Diabetes mellitus a poruchy kognice z pohledu diabetologa
Diabetes mellitus and cognitive disorders from the diabetologist’s perspective
Diabetes mellitus is associated with cognitive impairment which may convert to vascular or neurodegenerative dementia. Impairment of cognitive functions affects patients with type 1 and especially type 2 diabetes, with a number of vascular, metabolic and psychosocial factors involved in its development. As hyperglycemia and hypoglycemia also play an important role, important is the correct strategy of diabetes therapy which utilizes a combination of metformin with modern safe antidiabetics (incretin drugs, gliflozins, insulin analogues). It seems that some antidiabetic drugs (metformin, incretin drugs) and nasal form of application of insulin could improve cognition in diabetics.
Key words:
antidiabetic drugs – diabetes mellitus – hyperglycemia – hypoglycemia – cognition
Autoři:
Alena Šmahelová
Působiště autorů:
III. interní gerontometabolická klinika LF UK a FN Hradec Králové
Vyšlo v časopise:
Vnitř Lék 2017; 63(10): 717-720
Kategorie:
Přehledné referáty
Souhrn
Diabetes mellitus je spojen s kognitivním poškozením, které může přecházet do vaskulární nebo neurodegenerativní demence. Porucha kognitivních funkcí postihuje diabetiky 1. a zejména 2. typu a na jejím rozvoji se podílí řada cévních, metabolických i psychosociálních faktorů. Důležitou roli hraje také hyperglykemie a hypoglykemie, proto je důležitá správná strategie léčby diabetu s využitím kombinace metforminu s moderními bezpečnými antidiabetiky (inkretinové léky, glifloziny, inzulinová analoga). Zdá se, že některá antidiabetika (metformin, inkretinové léky) a nazální forma aplikace inzulinu by mohla zlepšit kognici u diabetiků.
Klíčová slova:
antidiabetika – diabetes mellitus – hyperglykemie – hypoglykemie – kognice
Úvod
Prodlužující se doba života s sebou přináší dilema, které všeobecně akceptujeme jen neochotně. Duševní zdraví totiž s pokroky v somatické medicíně nedrží krok. U pacientů s komplexním metabolickým onemocněním – diabetem je pravděpodobnost takové disproporce vyšší než u populace s normálním metabolizmem glukózy.
Hlavní příčinou dnešní morbidity a mortality diabetiků jsou pozdní diabetické komplikace postihující oči, ledviny, periferní nervy, srdce a cévy. Diabetes ale může postihovat také strukturu a funkci tkání mozku, tedy tkáně, která není typicky spojována s diabetem. Důsledkem je poškození kognitivních funkcí a demence, což významně ovlivňuje kvalitu života diabetika 1. i 2. typu.
Diabetes mellitus je spojen s kognitivním poškozením, které může přecházet do vaskulární nebo neurodegenerativní demence a často je provázen depresí. Současně je u starších diabetiků významně vyšší riziko omezení pohyblivosti, malnutrice a pádů. Funkční kognitivní i autonomní poruchy, sociální status a současná další onemocnění spolu s polypragmazií mohou při volbě strategie léčby diabetu ovlivnit rozhodování.
Riziko rozvoje poškození kognitivních funkcí je vyšší zejména u starších diabetiků 2. typu. Je potencováno řadou cévních, metabolických a psychosociálních faktorů. Řada z nich je přítomna u diabetiků častěji než u nediabetiků podobné věkové kategorie. Mohou být součástí patogenetického procesu, nebo ukazateli cerebrovaskulárního poškození. Patří sem zejména špatná kompenzace diabetu, hypoglykemie, mikrovaskulární komplikace, zánět a deprese [1].
Kognitivní deficit u diabetu 1. a 2. typu
Významným rizikovým faktorem rozvoje kognitivní poruchy u diabetika je věk a délka trvání diabetu [2]. U diabetiků 1. typu ovlivňují hyperglykemie i hypoglykemie vývoj struktur i funkcí mozku již od dětství. V průběhu života diabetika dochází ke strukturálním změnám mozkové tkáně (schéma 1). Nejdříve je poškozena oblast hipokampu, postupně dochází k redukci šedé hmoty, změnám v mikrostruktuře bílé hmoty a atrofii. U diabetiků 1. typu častěji dominuje porucha exekutivních funkcí, u diabetiků 2. typu je to porucha kognitivních funkcí, často progredující do demence. U diabetiků 1. typu je kognitivní deficit obvykle mírný. Projevuje se poruchami exekutivních funkcí, zhoršením psychomotorického tempa, pozornosti, paměti. Ovlivňuje i schopnost se učit. U diabetiků 2. typu vázne verbální paměť i učení, rovněž exekutivní funkce. Defekt bývá středně těžký s vyšším rizikem rozvoje demence. Jakýkoliv kognitivní deficit znamená menší flexibilitu a schopnost využití nových poznatků v nové situaci. Léčba diabetu přitom klade vysoké nároky na aktivní úlohu diabetika. Kognitivní deficit znamená narušení nebo překážku potřebné kompliance pacienta.
Velké epidemiologické studie (např. Rotterdamská) již dříve ukázaly, že u diabetiků 2. typu je častější cévní, Alzheimerova i smíšená forma demence [3]. Diabetici 2. typu mají sice více rizikových faktorů (hypertenze, dyslipidemie), ale vyšší riziko přetrvává i při správné léčbě těchto rizikových faktorů. Míra participace těchto rizikových faktorů a samotného diabetu v rozvoji kognitivní dysfunkce a demence není dosud jasná. V patogenezi funkčních mozkových poruch se uplatňuje komplex faktorů. Patří k nim hyperglykemie, hypoglykemie, hyperinzulinemie, periferní inzulinová rezistence, metabolizmus inzulinu, imunitní faktory, genetické dispozice a další. Diabetes zaujímá velmi pravděpodobně významné místo v rozvoji Alzheimerovy nemoci. Uplatňuje se např. snížená hladina inzulinu a porucha metabolizmu glukózy v mozku, inzulinová rezistence, přítomnost pozdních glykačních produktů, zánětlivé cytokiny, rekurentní hypoglykemie.
Hyperglykemie, hypoglykemie a kognitivní funkce
Hyperglykemie, vyjádřené vyšší hodnotou glykovaného hemoglobin (HbA1c), korelují u diabetiků 2. typu dle analýz studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) v její části MIND (The Memory in Diabetes) se snížením kognitivních funkcí. Byly vyhodnoceny výsledky u 2 977 diabetiků 2. typu s průměrným věkem 65 let, kteří měli další kardiovaskulární rizikové faktory. V této studii nebyl zjištěn významný rozdíl v kognitivních funkcích u intenzivně a standardně léčených diabetiků. Vyšetření magnetickou rezonancí ale prokázalo větší úbytek celkového objemu mozkové tkáně u intenzivně léčených pacientů [4].
Rovněž hypoglykemie, které přispívají ke špatné kompenzaci diabetu, poruchám kognice a vyšší morbiditě a mortalitě diabetiků, ovlivňují kognitivní funkce [5,6]. U starších diabetiků 2. typu převažuje neuroglykopenická manifestace hypoglykemie. I při mírné hypoglykemii jsou starší diabetici více ohroženi riziky jejích závažných důsledků. Např. slabost zvyšuje riziko pádu, úrazu, invalidizace i následné nutnosti trvalé ústavní péče. Dlouhodobé, 27 let trvající sledování u takřka 17 000 diabetiků 2. typu s průměrným věkem 65 let prokázalo výrazně vyšší riziko demence [7]. Riziko demence přitom výrazně stoupá s počtem prodělaných závažných hypoglykemií (od 1,6krát u 1 až po 4násobné u 3 a více epizod). Hypoglykemie tedy může negativně ovlivnit kognici. Porucha kognice může naopak zvyšovat riziko hypoglykemie. U pacientů s demencí je riziko hypoglykemie 2násobné. Pro stanovení únosné intenzifikace léčby mohou mít významný dopad i malé odlišnosti v kognitivních funkcích. Proto je u rizikových nemocných vhodné vyšetřit kognitivní funkce. Základem je anamnéza (pracovní a sociální funkce, paměť, úsudek, emoce, soběstačnost). Jednoduchým a validním vyšetření je zhodnocení mentálního stavu pomocí dotazníku, např. MMS (Mini Mental State Examination). Užitečné je i neuropsychologické testování, které provádí klinický psycholog. Hledají se další jednoduché způsoby predikce rizika hypoglykemie. Prospektivní sledování souvislostí rizika hypoglykemie při intenzifikaci dosavadní antidiabetické léčby jedním nebo dvěma antidiabetiky, které proběhlo u takřka 4 000 diabetiků 2. typu v běžné ambulantní praxi v Německu, ukázalo souvislost vyšší míry rizika hypoglykemie u pacientů s hypoglykemií v anamnéze, s přítomnou diabetickou retinopatií, u pacientů léčených inzulinem a u pacientů depresivních. Méně hypoglykemií se vyskytlo u pacientů léčených tiazolidiny, inhibitory DPP4 (gliptiny) a analogy GLP1 hormonu (inkretinová mimetika).
Strategie léčby diabetu a kognitivní poruchy
Strategie léčby diabetu musí být individuální, aby byl minimalizován výskyt jak hyperglykemií, tak i hypoglykemií. Léčba musí být tedy nejen efektivní, ale i bezpečná. Efektivitu antidiabetické léčby (normalizaci glykemií) je nutné stále zvyšovat. Jak známo, značná část diabetiků 2. typu stále nedosahuje cílových hodnot HbA1c. Evropské studie CODE-2 (z let 1998–1999) a PANORAMA (z roku 2009) odhalily, že 61 % diabetiků 2. typu nedosáhlo hodnoty HbA1c < 6,5 % dle DCCT a podíl diabetiků s HbA1c < 7 % DCCT nedosahuje ani celých 40 % [8]. Strategie léčby a cílové hodnoty HbA1c jsou vzhledem k heterogenitě diabetu individuální a ovlivněné řadou faktorů (míra rizika hypoglykemie, délka trvání diabetu, přítomnost kardiovaskulárních komplikací, komorbidity, životní prognóza a kompliance pacienta), schéma 2 [9]. Z výše uvedeného vyplývá, že kompliance pacienta je ovlivněna kognitivním statutem. Adherenci k léčbě, kvalitu života a optimální kompenzaci diabetu navíc významně komplikuje riziko a obava z hypoglykemií.
Antidiabetika a mozkové funkce
Současná nabídka antidiabetik včetně možností jejich kombinací je poměrně široká. Z hlediska potvrzené bezpečnosti, zahrnujícího i minimální riziko hypoglykemie, jednoznačně vítězí (kromě základního léku diabetu 2. typu metforminu) nové lékové skupiny. Sem patří inkretinové léky (gliptiny, inkretinová mimetika) a inhibitory GLT2 (glifloziny).
Klinické hodnocení přímého vlivu jednotlivých antidiabetik na mozkové funkce je dnes z hlediska metodiky velmi složité a výsledky nejsou dostatečně robustní. V experimentu je hodnocení jednodušší a zdá se, že některá antidiabetika mohou kognici příznivě ovlivnit [10]. Metformin proniká hematoencefalickou bariérou a u myší a krys brání tvorbě amyloidu β a hyperfosforylaci proteinu τ, podporuje neurogenezi, zlepšuje prostorovou paměť, snižuje proliferaci buněk a diferenciaci neuroblastu v oblasti hipokampu. Pioglitazon u krys se streptozocinovým diabetem zlepšuje kognici tím, že snižuje oxidační stres. U inkretinových léků jsou u zvířat zaznamenány neurotrofické a neuroprotektivní účinky. Liraglutid a lixisenatid (zástupci agonistů GLP1 receptorů) aktivují cAMP a indukují neurogenezi v mozku [11]. Liraglutid navíc zlepšuje τ hyperfosforylaci, brání poškozování paměti, redukuje amyloidové plaky v kůře a potlačuje zánětlivé procesy [12]. Exenatid má antiapoptotický efekt u živočichů s Alzheimerovou demencí [13]. Inkretinová mimetika tedy zlepšují periferní a pravděpodobně i mozkovou signální cestu inzulinu, minimalizují úbytek buněk a pravděpodobně brání snižování kognice u Alzheimerovy demence, Parkinsonově nemoci a Huntingtonově nemoci [14]. Sitagliptin a vildagliptin (zástupci inhibitorů DPP4) brání rozvoji dysfunkce mitochondrií v mozku, zvláště v hipokampu, a zlepšují chování u krys s inzulinovou rezistencí. Rovněž snižují oxidační stres. Vildagliptin mírní poškození kognitivních funkcí a zlepšuje inzulinovou signalizaci v mozku. Zajímavé jsou i účinky intranazálně podaného inzulinu, který rychle proniká podél čichového a trojklanného nervu do mozku a zlepšuje signální procesy inzulinu v mozku. Předpokládá se, že nízká hladina inzulinu v mozku a mozková inzulinová rezistence poškozují metabolizmus v neuronech a signální cesty inzulinu k inzulinovému receptoru. Nazálně podaný inzulin v neuronálních buňkách snižuje komplexním mechanizmem neuronální inzulinovou rezistenci, zaviněnou β-amyloidem [15]. Zdá se tedy, že nová antidiabetika by kromě antidiabetického efektu mohla příznivě ovlivnit zvláštním mechanizmem i mozkové funkce.
Závěr
Diabetes mellitus je pravděpodobně nezávislý faktor pro mírné poškození kognice a Alzheimerovu nemoc.
Inzulin ovlivňuje CNS a může modulovat kognitivní funkce. Mozková inzulinová rezistence je důležitá pro patogenezi Alzheimerovy nemoci. V současné době jsou intenzivně studovány vztahy inzulinové rezistence, genetických a biochemických změn při vývoji Alzehimerovy nemoci.
Nedostatečná kompenzace diabetu (hyperglykemie) může vést ke kognitivnímu deficitu a jeho progresi. Hypoglykemie rovněž zvyšují riziko kognitivního defektu. Některá antidiabetika mohou zlepšit kognici u diabetiků s mírnou poruchou kognice a Alzheimerovy nemoci (metformin, inkretinové léky). Při terapii diabetu je nutné vybírat antidiabetika s minimálním rizikem hypoglykemie. Není jasné, zda a jak optimální léčba diabetu sníží incidenci poruch kognice a Alzheimerovy nemoci, avšak je prokázáno, že může zlepšit kognitivní funkce.
doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D.
smahelov@lfhk.cuni.cz
III. interní gerontometabolická klinika LF UK a
FN Hradec Králové
www.fnhk.cz
Doručeno do redakce 9. 9. 2017
Přijato po recenzi 27. 9. 2017
Zdroje
1. Feinkohl I, Price JF, Strachan M et al. The impact of diabetes on cognitive decline: potential vascular, metabolic, and psychosocial risk factors. Alzheimers Res Ther 2015; 7(1): 46. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s13195–015–0130–5>.
2. Seaquist E. The Final Frontier: How Does Diabetes Affect the Brain? Diabetes 2010; 59(1): 4–5. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/db09–1600>.
3. Kawamura T, Umamura T, Hotta N. Cognitive impairment in diabetic patients: Can diabetic control prevent cognitive decline? J Diabetes Investig 2012; 3(5): 413–423. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.2040–1124.2012.00234.x>.
4. Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Williamson JD et al. Relationship between baseline glycemic control and cognitive function in individuals with type 2 diabetes and other cardiovascular risk factors: the action to control cardiovascular risk in diabetes-memory in diabetes (ACCORD-MIND) trial. Diabetes Care 2009; 32(2): 221–226. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc08–1153>.
5. Viberti G, Kahn SE, Greene DA et al. A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). An international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25(10): 1737–1743.
6. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. [The ADVANCE Collaborative Group]. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24): 2560–2572. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0802987>.
7. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe KF et al. Hypoglycemic Episodes and Risk of Dementia in Older Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. JAMA 2009; 301(15): 1565–1572. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.2009.460>.
8. De Pablos-Velasco P, Bradley C, de Pablos-Velasco E et al. The PANORAMA an-European Survey: impact of severe and non-severe hypoglycaemia on quality of life and other patient reported outcomnes in patient with type 2 diabetes (Abstract 580). Diabetologia 2010; 53(Suppl 1): S234-S236.
9. Inzucchi S, Bergenstal R , Buse J. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015; 38(1): 140–149. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.2337/dc14–2441>.
10. Alagiakrishnan K, Sankaralingam S, Ghosh M et al. Antidiabetic Drugs and Their Potential Role in Treating Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease. Discov Med 2013; 16(90): 277–286.
11. Hunter K, Holscher C. Drugs developed to treat diabetes, liraglutide and lixisenatide, cross the blood brain barrier and enhance neurogenesis. BMC Neurosci 2012; 13: 33. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/1471–2202–13–33>.
12. Yang Y, Zhang J, Ma D et al. Subcutaneous administration of liraglutide ameliorates Alzheimer-associated tau hyperphosphorylation in rats with type 2 diabetes. J Alzheimers Dis 2013; 37(3): 637–648. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3233/JAD-130491>.
13. Salcedo I, Tweedie D, Li Y et al. Neurtoprotective and neurotrophic actions of glucagon-like peptide-1: an emerging opportunity to treat neurodegerative and cerebrovascular disorders. Br J Pharmacol. 2012; 166(5): 1586–1599. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1476–5381.2012.01971.x>.
14. Duarte AI, Candeias E, Correia G et al. Crosstalk between diabetes and brain: Glucagon-like peptide-1 mimetics as a promising therapy against neurodegeneration. Biochim Biophys Acta 2013; 1832(4): 527–541.Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.bbadis.2013.01.008>.
15. Craft S, Baker LD, Montine TJ et al. Intranasal insulin therapy for Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment: a pilot clinical trial. Arch Neurol 2012; 69(1): 29–38. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/archneurol.2011.233>.
Štítky
Diabetológia Endokrinológia Interné lekárstvoČlánok vyšiel v časopise
Vnitřní lékařství
![Číslo 10](https://www.prelekara.sk/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/10d1d8cb883fd378caab3dcc60ceef27.jpeg)
2017 Číslo 10
- Parazitičtí červi v terapii Crohnovy choroby a dalších zánětlivých autoimunitních onemocnění
- Pleiotropní účinky statinů na kardiovaskulární systém
- Statiny indukovaná myopatie: Jak na diferenciální diagnostiku?
- Zástava srdce u pacienta se střelnými ranami – kazuistika
- Význam hydratace při hojení ran
Najčítanejšie v tomto čísle
- COSYREL – účinná fixní kombinace pro léčbu hypertenze, stabilní ICHS a srdečního selhání
- Chirurgická léčba aneuryzmatu aortálního kořene: srovnání Bentallovy operace a reimplantace aortální chlopně podle Davida
- Pohybová aktivita – svatý grál moderní medicíny?
- Endokrinní orbitopatie: aktuální pohled klinického endokrinologa