Fekální transplantace střevní mikroflóry – editorial

Komentář k | Editorial on

Šturdík I et al. Fekálna mikrobiálna terapia. Vnitř Lék 2016; 62(2): 147–151.

Autoři Šturdík et al se ve své práci snaží přehledně uchopit téma tzv. fekální bakterioterapie, lingvisticky lépe transplantace střevního mikrobiomu (TSM). Jedná se o metodu manipulace s lidským intestinálním mikrobiomem, která v posledních letech doznává stále častějšího použití, především pak u pacientů s kolitidou způsobenou Clostridium difficile.

Individuální mikrobiom, čili souhrn všech mikroorganizmů daného jedince, se dle některých prací začíná formovat již intrauterinně. K masivní kolonizaci novorozence dochází během porodu a v několika málo následujících dnech. Mikrobiota osídlující novorozence pak zřejmě tvoří základ mikroflóry v jeho celém dalším životě. Mikrobiom vykonává podle současných znalostí několik navzájem propojených funkcí:

• funkci metabolickou (pomoc při štěpení a trávení živin, produkce vitaminů)
• funkci imunomodulační (střevo je v poslední dekádě nově vnímáno jako imunitní orgán, na jehož sliznici dochází k setrvalé komplexní interakci rezidentního mikrobiomu a imunitního systému, který se „učí“ adekvátně reagovat i tolerovat)
• funkci tzv. kolonizační rezistence (patogenní mikroorganizmy mají za fyziologických okolností výrazně ztíženou možnost kolonizace, množení a rozvinutí svého patogenního potenciálu)

Je důležité si uvědomit, že Clostridium difficile může být fyziologickou a integrální součástí intestinálního mikrobiomu. V tuto chvíli není známo, jaký význam má tato bakterie pro funkce intestinálního mikrobiomu za fyziologických okolností. Svůj patogenní potenciál rozvine Clostridium difficile pouze v případě závažně narušené rovnováhy mikrobiomu – může se jednat o několikastupňový proces, v němž představuje terapie širokospektrými antibiotiky poslední zlom. Dosud není spolehlivě vysvětleno, proč někteří exponovaní jedinci neonemocní, ani zda asymptomatická kolonizace (např. ošetřujícího personálu) může být tranzientní či je trvalá.

Na základě literárních údajů autoři článku konstatují, že porušená interakce mikrobiomu s imunitním systémem může vést k řadě patologických metabolických, autoimunitních i infekčních chorob. U všech autory zmiňovaných patologických stavů je v posledních dekádách celosvětově pozorován vzestupný trend incidence i prevalence. Spolehlivé vysvětlení pro tento kumulativní fenomén dosud není. Jednou z příčin, a týká se to i multifokální pandemie kolitidy způsobené Clostridium difficile, může být alterace globálního (planetárního) mikrobiomu činností člověka – extrémním setrvalým selekčním tlakem (navzdory jeho relativně krátkému trvání v historii Země) vyvíjeným na globální ekosystém různými chemikáliemi s biologickým účinkem, z nichž antibiotika a hormony tvoří nemalou část [1–4].

Tvrzení autorů, že pomocí TSM dojde k obnovení normálního mikrobiálního složení střeva, není zcela přesné. V současnosti máme jen hrubou představu o složení intestinálního mikrobiomu a nejsme schopni jej exaktně definovat kvalitativně ani kvantitativně. Ve složení intestinálního mikrobiomu existují navíc velké interindividuální rozdíly zčásti ovlivněné stravou, životním prostředím a expozicí biologicky aktivním látkám, jak výše zmíněno. Intestinální mikrobiom je proto jistě velmi dynamická a do značné míry autonomní jednotka. Z těchto důvodů nebude s největší pravděpodobností možno v nadcházejících letech TSM využít v klinické praxi prevence a léčby kardiovaskulárních, metabolických či autoimunitních onemocnění. V tuto chvíli není zřejmé, jaké možné komplexní důsledky mohou pro příjemce TSM vyplynout v dlouhodobém horizontu: Bude více či méně náchylný k obezitě a onemocnění diabetes mellitus? Do jaké míry bude ovlivněn metabolizmus různých nutrientů (od vitaminů po minerály nezbytné pro kostní tkáň?). Do jaké míry budou ovlivněny hormonální procesy, imunitní systém příjemce a podobně?

Celosvětově je diskutována otázka vyšetření dárce stolice s cílem minimalizovat případná rizika přenosu patogenních agens. Sérologický screening virových hepatitid a nejčastějších sexuálně přenosných nákaz patří společně s vyšetřením stolice na obligátní intestinální patogeny, na parazity a na přítomnost toxinů Clostridium difficile k vyšetřením základním. Autoři práce doporučují (ve shodě s četnými dalšími autory) i současné vyšetření dárce k vyloučení nákazy Helicobacter pylori. Jaký má toto vyšetření význam, nevyplývá ani z často citovaných prací. Tato bakterie je adaptovaná na přežití v povrchové mucinózní vrstvě kryjící žaludeční sliznici – v aborálních partiích zažívacího ústrojí však nemusí být viabilní a zřejmě nemůže svůj patogenní potenciál rozvinout [5,6].

V článku je popsána vyšší účinnost aplikace ultrafiltrátu kolonoskopicky. Vzhledem ke skutečnosti, že integrita sliznice tlustého střeva je při kolitidě způsobené Clostridium difficile výrazně narušena, je všeobecně jakékoli endoskopické vyšetření distální části zažívacího traktu relativně kontraindikováno a vždy spjato s vysokým rizikem komplikací, především perforace. Současně tento způsob TSM více zatěžuje pacienta a je časově náročný. Pouze v krajním případě fulminantní kolitidy je endoskopická desuflace provedená velmi zkušeným endoskopistou zpravidla poslední šancí na konzervativní zvládnutí celkového stavu. Jako slibná alternativa se jeví aplikace ultrafiltrátu rektálním nálevem, se kterou jsou recentně získávány zkušenosti na různých pracovištích v ČR.

S aplikací ultrafiltrátu endoskopicky zavedenou nazojejunální sondou byly na Klinice infekčních chorob (KICH) FN Brno, získány bohaté a velmi dobré zkušenosti (v nejbližší době budou publikována data získaná na souboru 80 pacientů). Tento způsob TSM je velmi dobře tolerován i u seniorů (medián věku pacientů léčených na KICH 78 let!) s absencí rekurence onemocnění v 83 % (doba sledování byla 3 měsíce). V souboru pacientů KICH nebyla zaznamenána v souvislosti s TSM mortalita; u 2 jedinců byla pozorována „akutní enteritida“ v trvání několika hodin po TSM se spontánní remisí a u 3 pacientů byla zaznamenána změna dlouhodobých defekačních návyků, především ve smyslu střídání zácpy a jednorázového průjmu [7]. Proto jsou autory článku udávané další možné nežádoucí účinky TSM, jako např. bolesti břicha a horečka, překvapivé. Samotné TSM předchází několikadenní cílená antibiotická léčba klostridiové kolitidy s cílem suprese množení Clostridium difficile, což vede k poklesu koncentrací klostridiových toxinů (resp. k jejich intestinální clearance) a umožňuje regeneraci intestinálního epitelu, která je sama o sobě velmi rychlá (jednoznačným klinickým projevem zhojení epitelu je odeznění průjmů). Pokud by v souvislosti s TSM došlo k rozvoji horečnatého stavu, pak s největší pravděpodobností v rámci tzv. bakteriální translokace přes porušenou střevní epiteliální bariéru s následnou bakteriemií. Tyto komplikace nebyly popsány ani v souborech jiných autorů bez ohledu na způsob aplikace a při dodržení v tuto chvíli platného terapeutického algoritmu na KICH je jejich výskyt nepravděpodobný [8,9].

Podání inhibitorů protonové pumpy před aplikací ultrafiltrátu nazojejunální sondou byla sice začleněna do algoritmu používaného na KICH, během posledních let přibývá názorů, že tato léčba je redundantní. Ze zkušenosti různých autorů vyplývá, že dostatečně rychlé zpracování vzorku stolice po defekaci dárce je mnohem významnější než snaha o ovlivnění pH žaludeční kyseliny. Na standardizaci protokolu TSM intenzivně pracují odborníci různých oborů i národností a lze ji tedy v dohledné době očekávat [10].

Historie TSM v ČR je v několika ohledech velmi poučná, a proto jí bude věnován poslední odstavec. První TSM v ČR byla provedena na KICH FN Brno dne 26. 3. 2010 u pacientky s již druhou rekurencí kolitidy způsobené Clostridium difficile během jedné hospitalizace, u níž byly prakticky vyčerpány všechny dosavadní terapeutické postupy. Na tomto místě je třeba zdůraznit význam odvážného přístupu přednosty KICH, prof. MUDr. Petra Husy, CSc., a vedoucí lékařky oddělení pro léčbu infekcí zažívacího traktu, MUDr. Michaely Freibergerové, který projevili při zavádění této dosud nestandardní metody léčby do klinické praxe. Za daných okolností na sebe vzali velkou zodpovědnost, což není samozřejmostí. Během několika málo týdnů se technicky jednoduchá metoda stala součástí rutinních terapeutických algoritmů v péči o pacienty s rekurentní klostridiovou kolitidou a opět pouze díky velmi vstřícnému přístupu prof. Husy mohla být TSM s vysokou mírou úspěšnosti léta používána i u pacientů přicházejících prakticky z celé republiky a v jednom případě i u mladé ženy ze Slovenska – bylo to v době, v níž se k TSM stavěla naprostá většina klinických lékařů velmi rezervovaně, navzdory pozitivním zkušenostem ze zahraničí i z KICH a navzdory ochotě brněnského týmu sdílet své postupy. S přibývající četností rekurencí u pacientů s klostridiovými kolitidami celorepublikově byla tato metoda postupně adaptována v mnoha menších či větších nemocničních centrech, z nichž některá v současnosti vykazují dokonce lepší výsledky než KICH (např. kolektiv infektologů pod vedením prim. MUDr. Petra Knížka, Ph.D. v Pardubické nemocnici, a.s. – ústní sdělení prezentováno na I. krajském mezioborovém semináři Nemocnice Pardubice dne 20. 10. 2015). Od roku 2014 je metoda TSM začleněna do oficiálních terapeutických algoritmů v Doporučeném postupu Společnosti infekčního lékařství [11,12].

Doručeno do redakce 22. 11. 2015

MUDr. Pavel Polák, Ph.D.

pavel.polak@fnbrno.cz

Oddělení klinické hematologie FN Brno

www.fnbrno.cz