Čo nám hovorí klinická štúdia GLAGOV?

Souhrn

Ak chceme priaznivo ovplyvniť kardiovaskulárne aterosklerotické ochorenie, tak je potrebné významne redukovať sérové hladiny LDL-cholesterolu. PCSK9 inhibítory dokážu významne redukovať hladiny LDL-cholesterolu a podávajú sa spolu so statínmi. Zaujíma nás však, či sa to prejaví v ovplyvnení koronárnej aterosklerózy. Štúdia GLAGOV je multicentrickou, dvojito-zaslepenou a placebom kontrolovanou štúdiou, ktorá sledovala vplyv liečby evolokumabom (PCSK9i) spolu so statínom v období 76 týždňov na stav koronárnej aterosklerózy u chorých s ischemickou chorobou srdca, a v porovnaní s liečbou len statínmi. U 968 pacientov priemerného veku 60 rokov došlo k významnej redukcii sérového LDL-cholesterolu (z úrovne 2,39 mmol/l na 0,95 mmol/l) v ramene kombinovanej liečby, a to viedlo k významnej redukcii percenta aterómového volumu v koronárnej artérii o 0,95 % (v ramene liečby len statínom percento aterómového volumu narástlo o 0,05 %). Liečba bola bezpečná. Takže evolokumab vie prídatnou redukciou sérovej hladiny LDL-cholesterolu priaznivo ovplyvniť (redukovať) koronárnu aterosklerózu.

Kľúčové slová:
evolokumab – regresia koronárnej aterosklerózy – sérový LDL-cholesterol

Úvod

Kľúčovou liečbou pre kardiovaskulárne (KV) aterosklerotické ochorenie je dnes statínová liečba, cielená k redukcii sérových hladín LDL-cholesterolových (LDL-C) častíc. Väčšina veľkých statínových štúdií (s výnimkou niekoľkých z nich, napr. štúdia ALLHAT-LLT a AURORA), aj ich metaanalýzy preukázali jasný vzťah medzi redukciou sérových hladín LDL-C a redukciou výskytu veľkých KV príhod, tj. ich mortality a morbidity [1,2]. Ale v štúdii ALLHAT-LLT bol použitý pravastatín, rozdiel v hodnotách sérových lipidov medzi statínovou podskupinou a podskupinou liečených nefarmakologicky bol nižší ako v iných štúdiách (len 9,6 %), ale i tak bol prítomný (i keď štatisticky nevýznamný) pokles príhod ischemickej choroby srdca a mozgových príhod o 9 %, len 70 % pacientov v pravastatínovom ramene na konci štúdie užívalo statín a v druhom ramene až 28,5 % chorých obdržalo liečbu statínom [3,4]. V štúdii AURORA sa použil (silný statin) rosuvastatín 10 mg denne u hemodialyzovaných pacientov a nepreukázal benefit pri redukcii veľkých KV príhod (podobne ako iné štúdie, napr. 4D study, u dialyzovaných) [5,6].

V minulosti sa vykonali v tejto oblasti aj klinické štúdie s použitím intravaskulárnej ultrasonografie (IVUS), no a tie preukázali jasnú asociáciu medzi redukciou sérovej hladiny LDL-C a redukciou „aterosklerotickej koronárnej záťaže“ (tj. veľkosťou aterosklerotických koronárnych plakov) [7–9]. Statínová liečba (silné statíny ako atorvastatín a rosuvastatín a vo vysokých dávkach, tj. v dávkach 80 mg denne vs 40 mg denne) dokázala redukovať sérový LDL-C obvykle asi do úrovne okolo hodnoty 1,6 mmol/l [7,8], hoci v niektorých štúdiách sa dosiahli aj nižšie hodnoty sérového LDL-C, napr. v štúdii JUPITER [10].

Proprotein konvertáza subtilizín kexin typ 9 (známejšie skratkou PCSK9) sa viaže na LDL receptor (spolu s LDL-C), ale intracelulárne v hepatocyte bráni recyklácii LDL receptoru, a tým znemožňuje odoberanie LDL-C častíc z cirkulácie [11,12]. Vývoj monoklonálnych protilátok proti proteinu PCSK9 ruší blokovanie už spomínanej recyklácie LDL receptorov v hepatocyte – a tým umožňuje odstraňovať z cirkulácie LDL-C častice, teda umožňuje redukovať hladinu sérového LDL-C [13,14]. Inhibítory PCSK9 (tj. dnes hlavne monoklonálne protilátky) sa obvykle podávajú subkutánne (1-krát alebo 2-krát mesačne) samotné u statín-intolerantných pacientov alebo častejšie spolu so statínmi – a táto liečba význame redukuje LDL-cholesterolémiu, v priemere o 60 % [15].

Čo zatiaľ nebolo prešetrené, je otázka, či redukcia sérového LDL-C s pomocou kombinácie liečby statínom a inhibítorom PCSK9 môže redukovať aj progresiu koronárnej aterosklerózy. A túto otázku pozoruhodne riešila nedávno publikovaná klinická štúdia GLAGOV (Global Assessment of Plaque Regression with a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound), v ktorej sa koronárna regresia posudzovala pomocou vyšetrenia intravaskulárnou ultrasonografiou pred liečbou a po nej.

Dizajn štúdie GLAGOV

Štúdia GLAGOV [15,16]: multicentrická, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná a randomizovaná (evolokumab [PCSK9 inhibítor, protilátka] 420 mg s.c. raz mesačne vs placebo). Vstupné kritériá: zaradená osoba ≥ 18 rokov, epikardiálna koronárna artéria so stenózou (≥ 20 %), dobré zobrazenie IVUS (intravaskulárny ultra­zvuk), liečba stabilnou dávkou statínu aspoň 4 týždne pred randomizáciou so vstupným LDL-C v sére buď ≥ 2,07 mmol/l alebo 1,56–2,07 mmol/l, ale s prítomným aspoň jedným veľkým KV rizikovým faktorom (nekoronárne aterosklerotické vaskulárne ochorenie, infarkt myokardu či hospitalizácia pre nestabilnú anginu pektoris v nedávnej minulosti, tj. v období menej ako 2 roky, diabetes 2. typu) alebo aspoň troma malými KV rizikovými faktormi z nasledovných (fajčenie, hypertenzia, redukovaný sérový HDL-C, rodinná anamnéza predčasnej ICHS, hsCRP ≥ 2 mg/l, vek ≥ 50 rokov u muža či ≥ 55 rokov u ženy). Vylučovacie kritériá štúdie: nekontrolovaný diabetes či hypertenzia, srdcové zlyhávanie, renálna dysfunkcia, pečeňové ochorenie a iste aj nespolupracujúci pacient z ďalších dôvodov. Trvanie liečby bolo 76 týždňov a na 78. týždeň sa vykonalo kontrolné (druhé) IVUS vyšetrenie.

Do štúdie zahrnuli úvodne 1 246 pacientov, ale všetkým kritériám, aj dobrému IVUS vyšetreniu, vyhovelo nakoniec len 484 chorých v oboch ramenách liečby, tj. spolu to bolo 968 pacientov. Hodnotenie koronárnej aterosklerózy pomocou IVUS vyšetrenia:

• a) PAV (percent atheroma volume) – jeho zmena po 78 týždňoch liečby bol primárny end-point) a 
• b) TAV (total atheroma volume) – jeho zmena po liečbe bol tzv. sekudárny end-point

V štúdii sa ako exploratórny cieľ hodnotil výskyt KV príhod a zmeny lipidových parametrov. V rámci post-hoc analýzy sa porovnávala zmena v PAV a percentá pacientov s regresiou PAV u tých, u ktorých bol vstupný LDL-C < 1,81 mmol/l. V štúdii sa samozrejme sledovala aj bezpečnosť.

Výsledky štúdie GLAGOV

Najprv vstupné priemerné charakteristiky zaradených pacientov: 60 rokov priemerný vek, 72 % mužov, 93 % belosi, BMI 29,5, hypertenzia (83 %), predošlá koronárna intervencia (39 %), prekonaný infarkt (35 %), fajčenie (24 %), diabetes (21 %). Statínová liečba bola „vysokej“ intenzity (u 59 % zaradených), „strednej“ intenzity (u 39 % osôb) a „nízkej“ intenzity (u 0,3 % zaradených), ezetimib užívalo 2,1 % chorých. Liečba chorých pred vstupom do štúdie bola nasledovná: antiagreganciá (95 %), betablokátory (75 %), ACE inhibítory (54 %), sartany (18–19 %). Štúdia randomizovala chorých v období máj roku 2013 až január roku 2015, a to v 197 centrách sveta (USA, Európa). Expozícia chorých na študijný liek (evolokumab alebo placebo) bola v priemere 17,6 mesiacov. Všetci pacienti boli počas celého trvania štúdie na plne vyťaženej statínovej liečbe, ktorá mala zostať nezmenená až do konca sledovania.

Biochemické krvné parametre u chorých sa zmenili po liečbe nasledovne (najprv údaje o placebovom, potom o evolokumabovom ramene liečby):

• LDL-C (priemerné vstupné hodnoty 2,39 mmol/l a po liečbe 2,41 mmol/l v placebovom ramene vs priemerné vstupné hodnoty 2,39 mmol/l a po liečbe 0,95 mmol/l v ramene liečby s evolokumabom, rozdiel v efekte bol štatisticky významný), LDL-C v sére poklesol v ramene liečby evolokumabom o v priemere 60 % výraznejšie oproti poklesu v ramene liečby placebom, tj. statínom – pričom teda obe ramená liečby využívali aj plne vyťaženú statínovú liečbu
• iné parametre (celkový cholesterol, HDL-C, triacylglyceroly, non-HDL-C, apolipoprotein B, apo A-I – všetko v sére), boli „podobne“ ovplyvnené ako bol sérový LDL-C. Ľahko v oboch ramenách liečby poklesol hsCRP (z úrovne 15,24 nmol/l na 13,33 nmol/l), glyk­émie aj HbA_1c sa nezmenili, podobne ani krvný tlak

Výskyt end-pointov v štúdii (primárneho: pokles aterómového objemu liečbou v percentách a sekundárneho: pokles totálneho aterómového objemu vyjadrený mm³) bol pri liečbe nasledovný (end-pointy sa analyzovali vyšetrením IVUS):

• primárny end-point (PAV) sa v placebovom ramene liečbou nezmenil či vlastne nepatrne stúpol (o 0,05 % aterómového objemu), ale v ramene liečby evolakumabom výrazne klesol (o 0,95 % aterómového objemu), pričom rozdiel bol štatisticky významný
• sekundárny end-point (TAV) sa tiež v placebovom ramene liečby nezmenil (pokles len o 0,91 mm³), ale významne klesol v ramene liečby evolokumabovom (pokles o 5,8 mm3) – rozdiel bol opäť štatisticky významný
• regresiu PAV malo 64,3 % osôb liečených evolokumabom, ale len 47,3 % osôb na placebovej liečbe a podobne tomu bolo aj s regresiou TAV (61,5 % osôb na liečbe evolokumabom vs 48,9 % osôb na liečbe placebom, rozdiel opäť významný)
• aj podskupinová analýza preukázala benefit evolokumabu (podľa veku, pohlavia, prekonaného či neprekonaného infarktu myokardu, podľa fajčenia, rodinnej anamnézy ICHS, diabetu) – teda vo všetkých podskupinách chorých liečba evolukumabom preukázala benefit
• liečba bola bezpečná, tj. nebol rozdiel vo výskyte KV príhod, vo výskyte myalgií, diabetu, neurokognitívnych príhod a ani vo výskyte laboratórnych parametrov v oboch ramenách liečby

V rámci post-hoc analýzy sa zistilo, že najväčšia regresia aterosklerotického plátu nastala u pacientov, ktorí do štúdie vstupovali s hodnotami LDL-Ch < 1,81 mmol/l. Zmena v PAV oproti východiskovému stavu bola u týchto pacientov -1,97 % v skupine s evolokumabom vs -0,35 % v skupine s placebom. Regresiu PAV dosiahlo až 81,2 % chorých v ramene s evolokumabom oproti 48 % v placebovom ramene.

Čo štúdia GLAGOV teda zistila?

Štúdia GLAGOV preukázala, že pridanie PCSK9 inhibítora (evolokumabu) k liečbe statínmi u osôb s ICHS priaznivo ovplyvňuje progresiu (mení ju na regresiu) aterosklerotického koronárneho ochorenia (sledovať to možno tzv. IVUS vyšetrením). Oba end-pointy štúdie, tj. primárny (regresia PAV) aj sekun­dárny (regresia TAV), vykázali efekt, tj. regresiu koronárneho aterosklerotického ochorenia, v priebehu 18 mesiacov liečby evolokumabom v porovnaní s liečbou placebom, v ktorej sa podávali „len“ statíny (statíny sa však podávali podobne v oboch ramenách liečby). Inak vyjadrené to bolo aj počtom pacientov s koronárnou regresiou – v primárnom end-pointe (PAV) vykázalo 47 % pacientov na liečbe placebom (statínom) regresiu koronárnej aterosklerózy, ale až 67 % chorých na liečbe PCSK9 inhibítorom (spolu so statínom). Podobne tomu bolo aj v sekundárnom end-pointe, s tzv. regresiou TAV.

Ohromný výsledok bol v tom, že u osôb s dlhodobým poklesom sérového LDL-C < 1,9–2,0 mmol/l, čo bolo prítomné len u chorých na liečbe evolokumabom, došlo aj k regresii aterosklerózy. Teda aj tu sa potvrdila platnosť axiomy, že ak je nízky sérový LDL-C (a drží sa na tej úrovni dlhodobo), tak nastane proces „anti-aterosklerózy“, teda proces regresie procesu koronárnej aterosklerózy. Toto je teda prvý dôkaz regresie aterosklerózy pre liečbu non-statínom, v tomto prípade pre liečbu PCSK9 inhibítorom.

Záver

Aký je odkaz štúdie ešte navyše, tj. odkaz do klinickej praxe i do budúcnosti hypolipidemickej liečby? Nuž rizikoví chorí, ako sú chorí s ICHS, by mali mať najnižšiu možnú hodnotu LDL-C v sére, a to dlhodobo. Dnes statínmi (silné statíny a podávané vo vysokých dávkach) dosiahneme u chorých s ICHS hodnoty LDL-C v sére obvykle len v úrovni 1,8–2,0 mmol/l (nie nižšie) [17,18]. Nižšie hodnoty sérového LDL-C dosiahneme statínovou liečbou len u osôb, ktoré majú v úvode liečby nízku sérovú hladinu LDL-C, napr. okolo 2,2–2,5 mmol/l, avšak u týchto chorých sa zriedkavejšie stretávame s akútnymi formami ICHS. Ale túto sérovú hodnotu LDL-C (okolo 1,8–2,0 mmol/l) mnohí chorí s ICHS nedosiahnu (podávaná je napr. nízka dávka statínov, je prítomná intolerancia statínov, ide o osoby s ťažšou dyslipidémiou a pod). Takže vtedy treba statínovú liečbu posilniť. A tu je práve miesto pre liečbu PCSK9 inhibítormi. Dôležitý je i výsledok o bezpečnosti tejto (novej) hypolipidemickej liečby.

Do budúcnosti treba uvažovať i nasledovne. Pozorujeme epidemický rozmer a ďalší nárast prípadov obezity, diabetu a aj metabolického syndrómu. Uvažuje sa i o potrebe oveľa skôr (v strednom veku?, tj. okolo 40 rokov či aj skôr?) redukovať sérový LDL-C a v tejto úrovni „nechať osobu“ niekoľko dekád. Isté štúdie v tomto smere vlastne už prebiehajú. V roku 2015 Domanski et al zverejnili spustenie klinickej štúdie ECAD (Eliminate Coronary Artery Disease) [19]. Má trvať 10 rokov. Je to randomizovaná a kontrolovaná klinická štúdia, sleduje sa v nej výskyt KV príhod, podáva sa statín (atorvastatín 20 mg/den) osobám vo veku 30–50 rokov u mužov a 45–59 rokov u žien, osobám, ktoré doteraz neprekonali žiadnu KV príhodu, ale majú aspoň jeden rizikový faktor pre vývoj ICHS (fajčenie, hypertenziu s abdominálnou obezitou, tj. s obvodom pása ≥ 100 cm u mužov alebo ≥ 90 cm u žien, rodinnú anamnézu predčasného infarktu myokardu, tj. u rodiča vo veku ≤ 60 rokov).

Tiež sa publikujú i pozdné výsledky známych klinických statínových štúdií v primárnej prevencii v ich extenzii (následného sledovania chorých, napr. štúdia WOSCOPS). Náznaky benefitu včasného, ale hlavne prídatný benefit aj z dlhodobého znižovania sérového LDL-C hovoria v prospech tohoto prístupu. Nuž a to je skvelá výzva. Takže – odkaz štúdie GLAGOV je v tomto smere ohromný už teraz.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc.

jan.murin@gmail.com

I. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Staré mesto, Bratislava, Slovenská republika

www.unb.sk

Doručeno do redakce 27. 3. 2017

Přijato po recenzi 17. 5. 2017