Rychlejší aspart (Faster Insulin Aspart) – nový prandiální inzulinový analog
Faster Insulin Aspart – a new prandial insulin analogue
Preventing postprandial blood glucose excursions is one of the most challenging aspects of achieving adequate control, especially in patients with better long-term compensation of diabetes. Contemporary prandial insulin analogues that have more favorable properties than human insulin in terms of accelerated absorption, earlier onset of action and shorter duration of action are still significantly slower than endogenous insulin in healthy individuals. Fast-acting insulin aspart (FIAsp – faster aspart) is insulin aspart enriched with two excipients, of which niacinamide is responsible for accelerating absorption after subcutaneous administration. The responsible mechanism is to accelerate the formation of monomers and to accelerate the transfer through capillary endothelial cells into the bloodstream. The article summarizes the most important outcomes of preclinical and clinical evaluation of new insulin and its relevance to practice.
Key words:
faster apart – FIAsp – Onset trial – pharmacodynamics – pharmacokinetics – postprandial glycaemia
Autori:
MUDr. Milan Flekač, Ph.D.
Pôsobisko autorov:
III. interní klinika endokrinologie a metabolizmu 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise:
Vnitř Lék 2017; 63(10): 697-702
Kategória:
Přehledné referáty
Súhrn
Zabránění postprandiálním exkurzím glykemie je jedním z nejnáročnějších aspektů při dosažení adekvátní kompenzace, zejména u pacientů s uspokojivou či výbornou kompenzací diabetu. Současně používaná prandiální inzulinová analoga, která mají výhodnější vlastnosti oproti humánnímu inzulinu z hlediska akcelerované absorpce, časnějšího nástupu účinku a kratší doby působení, jsou stále podstatně pomalejší než endogenní inzulin zdravých jedinců. Rychle působící inzulin aspart (faster insulin aspart – FIAsp, zjednodušeně „faster aspart/rychlejší aspart“) je roztok inzulinu aspartu obohacený o 2 pomocné látky, z nichž niacinamid je zodpovědný za zrychlení absorpce po subkutánním podání. Zodpovědným mechanizmem je urychlení formace monomerů a zrychlený přestup endoteliálními buňkami kapilár do krevního řečiště. Článek shrnuje nejdůležitější výstupy preklinického i klinického hodnocení nového inzulinu a jejich význam pro praxi.
Klíčová slova:
farmakodynamika – farmakokinetika – FIAsp – postprandiální glykemie – rychlý aspart – studie Onset
Úvod
Klíčovým parametrem k dosažení cílových léčebných hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA1c) v rozmezí 48–53 mmol/mol je korekce postprandiální glykemie (PPG) [1–3]. Dosažení doporučených cílových hodnot kompenzace diabetu od začátku onemocnění je důležité pro snížení výskytu a zpomalení progrese chronických komplikací diabetu [4–6]. Zabránění postprandiálním exkurzům glykemie je jedním z nejnáročnějších aspektů při dosažení adekvátní kompenzace, zejména u pacientů s uspokojivou kompenzací diabetu (dle hladiny HbA1c) [7,8]. Naopak s rostoucí hodnotou HbA1c se zvyšuje příspěvek glykemie nalačno. U zdravých jedinců dochází po požití stravy k okamžité endogenní sekreci inzulinu, a tím, mimo jiné, k inhibici jaterní produkce glukózy, která je důležitá pro řízení postprandiální glykemie [9]. Proto je u pacientů s diabetem snaha o dosažení co nejrychlejší absorpce a časného účinku subkutánně podaného prandiálního inzulinu, aby bylo možné co nejlépe korigovat postprandiální hyperglykemii, alespoň částečnou inhibicí endogenní produkce jaterní glukózy [10,11]. Dalším důležitým aspektem je zajištění adekvátně krátké doby trvání účinku zejména ve vztahu k redukci rizika pozdní postprandiální hypoglykemie [12]. Přestože současně používaná prandiální inzulinová analoga inzulinu, která představují samozřejmě velmi významný pokrok v léčbě, mají výhodnější vlastnosti oproti humánnímu inzulinu z hlediska akcelerované absorpce, časnějšího nástupu účinku a kratší doby působení [13], stále jsou podstatně pomalejší než endogenní inzulin zdravých jedinců. Rychle působící inzulin aspart (faster insulin aspart – FIAsp, zjednodušeně „faster aspart/rychlejší aspart“) je inzulin aspart (IAsp) obohacený o 2 pomocné látky, L-arginin a niacinamid. L-arginin slouží jako stabilizátor roztoku, zatímco niacinamid je odpovědný za zrychlení absorpce IAsp po subkutánním podání. Odpovědným mechanizmem je urychlení formace monomerů IAsp v podkoží a zrychlený přestup endoteliálními buňkami kapilár do krevního řečiště. O 27 % vyšší rychlost nástupu účinku oproti klasickému aspartu byla dokumentována na modelu lidské kapilární stěny [14]. U zdravého člověka glykemie po jídle většinou nepřekračují hodnotu 7,5 mmol/l. Dobře kompenzovaný pacient s diabetem 1. typu mnohdy nedokáže vzestupu glykemie o asi 2 mmol/l po jídle zabránit. Vývoj nových moderních inzulinů směřuje k přípravkům lépe odpovídajícím fyziologickým požadavkům organizmu.
Preklinická hodnocení FIAsp – parametry farmakokinetiky a farmakodynamiky
Sdružená analýza dat ze 6 preklinických studií, které byly zaměřeny na srovnání farmakokinetického a farmakodynamického profilu rychlého (FIAsp) a standardního aspartu (IAsp) provedená u dospělých osob s diabetes mellitus 1. typu (DM1T) mimo jiné ukázala, že FIAsp má 2krát rychlejší nástup a o 74 % vyšší účinek snižující hladinu glukózy během prvních 30 min po subkutánní aplikaci ve srovnání s IAsp [15].
Srovnání farmakokinetiky bylo provedeno na 218 osobách, analýzy farmakodynamiky byly provedeny na souboru 119 osob, vždy s DM1T. Průměrný věk byl 36 let (18–63 let), většina byli muži (70 %), průměrná tělesná hmotnost 75,6 kg (52,6–105,7 kg), BMI 24,1 kg/m2 (18,9–28,7), doba trvání diabetu 18 let (1–54 let) a vstupní hodnota HbA1c byla 57 mmol/mol (28–77 mmol/mol). Pacienti si aplikovali podkožně 0,2 IU/kg FIAsp (100 IU/ml) nebo IAsp (NovoRapid 100 IU/ml), následná washout perioda po podání trvala 3–12 dní. Mezi jednotlivými návštěvami v rámci studie byly osoby léčeny jejich zavedenými terapeutickými schématy s původními inzuliny. Pro hodnocení sérové koncentrace obou porovnávaných inzulinů byly odebírány vzorky krve během 2 min před podáním, poté každé 2 min od podání až do 20. min po aplikaci inzulinu. Následně se intervaly odběrů postupně prodlužovaly, poslední odběr byl proveden 12 hod po subkutánní aplikaci inzulinu. Ke stanovení byla použita specifická enzymová imunoanalytická metoda s dolní mezní rozlišovací hodnotou (Lower Limit of Quantification – LLOQ) koncentrace inzulinu 10 pmol/l.
K farmakodynamické analýze byl použit euglykemický glukózový clamp s cílovou glykemií 5,5 mmol/l po dobu 12 hod od aplikace. V případě, že hladina glukózy v krvi byla během pozorování trvale nad 11,1 mmol/l bez nutnosti podání glukózy intravenózní infuzí během posledních 30 min, byla infuze přerušena dříve. Cílovými ukazateli sdružené analýzy dat byly stanoveny následující farmakokinetické parametry: doba do detekce inzulinu v séru (čas, v němž byla koncentrace inzulinu vyšší než LLOQ, tzn. 10 pmol/l), doba do dosažení 50% maximální koncentrace inzulinu, doba do dosažení maxima koncentrace inzulinu, z farmakodynamických parametrů byly stanoveny: čas do nástupu antidiabetického účinku inzulinu (doba od aplikace inzulinu do okamžiku, v němž glykemie poklesla o 0,3 mmol/l), doba do dosažení 50% maxima rychlosti podání infuze glukózy (GIR – glucose infusion rate) v rámci clampu, čas od aplikace k maximální GIR. Výše uvedené parametry popisovaly časnou fázi nástupu účinku inzulinu do 2 hod po aplikaci. Odeznívání účinku a pokles koncentrace inzulinu v séru byly hodnoceny následujícími parametry: čas do poklesu koncentrace o 50 % maximální hodnoty, plocha pod křivkou koncentrace inzulinu (AUC) od 2 hod po podkožní aplikaci do vymizení z krevního řečiště (dosažení LLOQ). Farmakodynamické parametry byly AUC GIR od 2 hod po aplikaci inzulinu, čas k dosažení 50 % maximální hodnoty GIR na sestupné části křivky. Konečně byly hodnoceny také parametry jako celková expozice inzulinu a celkový antidiabetický efekt, obojí odpovídající celkové ploše pod křivkou průběhu sérové koncentrace inzulinu a GIR v čase.
Jak je patrno z grafu 1, byla křivka sérové koncentrace inzulinů v čase posunuta doleva ve prospěch FIAsp v porovnání s IAsp. V souladu s tím došlo také k posunu křivky antidiabetického efektu v čase doleva ve prospěch rychlejšího aspartu. Výsledky těchto cílových ukazatelů byly konzistentní napříč všemi studiemi, jejichž data byla zařazena do této souhrnné analýzy. Inzulin FIAsp byl tedy detekován v séru přibližně o 5 min dříve (asi 2krát rychleji) a 50 % maxima koncentrace bylo dosaženo přibližně o 10 min dříve oproti IAsp (asi o 30 % dříve). K nástupu antidiabetického účinku došlo obdobně o asi 5 min dříve (o 23 % rychlejší) u FIAsp a 50 % maxima účinku (GIRmax) bylo dosaženo o asi 10 min dříve (o 21 % rychlejší) u FIAsp oproti IAsp. Dosažení maxima sérové koncentrace, resp. antidiabetického účinku (tmax a tGIRmax) bylo časnější u FIAsp o 7, resp. 11 min. Byl také pozorován rychlejší pokles glykemie u FIAsp během prvních 2 hod po injekci. V prvních 30 min po podkožní aplikaci byla koncentrace inzulinu v séru (AUC IAsp, 0–30 min) 2krát vyšší u FIAsp a stejně tak byl u FIAsp prokázán o 74 % větší antidiabetický efekt (AUC GIR, 0–30 min). Obdobně došlo časněji k poklesu inzulinemie a odeznívání hypoglykemizujícího efektu u FIAsp. Pokles k 50 % maxima sérové koncentrace nastal u FIAsp o 12 min dříve, stejně jako účinek popsaný poklesem k 50 % maximální rychlosti podání infuze glukózy (GIRmax), který nastal asi o 14 min dříve. Hodnota AUC koncentrace inzulinů v čase byla srovnatelná u obou variant, stejně tak byly srovnatelné hodnoty AUC průběhu GIR v čase, což dokládá, že celkový efekt snižování glykemie je pro rychlejší aspart a standardní variantu analoga srovnatelný. To platí samozřejmě v situaci, kdy jsou oba inzuliny podávány ve stejné dávce.
Jiná studie se zaměřila na porovnání farmakokinetických profilů včetně absolutní biologické dostupnosti FIAsp podaného podkožně do různých oblastí těla, konkrétně do břicha, horní části paže a stehna (ve stejné dávce 0,2 IU/kg), dále intramuskulárně do stehna (v dávce také 0,2 IU/kg) a intravenózní aplikace (v dávce 0,02 IU/kg) [16]. Do této randomizované studie se zkříženým designem bylo zařazeno 22 zdravých osob, 19 z nich studii dokončilo. Všichni byli muži (ženské pohlaví nebylo vylučovacím kritériem), průměrný BMI 25,4 kg/m2, průměrná glykemie nalačno 5,0 mmol/l. Metoda stanovení průběhu koncentrací FIAsp v čase, stejně jako cílové ukazatele studie byly identické jako u výše uvedené souhrnné analýzy. Limitací této studie byla absence analýzy farmakodynamického profilu testovaného inzulinu.
Pozorované farmakokinetické časové profily pro subkutánní podání jsou graficky znázorněny na grafu 2. Doba do detekce inzulinu v séru a dosažení 50 % maximální koncentrace inzulinu byly pro všechny porovnávané oblasti po podkožním podání podobné. AUC koncentrace IAsp v 1. hod po aplikaci a AUC koncentrace IAsp v prvních 2 hod po aplikaci byly srovnatelné pro oblast břicha a paže, ale menší pro stehenní oblast. Celková plocha pod křivkou průběhu koncentrace v čase (AUC IAsp, 0-t) byla pro všechny 3 oblasti podobná, zatímco maximální koncentrace FIAsp (Cmax) byla srovnatelná u břicha a horní paže, ale nižší u stehna.
Absolutní biologická dostupnost FIAsp byla po subkutánním podání přibližně 80 % ve všech 3 oblastech injekce (břicho 83 %, horní paže 77 %, stehno 77 %). Rychlejší prostup do krevního řečiště po subkutánním podání inzulinu FIAsp a vyšší Cmax inzulinu při aplikaci do břicha ve srovnání se stehnem byla očekávána, neboť podobný rozdíl byl zaznamenán v několika předchozích studiích s humánním inzulinem či s analogy inzulinu [17–19]. U prandiálních inzulinů obecně jsou doba do první detekce inzulinu v krvi a čas k dosažení jeho maximální koncentrace v séru klíčovými faktory určujícími schopnost kontrolovat postprandiální glykemii.
Obecně se doporučuje podávání prandiálních inzulinů do oblasti abdominální. Stejně jako u FIAsp byla maximální koncentrace (Cmax) i doba do detekce inzulinu v séru srovnatelná při aplikaci v oblasti břicha a horní paže i pro standardní inzulin IAsp v předchozích studiích [19]. Naproti tomu u inzulinu lispro a glulisinu byla v předchozích pozorováních Cmax při aplikaci v horní části paže oproti aplikaci v oblasti břicha nižší [17,18]. Navíc u inzulinu glulisinu byla doba do detekce v séru do 1 hod po podkožním podání o asi 20 % delší při aplikaci do paže než do břicha, a dokonce o asi 40 % delší při aplikaci do stehna v porovnání s aplikací do břicha [20]. Tyto nálezy naznačují, že rychlejší aspart může být podáván do břicha či paže bez rozdílu v jeho farmakokinetických parametrech. Naproti tomu lze očekávat u inzulinů lispro a glulisinu některé rozdíly ve farmakokinetice v časné fázi po podkožním podání do břicha či paže, což se může projevit v rozdílném ovlivnění průběhu postprandiální glykemie. Rozdíly mezi jednotlivými aplikačními místy pravděpodobně souvisejí s rozdílnou strukturou podkoží a mírou krevního zásobení dané oblasti [21]. Můžeme spekulovat, zdali rychlejší absorpce inzulinu FIAsp není odpovědná za menší vliv těchto faktorů na molekuly FIAsp, a tedy za dokumentované konstantnější parametry farmakokinetiky ve vztahu k místu aplikace.
Výstupy klinických studií s FIAsp
Výsledky preklinických pozorování uvedených výše byly potvrzeny klinickými studiemi programu Onset.
Ve studii Onset 1 na kohortě osob s DM1T léčených intenzifikovaným inzulinovým režimem poskytl FIAsp oproti standardnímu IAsp lepší kontrolu PPG [22]. Byla prokázána superiorita FIAsp oproti IAsp pro hodnotu PPG ve 2. hod po aplikaci inzulinu v rámci testu se standardizovanou stravou. Rozdíl glykemií činil -0,67 mmol/l s 95% CI [-1,29 až -0,04], p = 0,0375, ve prospěch FIAsp. Stejně statisticky signifikantně byla snížena PPG i v 1. hod po aplikaci ve prospěch FIAsp. Rozdíl glykemií činil -1,18 mmol/l s 95% CI [-1,65 až -0,71], p = 0,0001.
Ve studii Onset 2 byla na kohortě osob s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) léčených intenzifikovaným inzulinovým režimem pery (multiple dose injection – MDI) prokázána superiorita FIAsp oproti IAsp pro hodnotu PPG v 1. hod po aplikaci inzulinu v rámci testu se standardizovanou stravou [23]. Rozdíl glykemií činil -0,59 mmol/l s 95% CI [-1,09 až -0,09], p = 0,0198. Ovšem na rozdíl od studie Onset 1 nebyl u osob s DM2T, která představuje jistě více heterogenní kohortu než DM1T, prokázán statisticky signifikantní rozdíl v ovlivnění PPG ve 2. hod po aplikaci inzulinů. Rozdíl glykemií činil -0,36 mmol/l s 95% CI [-0,81 až 0,08], p = NS.
Klinická praxe ukazuje, ve shodě s některými studiemi, že nejlepší kontroly PPG lze v současné době používanými prandiálními analogy dosáhnout při aplikaci asi 15–30 min před jídlem. Tento interval kompenzuje zpoždění dané pomalejší absorpcí těchto inzulinů do krve, a tedy i jejich pomalejší antidiabetický efekt k pokrytí vzestupu PPG. Bohužel velmi časté opomíjení správného načasování aplikace prandiálního inzulinu ze strany pacientů je příčinou neuspokojivých hodnot PPG. Zejména u jídel s vysokým glykemickým indexem jsou vzestupy PPG vysoké. V souvislosti se stále častějším využíváním systémů kontinuální monitorace glykemie v běžné praxi se povědomí o nutnosti aplikovat včas prandiální inzulin zlepšuje.
V souvislosti s blížícím se zavedením inzulinu FIAsp do praxe je podstatné, že jeho rychlá absorpce a časnější nástup účinku oproti dnešním inzulinovým analogům, dokumentované řadou preklinických pozorování i klinických hodnocení, dokáže kompenzovat problém s načasováním prandiálního analoga. Možnost aplikace inzulinu FIAsp až při jídle nebo po něm v typických situacích, v nichž např. pacient zapomene aplikovat bolus či množství sacharidů, eventuálně složení jídla se z různých důvodů bude lišit od původního plánu (zejména u dětí nebo starších osob s diabetem), má potenciál významně přispět ke zlepšení kontroly PPG.
Ve výše citované studii Onset 1 byly osoby s DM 1T randomizovány v poměru 1 : 1 : 1 do jedné ze 3 větví. Jednak s FIAsp aplikovaným před jídlem (0–2 min), dále k IAsp aplikovaným stejně před jídlem a konečně k FIAsp aplikovaným 20 min po začátku jídla (tato větev byla na rozdíl od zbývajících odslepená). Primární cíl studie, která trvala 26 týdnů, kdy byla podávána studiová medikace (následovala stejně dlouhá follow-up perioda), byla změna HbA1c od randomizace do 26. týdne. Sekundárními cíli byla změna PPG (2. hod) po 26 týdnech (v rámci testu se standardizovanou stravou), frekvence potvrzených a těžkých hypoglykemií, podíl osob, kteří po 26 týdnech dosáhli HbA1c pod 53 mmol/mol, změna v hodnotách glykemie ze 7–9–7 bodových profilů v rámci selfmonitoringu glykemií osobním glukometrem, hladina 1,5-anhydroglucitolu za 26 týdnů léčby (marker průběhu postprandiální glykemie), glykemie nalačno, tělesná hmotnost a celková denní dávka inzulinu (bolusového i bazálního). Osoby, které aplikovaly FIAsp 20 min po začátku jídla, dosáhly podobné úrovně kompenzace podle HbA1c. Ta se statisticky signifikantně nelišila od pacientů, kteří si aplikovali standardní IAsp před jídlem. Stejně tak nebyl dokumentován významně vyšší celkový výskyt těžkých nebo potvrzených hypoglykemií. Navíc v rámci testu se standardizovanou stravou se hodnota PPG ve 2. hod od začátku jídla nelišila statisticky signifikantně od těch, kteří si aplikovali IAsp před jídlem. Nárůst PPG za 1 hod od začátku jídla byl dokonce ve větvi s FIAsp aplikovaným po jídle statisticky signifikantně nižší než při užití IAsp před jídlem, rozdíl ve prospěch FIAsp byl 0,93 mmol/l s 95% CI (0,46–1,40), p = 0,0001. Tato data ukazují na možnou větší flexibilitu v podání FIAsp oproti standardnímu IAsp v načasování aplikace. Opožděné podání (z různých důvodů) až do 20 min od začátku jídla nevede ke zhoršení kontroly PPG ani dlouhodobé kompenzace dle HbA1c.
Kratší doba účinku inzulinu FIAsp by mohla v některých situacích redukovat riziko výskytu pozdních postprandiálních hypoglykemií před následujícím jídlem. Na druhou stranu by při vyšším zastoupením tuků v jídle mohl být účinek FIAsp s odstupem větším než 2 hod nedostatečný. Tyto předpoklady nebyly potvrzeny v rámci řady testů se standardizovanou stravou, při nichž nebyla dokumentována taková rychlost poklesu antidiabetického účinku inzulinu FIAsp, aby nabyla klinického významu v porovnáním s IAsp. Glykemie po dobu 4–6 hod od začátku jídla se statisticky významně nelišily v rámci těchto srovnání obou variant aspartu u osob s DM1T a DM2T [24]. Celkový výskyt hypoglykemií jak těžkých, tak dokumentovaných mírných, se přes lepší PPG v citovaných studiích Onset nezvyšoval. Výskyt hypoglykemií v 1. hod byl vyšší u osob s DM1T ve skupině léčené FIAasp s relativním rizikem pro FIAsp/IAsp: 1,48 s 95% CI (1,11–1,96), p = 0,0073. Ovšem je potřeba zdůraznit, že podíl těchto hypoglykemických epizod na celkovém výskytu byl velmi malý, asi 1 : 40. Podobné výsledky byly pozorovány i ve studii Onset 2 u osob s DM2T.
Závěr
Postprandiální hyperglykemie osob s diabetem jsou často vysoké a mají dlouhé trvání z velké části proto, že ani dnešní rychlá inzulinová analoga nezačnou působit dostatečně včas a maximum jejich účinku je oproti fyziologické sekreci inzulinu až o hodinu zpožděno. Zejména u osob s diabetem, které mají uspokojivé či výborné hodnoty glykemie nalačno, mohou postprandiální hyperglykemie stát za zvýšeným rizikem pozdních komplikací. Neuspokojivá postprandiální glykemie je spojena s vyšším rizikem mikroangiopatií. Diskutována je i její role jako rizikového faktoru nádorových onemocnění. Existují jasné důkazy o tom, že kontrola postprandiální glykemie příznivě ovlivňuje riziko cévních příhod. Rozdíl ve vstřebání a nástupu účinku nového inzulinu FIAsp oproti IAsp je obdobný jako byl při srovnání klasických prandiálních inzulinových analog s humánním inzulinem. FIAsp má potenciál více napodobit prandiální endogenní sekreci inzulinu zdravých jedinců, a tím zajistit lepší kontrolu postprandiální glykemie u osob s onemocněním diabetes mellitus.
MUDr. Milan Flekač, Ph.D.
milan.flekac@vfn.cz
III. interní klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze
www.vfn.cz
Doručeno do redakce 26. 7. 2017
Přijato po recenzi 27. 9. 2017
Zdroje
1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2016. Diabetes Care 2016; 39(Suppl 1): S1-S119. Dostupné z WWW: <http://care.diabetesjournals.org/content/suppl/2015/12/21/39.Supplement_1.DC2/2016-Standards-of-Care.pdf>.
2. Ryden L, Grant PJ, Anker SD et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developer in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013; 34(39): 3035–3087. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/eht108>. Erratum in Eur Heart J 2014 Jul; 35(27): 1824.
3. [International Diabetes Federation Guideline Development Group]. Guidelines for management of postmeal glucose in diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2014; 103(2): 256–268. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2012.08.002>.
4. Nathan DM. Long-term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 328(23): 1676–1685.
5. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY et al.[Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group]. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353(25): 2643–2653.
6. Nathan DM. [DCCT/EDIC Research Group]. Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study at 30 years: overview. Diabetes Care 2014; 37(1): 9–16. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc13–2112>.
7. Woerle HJ, Neumann C, Zschau S et al. Impact of fasting and postprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes Importance of postprandial glycemia to achieve target HbA1c levels. Diabetes Res Clin Pract 2007; 77(2): 280–285.
8. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients. Variations with increasing levels of HbA1c. Diabetes Care 2003; 26(3): 881–885.
9. Mitrakou A, Kelley D, Mokan M Role of reduced suppression of glucose production and diminished early insulin release in impaired glucose tolerance. N Engl J Med 1992; 326(1): 22–29.
10. Heise T. Getting closer to physiologic insulin secretion. Clin Ther 2007;29(Suppl D): S161-S165. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2007.12.012>.
11. Heinemann L, Muchmore DB. Ultrafast-acting insulins: state of the art. J Diabetes Sci Technol 2012; 6(4): 728–742.
12. Home PD. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of rapid-acting insulin analogues and their clinical consequences. Diabetes Obes Metab 2012; 14(9): 780–788. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1463–1326.2012.01580.x>.
13. Hermansen K, Bohl M, Schioldan AG. Insulin aspart in the management of diabetes mellitus: 15 years of clinical experience. Drugs 2016; 76(1): 41–74. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s40265–015–0500–0>.
14. Buckley et al. Greater permeation rate of insulin aspart formulated with niacinamide. Diabetes 2015; 64(Suppl 1): Abstract 1024-P.
15. Heise T, Pieber TR, Danne T et al. A Pooled Analysis of Clinical Pharmacology Trials Investigating the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Characteristics of Fast-Acting Insulin Aspart in Adults with Type 1 Diabetes. Clin Pharmacokinet 2017; 56(5): 551–559. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s40262–017–0514–8>.
16. Hövelmann U, Heise T, Nosek L et al. Pharmacokinetic Properties of Fast-Acting Insulin Aspart Administered in Different Subcutaneous Injection Regions. Clin Drug Investig 2017; 37(5): 503–509. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s40261–017–0499-y>.
17. Bantle JP, Neal L, Frankamp LM. Effects of the anatomical region used for insulin injections on glycemia in type I diabetes subjects. Diabetes Care 1993; 16(12): 1592–1597.
18. ter Braak EW, Woodworth JR, Bianchi R et al. Injection site effects on the pharmacokinetics and glucodynamics of insulin lispro and regular insulin. Diabetes Care 1996; 19(12): 1437–1440.
19. Mudaliar SR, Lindberg FA, Joyce M et al. Insulin aspart (B28 asp-insulin): a fast-acting analog of human insulin: absorption kinetics and action profile compared with regular human insulin in healthy nondiabetic subjects. Diabetes Care 1999; 22(9): 1501–1506.
20. Apidra (insulin glulisine). EPAR – Assessment Report – Apidra-H-C-557-X-0023. 2010. Dostupné z WWW:
21. Vora JP, Burch A, Peters JR et al. Relationship between absorption of radiolabeled soluble insulin, subcutaneous blood flow, and anthropometry. Diabetes Care 1992; 15(11): 1484.
22. Russell-Jones D, Bode BW, De Block C et al. Fast-Acting Insulin Aspart Improves Glycemic Control in Basal-Bolus Treatment for Type 1 Diabetes: Results of a 26-Week Multicenter, Active-Controlled, Treat-to-Target, Randomized, Parallel-Group Trial (onset 1). Diabetes Care 2017; 40(7): 943–950. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc16–1771>.
23. Bowering K, Case C, Harvey J et al. Faster Aspart Versus Insulin Aspart as Part of a Basal-Bolus Regimen in Inadequately Controlled Type 2 Diabetes: The onset 2 Trial. Diabetes Care 2017; 40(7): 951–957. <http://dx.doi.org/10.2337/dc16–1770>.
24. Heise T, Haahr H, Jensen L et al. Faster-acting insulin aspart improves postprandial glycemia vs insulin aspart in patients with type 1 diabetes mellitus (T1DM). Diabetes 2014; 63(Suppl 1): A34.
Štítky
Diabetológia Endokrinológia Interné lekárstvoČlánok vyšiel v časopise
Vnitřní lékařství
![Číslo 10](https://www.prelekara.sk/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/10d1d8cb883fd378caab3dcc60ceef27.jpeg)
2017 Číslo 10
- Parazitičtí červi v terapii Crohnovy choroby a dalších zánětlivých autoimunitních onemocnění
- Pleiotropní účinky statinů na kardiovaskulární systém
- Statiny indukovaná myopatie: Jak na diferenciální diagnostiku?
- Zástava srdce u pacienta se střelnými ranami – kazuistika
- Význam hydratace při hojení ran
Najčítanejšie v tomto čísle
- COSYREL – účinná fixní kombinace pro léčbu hypertenze, stabilní ICHS a srdečního selhání
- Chirurgická léčba aneuryzmatu aortálního kořene: srovnání Bentallovy operace a reimplantace aortální chlopně podle Davida
- Pohybová aktivita – svatý grál moderní medicíny?
- Endokrinní orbitopatie: aktuální pohled klinického endokrinologa