnání s placebem. Na výsledky podobných studií s SGLT2 inhibitory zatím čekáme.

Léčba DM2T u seniorů

Prevalence DM2T roste s věkem. Léčba u této skupiny pacientů musí zohlednit přítomnost komorbidit, životní prognózu i vysoký výskyt polypragmazie. Důraz je, ještě více než u mladších pacientů, kladen na individualizaci terapie s cílem minimalizovat riziko hypoglykemie. U novějších léků je často problém s hodnocením bezpečnosti a účinnosti léčby, protože většina pacientů zařazovaných do klinického hodnocení je mladších 65 let. V případě DPP4 inhibitorů máme u této skupiny pacientů již dostatek dat z klinických studií i dostatek vlastních zkušeností. Léčba gliptiny je u těchto pacientů bezpečná a srovnatelně účinná jako u mladších pacientů [14]. V případě SGLT2 inhibitorů jsou zatím data ze studií u seniorů i dosavadní klinické zkušenosti omezené. Při léčbě dapagliflozinem i kanagliflozinem docházelo ve všech věkových skupinách k podobnému snížení HbA_1c [15,16]. Navíc, přidání dapagliflozinu ke standardní léčbě u seniorů s DM2T, arteriální hypertenzí a kardiovaskulárním onemocněním nemělo v průběhu 24 týdnů léčby negativní dopad na kardiovaskulární bezpečnost [15]. Jedním z častějších nežádoucích účinků léčby glifloziny u seniorů byly případy spojené s objemovou deplecí [17,18]. Podle dostupných studií je ale celkový bezpečnostní profil i účinnost gliflozinů u seniorů srovnatelná s mladšími pacienty. Přesto pro nedostatek zkušeností a krátké trvání těchto studií je nutno léčbu u pacientů starších 75 let dobře uvážit. Zahájení léčby dapagliflozinem u seniorů starších 75 let není výrobcem doporučeno [17]. V případně empagliflozinu nedoporučuje výrobce zahájit léčbu u pacientů starších 85 let [18].

Kostní metabolizmus

Riziko vzniku zlomenin je u pacientů s DM2T zvýšené [19]. Příčiny, které k tomuto stavu vedou, jsou multifaktoriální, nemalý podíl mohou mít i některá antidiabetika jako např. tiazolidindiony [20]. Proto je důležité zhodnotit vliv nových antidiabetik na kostní metabolizmus. Léčba kanagliflozinem byla ve srovnání s placebem spojena se zvýšením laboratorních ukazatelů kostní resorpce (β-CTx) a mírným snížením kostní novotvorby (P1NP), což je nález pozorovaný také při léčbě dapagliflozinem. Zvýšení β-CTx doprovází i léčbu pioglitazonem, ale na rozdíl od něj při léčbě SGLT2 inhibitory vykazovala kostní denzitometrie pouze minimální změny a výskyt fraktur byl srovnatelný s placebem [15,20]. DPP4 inhibitory nezvyšují riziko zlomenin kostí [19]. Dokonce existuje práce, ve které podání vilda­gliptinu vedlo ke snížení rizika fraktur ve srovnání s pacienty léčenými metforminem, deriváty sulfonylurey nebo TZD [21].

Gliptiny, glifloziny a ledviny

Prevalence chronického onemocnění ledvin dosahuje u pacientů s DM2T až 40 % [22]. Vztah ledvin s gliptiny a glifloziny je důležitý z několika důvodů. Ledviny hrají důležitou úlohu ve farmakokinetice a farmakodynamice uvedených léků, navíc se v minulých letech objevilo několik prací poukazujících na možný renoprotektivní vliv především DPP4 inhibitorů [23] a nově i empagliflozinu, který snižoval mikroalbuminurii [24]. Glifloziny zabraňují v ledvinách zpětnému vstřebávání glukózy, jejich účinek je tedy závislý na adekvátní funkci ledvin. Léčba glifloziny je u pacientů s chronickou renální insuficiencí sice bezpečná, ale její účinnost klesá s klesající glomerulární filtrací [24]. DPP4 inhibitory jsou vylučovány ledvinami, proto je při chronické renální insuficienci nutné redukovat jejich dávku. Jedinou výjimkou je linagliptin, v jehož vylučování hrají ledviny minimální úlohu, a může být tedy bez úpravy dávky podáván ve všech stadiích chronické renální insuficience [23].

Kombinace SGLT2 a DPP4 inhibitorů

Příznivý efekt gliptinů na metabolizmus glukózy je spojený se zvýšením produkce inzulinu a snížením sekrece glukagonu [6]. Zajímavým zjištěním bylo, že léčba SGLT2 inhibitory je naopak provázena zvýšením hladiny glukagonu [9]. Nabízí se tedy možnost pokusit se zvýšenou hladinu glukagonu ovlivnit léky působícími na inkretinovém principu. Před koncem roku 2014 byla publikována studie, ve které byla hodnocena účinnost a bezpečnost duální léčby saxagliptinem a dapagliflozinem po přidání k metforminu. Výsledky byly hodnoceny ve 24. týdnu, kdy kombinace dapagliflozinu se saxagliptinem vedla k většímu poklesu HbA_1c ve srovnání s pacienty, kterým byl k metforminu přidán pouze saxagliptin nebo dapagliflozin [9]. Podobné závěry přinesly také předběžné výsledky studie, ve které byl k metforminu přidán linagliptin a empagliflozin [25].

Závěr a doporučení pro klinickou praxi

Gliptiny a glifloziny jsou nová účinná perorální antidiabetika. Za předpokladu adekvátní funkce ledvin je možné glifloziny podat prakticky ve všech stadiích diabetu. Velmi výhodné je jejich použití u pacientů léčených vysokými dávkami inzulinu. Díky příznivému vlivu na tělesnou hmotnost, arteriální hypertenzi a hyperurikemii mohou z jejich užívání profitovat pacienti s metabolickým syndromem. V porovnání s gliptiny snižují glifloziny výrazněji glykemii nalačno. DPP4 inhibitory mohou být obecně výhodnější u starších nebo polymorbidních pacientů, pacientů užívajících kličková diuretika a u pacientů s chronickou renální insuficiencí. Linagliptin je pak možné beze změny dávkování podávat také u pacientů se závažnou jaterní insuficiencí. Gliptiny i glifloziny jsou účinné v monotrerapii. Jejich po­užití je tedy možné i v případech, v nichž nelze podávat metformin. V praxi je nečastějším důvodem kontraindikace metforminu renální insuficience, proto pravděpodobnější scénář v této situaci bude podání DPP4 inhibitoru. Zajímavou možností bude léčba kombinací gliptinu s gliflozinem.

Současná léčba diabetu 2. typu je poměrně komplikovaná. K dispozici máme řadu nových léků, ale jejich místo v léčebném schématu zatím není jednoznačně definováno. V dohledné době očekáváme výsledky řady kardiovaskulárních studií s novými antidiabetiky, které mohou od základů změnit současná doporučení včetně postavení DPP4 a SGLT2 inhibitorů v léčbě diabetu 2. typu.

Podpořeno výzkumným projektem Univerzity Karlovy v Praze (PRVOUK 25).

MUDr. Jan Šoupal

jan.soupal@vfn.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 24. 2. 2015

Přijato po recenzi 13. 3. 2015