Metabolický syndrom a postavení polypilu v prevenci jeho komplikací

Súhrn

První zmínka o současném výskytu kardiometabolických rizikových faktorů se objevila před 100 lety. Metabolický syndrom nese 5krát vyšší riziko vzniku diabetu 2. typu a 2–3krát vyšší riziko kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Zdravé životní návyky a racionální farmakologická léčba hypertenze, dyslipidemie a hyperglykemie je účinnou cestou ke snížení vysokého kardiometabolického rizika. Problém je ve špatné adherenci a perzistenci pacientů k doporučením i k farmakologické léčbě. V současné době se řeší polypil (fixní kombinace antihypertenziv a hypolipidemik) v prevenci KVO. Zatímco v sekundární prevenci existuje dostatek důkazů o jeho prospěšnosti, v primární prevenci KVO zůstává mnoho otázek. Dobře kombinované složení polypilu by mohlo být vhodným řešením prevence KVO a diabetu i pro nemocné s metabolickým syndromem.

Klíčová slova:
kardiometabolické riziko – metabolický syndrom – polypil – prevence kardiovaskulárních onemocnění

Úvod

Metabolický syndrom (MS) prodělal svůj dlouhodobý vývoj v terminologii, definici i patofyziologii. Jedná se o častý společný výskyt metabolických a hemodynamických poruch, které vedou k předčasnému rozvoji aterosklerózy, ale i k mikrovaskulárnímu poškození a velmi často k rozvoji diabetes mellitus 2. typu (DM2T). První zmínky o častém výskytu hyperglykemie a hypertenze lze pokládat za prvopočátek tohoto problému, který byl poprvé diskutován na Vídeňském lékařském kongresu před 1. světovou válkou. V současnosti po 100 letech lékařského bádání je potvrzeno, že MS je charakterizován vyšší sympatickou nervovou aktivitou a inzulinovou rezistencí, které se vzájemně stimulují a vedou k rozvoji mnoha rizikových faktorů a chorob, které nesou vysoké kardiometabolické riziko, tj. v průměru 2–3krát vyšší riziko kardiovaskulárních onemocnění (KVO) na podkladě aterosklerózy a 5krát vyšší riziko vzniku DM2T [1]. U pacientů s MS je častější výskyt dalších nemocí, např. obstrukční spánkové apnoe, depresivního syndromu, některých karcinomů aj.

Harmonizující definice pro MS (tab) nám umožňuje rozpoznat MS v klinické praxi, a to by nám mělo pomoci v odhalení pacientů s vysokým nebo velmi vysokým KV rizikem, ať již to jsou pacienti s DM2T nebo ještě v prediabetu [2]. I když definice MS udává přítomnost alespoň 3 rizikových faktorů z 5, daleko přesnější definice MS je přítomnost všech 5 rizikových faktorů, které jsou ve významné asociaci s inzulinovou rezistencí, jak prokázal G. M. Reaven [3]. Pacientům s MS by měla být věnována velká preventivní péče, především praktickými lékaři, kteří mají největší šanci MS rozpoznat. Ale i ostatní odborní lékaři, kteří již léčí některou součást MS, např. hypertenzi, dyslipidemii, obezitu nebo poruchy metabolizmu glukózy, by měli pátrat po dalších charakteristikách MS a při jeho přítomnosti zintenzivnit nefarmakologickou i farmakologickou léčbu svého pacienta s MS.

Výsledky řady intervenčních studií ukázaly, že nefarmakologická léčba je velmi účinná, resp. nejúčinnější v prevenci a léčbě MS i v prevenci rozvoje KVO a DM2T [4]. Zdravý životní styl (nekouření, pravidelný pohyb, racionální strava a kompenzace stresu) přináší komplexní ovlivnění zmíněných nejdůležitějších patofyziologických mechanizmů a následně všech rizikových faktorů charakterizujících MS. Adherence k intervenci do životního stylu je však velmi nedostatečná. Dle americké studie bylo zjištěno, že v primární a sekundární prevenci je pouze 6 %, resp. 7 % pacientů schopno změnit návyky představující 3 rizikové faktory: stravovací návyky, kouření a zvýšení pohybové aktivity. Celkem 16 %, resp. 17 % pacientů nezměnilo ani jeden životní návyk a ostatní změnili 2 rizikové návyky [5]. Podobné zkušenosti máme i s našimi pacienty s mírnou arteriální hypertenzí: 5týdenní dobře vedená lázeňská léčba naučila pacienty žít zdravě; došlo k redukci hmotnosti v průměru o 5 kg, snížení TK a tepové frekvence a zlepšení fyzické zdatnosti (maximálně tolerovaná zátěž během bicyklové ergometrie se zvýšila v průměru o 6 W). Po propuštění z lázeňské léčby pouze 5 % pacientů dodržovalo naučený zdravý životní styl ve svém každodenním životě. Ostatní se vrátili více nebo méně ke svým špatným návykům. Přesto zlepšené sledované parametry přervávaly v průměru 14 měsíců po návratu z lázní [6].

Máme-li pacienta s vysokým nebo velmi vysokým KV rizikem, k nimž většina pacientů s MS patří, měli bychom dle doporučených postupů pro prevenci a léčbu KVO přistoupit také k farmakologické léčbě rizikových faktorů. Pokud je pacient s MS hypertonik (má opakovaně zjištěn krevní tlak v hodnotách140/90 mm Hg anebo vyšších), má být léčen antihypertenzivem. Nejlépe inhibitorem renin-angiotenzinového systému, často je nutná dvojkombinace až trojkombinace antihypertenziv podle tíže hypertenze. Nemá-li pacient koncentraci LDL-cholesterolu < 2,5 (resp. < 1,8) mmol/l, má být léčen statinem. Má-li hladinu TG ≥ 1,7 mmol/l, měl by být sledován sekundární cíl v léčbě dyslipidemií (tj. non-HDL-cholesterol, který by měl být < 3,3, resp. < 2,6 mmol/l), čehož lze dosáhnout nejlépe kombinací hypolipidemik (statin + fibrát nebo statin + ezetimib). Má-li pacient s MS zvýšenou glykemii (> 5,6 mmol/l), měl by podle některých diabetologů již užívat metformin, v každém případě je metformin indikován u prokázaného diabetu, u kterého často musíme použít také kombinace antidiabetik. Pokud sečteme všechny uvedené léky, dostáváme se na počet 5–7 tablet pro farmakologickou léčbu MS charakterizovaného všemi 5 rizikovými faktory.

Polypragmazie a léková inercie

Polypragmazie je v současné době největším problémem farmakologické léčby pacientů. Přináší nebezpečí lékových interakcí a projevů závažných nežádoucích účinků, odrazuje pacienty „polykat všechny ty léky“ (obecně platí, že čím více tablet, tím horší adherence a perzistence k léčbě). Zvláště asymptomatičtí pacienti, mezi které se řadí i pacienti s MS, odmítají užívat léky dlouhodobě, protože často nemají vůbec žádné zdravotní problémy a ani jim nebylo dostatečně vysvětleno, proč je důležité užívat předepsané léky pro jejich budoucí život a prognózu. A tak se začíná v současné době objevovat nový fenomén tzv. léková inercie, a to jak ze strany pacientů, tak bohužel i ze strany některých lékařů. Lékovou inercii podporují i různé nevhodné mediální kampaně, které dezinformují veřejnost, někdy i odbornou veřejnost, o nevhodnosti různých farmak apod. Jak řešit tyto problémy polypragmazie a lékové inercie? Účinným řešením je vzdělanost lékařů, využívání racionální, prokázané léčby a správná edukace pacientů. V současné době rozvinutého farmakologického průmyslu a kontrolních orgánů (etické komise, SÚKL aj) máme k dispozici fixní kombinace kvalitních antihypertenziv, hypolipidemik nebo antidiabetik, které mohou redukovat počet užívaných tablet. Velká rezerva je také v komunikaci lékaře s pacientem, což je specifická a stále ještě podceňovaná kapitola lékařské praxe, která však hraje nejdůležitější roli v ovlivnění adherence pacienta k léčbě a všem doporučením lékaře.

Polypil

Určitou renesanci začíná hrát fixní kombinace léků v prevenci KVO, která se nazývá polypil.

Myšlenka polypilu, tj. fixní kombinace léků k prevenci vzniku KVO, je již velmi stará. Vznikla v preventivní kardiologii na základě epidemiologického pohledu na KVO (tedy z kvantitativního pohledu). Vycházela z poznání, že malé snížení průměrné hodnoty rizikového faktoru v populaci vede k relativně významnému poklesu výskytu nemoci, která je v kauzální asociaci s tímto faktorem. Pozornost polypilu se soustředila na 2 nejdůležitější rizikové faktory pro aterosklerotická KVO: krevní tlak (TK) a LDL-cholesterol (LDL-C). Nejcitovanější prací v zahraniční literatuře související s polypilem je práce autorů Walda a Lawa z londýnského institutu Wolfson Institute of Preventive Medicine z roku 2003. Ti odhadovali, že při snížení TK a LDL-C spolu s antiagregační léčbou se sníží riziko KVO v populaci o více než 80 % [7]. Z pohledu lékaře (kvalitativní přístup) není zcela vhodné podávat preventivně léky jedincům, kteří nemají diagnostikovanou hypertenzi nebo dyslipidemii. Lékař se rozhoduje u konkrétního pacienta podle jeho absolutního kardiovaskulárního rizika a podle jeho konkrétních hodnot rizikových faktorů. To je jistě důvod, proč se o polypilu v primární prevenci KVO hodně diskutovalo a diskutuje.

V současné době se za polypil označují fixní kombinace různých léků v jedné tabletě, která obsahuje minimálně jedno (nebo i více) antihypertenziv, hypolipidemikum (statin) a eventuálně antiagregans (jen u sekundární prevence KVO). Jelikož se objevují na trhu tyto preparáty (u nás např. Lipertance, v Evropě Trinomia, Polycap aj), je užití těchto fixních kombinací nazýváno polypilem.

Strategie polypilu má stále více zastánců v preventivní kardiologii, protože se ukázalo, že adherence k indikované léčbě je nedostatečná a čím více jednotlivých tablet je předepisováno, tím horší je adherence i perzistence k léčbě. Užití polypilu by mělo být indikováno především u pacientů s vysokým a velmi vysokým KV rizikem (tj. v sekundární prevenci KVO a u vysokorizikových pacientů v primární prevenci KVO). Adherence k polypilu byla u pacientů po IM v projektu FOCUS (Fixed-Dose Combination Drug for Secondary Cardiovascular Prevention) o 25 % vyšší ve srovnání se standardním užíváním jednotlivých tablet [8].

Polypil v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění

Dosud však není dostatek důkazů pro široké použití polypilu v primární prevenci KVO pro jedince s mírným nebo nízkým celkovým KV rizikem. Byla provedena metaanalýza 13 studií (u více než 9 000 jedinců) ze 32 zemích světa, ve které byla srovnávána léčba polypilem s léčbou placebem, standardní léčbou nebo komparátorem. Většina studií uváděla větší redukci systolického krevního tlaku (TK) v průměru o 6,3 mm Hg a větší redukci koncentrace celkového cholesterolu (v průměru o 0,6 mmol/l) u pacientů léčených polypilem; tyto výsledky je třeba brát s rezervou, neboť studie jsou heterogenní a doba sledování není příliš dlouhá (v průměru 15 měsíců). Několik studií sledovalo výskyt fatálních a nefatálních příhod a celkovou mortalitu, které se však nelišily ve sledovaných skupinách, avšak za dobu sledování byl jejich výskyt velmi nízký (1–5 %). Polypil zlepšil adherenci o 40 %, způsobil však více nežádoucích účinků ve srovnání se standardní léčbou (relativní riziko vyšší o 16 %), což si lze vysvětlit horší adherencí pacientů ke standardní léčbě i srovnáním polypilu s placebem v některých studiích [9]. Polypil je naopak koncipován tak, že by měl mít menší výskyt nežádoucích účinků; např. vhodnou kombinací léků, které si vzájemně snižují nežádoucí účinky (kombinace amlodipinu s inhibitorem ACE snižuje výskyt otoků způsobených amlodipinem u citlivých jedinců) nebo nižší dávkou jednotlivých léků, jejichž účinky se potencují, ve srovnání se standardní léčbou.

Strategii polypilu pro jedince s mírným rizikem podporují výsledky studie HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3). Do studie HOPE-3 bylo zařazeno 12 705 pacientů bez manifestního KVO z 21 zemí a 6 kontinentů z různých etnických skupin. Kromě individuální intervence životních návyků byli všichni randomizováni do 4 skupin s různou léčbou:

1. kandesartan s hydrochlorotiazidem (HCT) + placebo
2. rosuvastatin + placebo
3. rosuvastatin + kandesartan s HCT
4. dvě placeba

Primárním sledovaným cílem byly nefatální infarkt myokardu (IM), nefatální cévní mozková příhoda (CMP) a KV úmrtnost nebo všechny tyto cíle a zároveň nutnost resuscitace, srdeční selhání, revaskularizace nebo angina pectoris s prokázanou ischemií. Léčba antihypertenzivy snížila TK v průměru o 6/3 mm Hg, ale neovlivnila sledované primární cíle studie. Pokud se pacienti rozdělili podle výše TK do tercilů, antihypertenzní léčba se vyplatila pouze u pacientů v nejvyšším tercilu (systolický TK > 140 mm Hg). Tato studie tedy ukázala, že léčit nemocné v prehypertenzi není kardioprotektivní! Naopak léčba statinem měla ve srovnání s placebem významný účinek na snížení primárního kombinovaného cíle – jejich relativní riziko bylo sníženo o 25 %, přičemž riziko IM bylo redukováno o 35 % a riziko CMP o 30 %. Koncentrace LDL-C byla snížena v průměru o 22 %. Kardioprotektivní účinek statinu byl nezávislý na věku, pohlaví ani etnické skupině. Kombinovaná léčba antihypertenzivy a statinem (polypilu) významně snížila primární KV cíle relativně o 29 %! Bylo nutno takto léčit 72 pacientů po dobu 5,6 let, aby se zabránilo jedné KV příhodě [10]. Výsledky studie HOPE-3 tedy podporují užití polypilu pro jedince s mírným celkovým KV rizikem, ale lépe u jedinců, kteří mají TK v rozmezí hypertenze.

V současné době je diskutováno nejvhodnější složení polypilu: kardioprotektivní polypil obsahuje většinou inhibitor ACE, avšak výskyt vedlejších účinků (kašel, angioedém zvláště u negroidní populace) vede k myšlence, zda by neměly být nahrazeny lépe snášenými inhibitory AT₁-receptorů pro angiotenzin II (sartany). Pro nedostatek důkazů ze studií přetrvávají obavy o bezpečnosti, účinnosti i adherenci k polypilu. Široké po­užití polypilu v prevenci KVO naráží i na ekonomickou bariéru, tj. zda polypil bude pro společnost „cost-effective“, i na etickou bariéru týkající se rozsáhlé „medikalizace“ velké části populace. Řada studií s polypilem ještě probíhá (např. HOPE-4, PolyIran, INTEGRATE TIPS-3 aj) a jejich výsledky jistě přispějí k názoru na polypil v primární prevenci KVO u jedinců s mírným a nízkým KV rizikem.

Polypil v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění

V sekundární prevenci KVO je více poznatků o účinku některých lékových skupin na snížení KV rizika (schéma) [11]. Je dostatek důkazů ze studií, jak má být léčen pacient s prodělanou KV příhodou, problémem je však implementace těchto doporučených postupů do klinické praxe. V registru APTOR (AntiPlatelet Therapy Observational Registry) bylo zjištěno ze 14 evropských zemí, že nemocní po akutním koronárním syndromu a provedené angioplastice koronárních tepen měli antiagregační terapii a nejméně 3 další doporučení: statiny, betablokátory, inhibitory ACE, racionální dieta, cvičení, pouze ve 43 % (v ČR jen 25 %, v Německu 63 %) [12]. Ze studií EUROASPIRE (European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events)je známo, že základní rizikové faktory nedosahují doporučených hodnot u většiny pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční. V ČR stále 20 % pacientů kouří, jen 40 % dosahuje TK < 140/90 mm Hg a jen 24 % má LDL-C < 1,8 mmol/l [13]. Velkou roli zde hraje poddávkování léků ze strany lékařů a špatná adherence ze strany pacientů aj.

Metaanalýza 3 studií sledujících polypil v sekundární prevenci KVO (SPACE Collaboration Metaanalysis) ukázala, že adherence k léčbě polypilem se zlepšila o 58 %, systolický TK se snížil o 2,5 mm Hg a LDL-C o 0,09 mmol/l ve srovnání s běžně indikovanou léčbou [14]. Evropská doporučení pro prevenci KVO z roku 2016 poprvé uvádějí, že na zlepšení adherence k léčbě v sekundární prevenci KVO je možné doporučit polypil. Mezinárodní projekt AURA (Polypill, A new therapeUtic tool to impRove Adherence in secondary prevention) zahrnuje řadu studií s polypilem (aspirin, ramipril, atorvastatin) v sekundární prevenci KVO a prokazuje, že 80% adherence k polypilu snižuje významně výskyt dalších KV příhod relativně o 27 %. Čím vyšší je adherence, tím větší je redukce KV příhod [15].

Závěr

Pro pacienty s MS by byl velice vhodný polypil, který by obsahoval nejen kardioprotektivní léky, ale také léky redukující rozvoj DM2T. Takový polypil by měl obsahovat kromě antihypertenziva (inhibitor ACE, který významně snižuje kardiovaskulární riziko i rozvoj DM2T), hypolipidemika (statin nebo statin v kombinaci s fenofibrátem pro pacienty s aterogenní dyslipidemií nebo statin s ezetimibem) a lék na zlepšení inzulinové rezistence, např. metformin. Zda by takový polypil mohl být vhodný pro všechny pacienty s MS v primární prevenci KVO a DM2T, by měla prokázat dlouhodobá prospektivní studie.

Koncepce polypilu v preventivní kardiologii, ale i v prevenci vzniku DM2T, který představuje v současné době velkou neinfekční epidemii, se zdá být velmi užitečná. Polypil by mohl zlepšit adherenci a perzistenci k preventivní léčbě u většinou asymptomatických pacientů. Na druhé straně je si třeba připustit, že ještě existuje mnoho otazníků a hlavně nedostatek důkazů ze studií, zda užívání polypilu bude vhodné pro všechny nemocné s MS a především pro nemocné v primární prevenci u jedinců s mírným KV rizikem. Kardiovaskulární nemoci a DM2T jsou velmi rozšířené a náklady na jejich léčbu a léčbu jejich komplikací jsou obrovské, a proto by bylo třeba provést ekonomickou analýzu, zda prevence těchto nemocí polypilem a současnou dobře vedenou intervencí životního stylu by byla levnější než léčba rozvinutých chorob a jejich komplikací.

Podpořeno projektem institucionálního výzkumu MZČR –FNPI, 00669806.

prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FECS

rosolova@fnplzen.cz

Centrum preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a

FN Plzeň

www.fnplzen.cz

Doručeno do redakce 19. 9. 2017

Přijato po recenzi 27. 9. 2017