Stanovisko panelu expertů odborných společností k použití tikagreloru v léčbě akutních koronárních syndromů u nemocných se sníženou renální funkcí

Úvod

U pacientů se všemi formami akutních koronárních syndromů (AKS) je snížení renálních funkcí spojeno nejen s horší prognózou, ale i se zvýšeným rizikem krvácení, což může pozměnit poměr rizik a přínosu antiagregační léčby. I mírná a středně těžká dysfunkce ledvin (chronic kidney disease – CKD) zvyšuje riziko výskytu infarktu myokardu a úmrtí u všech forem AKS [1,2]. I když nejsou mechanizmy vyššího výskytu příhod u CKD dosud plně objasněny, jako možné faktory byly popsány akcelerace aterosklerózy, vyšší oxidační stres, zánět a zvýšená agregace krevních destiček stejně jako nedostatečné užívání doporučených léků, např. antitrombotik, i invazivních výkonů [3].

Výsledky studie PLATO

Ve studii PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) snížil tikagrelor v porovnání s klopidogrelem výskyt primárního kombinovaného sledovaného parametru (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody) po 12 měsících při podobné incidenci závažného krvácení. Přibližně čtvrtina populace ve studii vyhovovala obecné definici CKD [4,5] s hodnotou glomerulární filtrace < 60 ml/min (1 ml/s), což lze vysvětlit skutečností, že ve studii PLATO neexistovala žádná vylučovací kritéria pro zařazení ve smyslu renální dysfunkce s výjimkou nutnosti dialýzy [6].

Nejdůležitějším nálezem z předložené subanalýzy výsledků těchto CKD pacientů je skutečnost, že nezávisle na renální funkci snížil tikagrelor v porovnání s klopidogrelem incidenci ischemických příhod a mortalitu, a to bez významného zvýšení incidence závažného nebo fatálního krvácení. U CKD skupiny byl zaznamenán absolutní pokles v primárním kombinovaném sledovaném parametru v obou léčených větvích, nicméně tikagrelor snižoval tento parametr o 4,7 % více než klopidogrel; u pacientů s normálními renálními funkcemi byl tento rozdíl jen 1 %. Snížení incidence primárního kombinovaného sledovaného parametru tikagrelorem u pacientů s CKD bylo dáno zejména snížením mortality s absolutním poklesem o 4 % za rok u pacientů s CKD v porovnání s 0,5 % za rok u pacientů s normálními renálními funkcemi. Zajímavé je, že se tento trend s pokročilostí CKD nesnižoval, naopak nemocní s velmi těžkou renální dysfunkcí z léčby profitovali nejvíce. Tento vztah může odrážet účinnější snížení výskytu ischemických příhod s vyšší a stabilní mírou inhibice krevních destiček tikagrelorem u pacientů s vysokým rizikem tromboembolických příhod s minimálním dopadem na výskyt nadměrného krvácení (graf a tab). Tikagrelorem vyvolaná inhibice zpětného vychytávání adenozinu erytrocyty může případně zlepšovat perfuzi myokardu, což je účinek u pacientů s poruchou renálních funkcí snad ještě důležitější [6]. Dušnost a komorové pauzy jako potenciální adenozinem zprostředkované nežádoucí účinky tikagreloru, se vyskytly s nízkou frekvencí a při poklesu renálních funkcí se jejich výskyt nezvyšoval [7].

Výsledky studií CREDO a CURE

Významný přínos tikagreloru oproti klopidogrelu u pacientů s CKD kontrastuje s absencí přínosu klopidogrelu v porovnání s placebem. Ve studii CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation) snížil klopi­dogrel oproti placebu souhrn výskytu úmrtí, infarktu myokardu a cévních mozkových příhod u pacientů s normálními renálními funkcemi; u pacientů s mírnou nebo středně těžkou renální dysfunkcí však byla pozorována opačná tendence s absolutním zvýšením počtu příhod [8]. Ve studii CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) byl rovněž popsán mírný absolutní i relativní pokles výskytu primárního ischemického sledovaného parametru ve skupině s klopidogrelem oproti placebu u pacientů s renální dysfunkcí v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi, i když interakce nebyla statisticky významná [9].

Stanovisko Státního ústavu pro kontrolu léčiv

Na podkladě předložených dat a dalších analýz rozhodl Státní ústav pro kontrolu léčiv o přiznání dalšího zvýšení úhrady pro léčivý přípravek Brilique 90 mg s vykonatelností k 1. 2. 2017 takto:

„Přípravek, podávaný současně s kyselinou acetylsalicylovou, je hrazen v prevenci aterotrombotických příhod u pacientů s akutním koronárním syndromem (akutní koronární syndrom bez ST elevace, akutní infarkt myokardu s ST elevací) a se sníženou funkcí ledvin, definovanou jako clearance kreatininu pod 60 ml/min (1 ml/s). Tikagrelor je hrazen až po dobu 12 měsíců, pokud není dřívější ukončení léčby klinicky indikováno.“ [10].

Zásadním a jediným parametrem pro získání zvýšené úhrady je tedy hodnota clearance kreatininu.

Způsoby stanovení glomerulární filtrace

Aby tedy bylo možné zvýšenou úhradu aplikovat, je nutné u všech pacientů stanovit hodnotu glomerulární filtrace (GF). Samotné vyšetření hodnoty sérového krea­tininu nestačí, jelikož ten nemusí přesně vypovídat o úrovni GF a může být zkreslen řadou faktorů (velká svalová hmota, malnutrice, pohlaví, věk atd). V současné době měříme GF pomocí clearance endogenního kreatininu anebo vylučováním exogenního markeru filtrací (např. inulin). Všechny metody pro clearance jsou dosti složité, hlavním limitujícím faktorem je správný sběr moči po dobu 24 hod. Proto je v klinické praxi GF nejčastěji odhadována (eGF) ze sérové koncentrace krea­tininu, popřípadě sérové koncentrace cystatinu C [11].

K odhadu GF lze použít několik vzorců, přičemž základem všech je hodnota sérového kreatininu. Dále většina z nich zahrnuje věk pacienta a jeho pohlaví, případně hmotnost či rasu. Dlouho používaná formule podle Cockcrofta a Gaulta se již dnes nedoporučuje. V posledních letech se celosvětově nejvíce používal pro výpočet vzorec eGF vypracovaný na podkladě velké multicentrické studie, která sledovala vliv příjmu bílkovin v potravě na rychlost progrese renálních onemocnění (MDRD rovnice byla použita pro odhad eGF i ve studii PLATO). MDRD studie ovšem zahrnovala pouze pacienty s pokročilejším chronickým onemocněním ledvin a měla i další nevýhody. Proto byla stejnými autory snaha vytvořit rovnici novou, která bude použitelná pro výpočet eGF i u zdravé populace. Výsledkem byla v roce 2009 rovnice CKD-EPI (Chronic Kidney Dis­ease Epidemiology Collaboration).

Doporučené stanovení glomerulární filtrace – CKD-EPI

Rovnice CKD-EPI poskytuje výsledky nejbližší reálné GF a je doporučeno ji v současnosti preferovat před rovnicí MDRD [11]. Odhad GF ze sérové koncentrace kreatininu provádějí laboratoře na vyžádání zdarma a hodnota vám tedy přijde s příslušnými laboratorními výsledky testovaných krevních vzorků. Stanovení tohoto parametru tedy nepředstavuje žádné další finanční náklady (záležitost nastavení softwaru) pro indikujícího lékaře.

Stanovisko panelu expertů

Panel expertů odborných společností pro nefrologii, interní medicínu, kardiologii a klinickou biochemii se na svém zasedání dne 26. 4. 2017 shodl na tom, že výsledky studie PLATO vyžadují vydání následujících doporučení, která mají sloužit při rozhodování o indikaci léčiva tikagrelor a která jsou podkladem pro uplatnění dalšího zvýšení úhrady pro přípravek Brilique 90 mg.

Stanovisko k použití tikagreloru v léčbě AKS u nemocných se sníženou renální funkcí

• U všech pacientů s AKS indikovaných k léčbě tikagrelorem vyšetřit hodnotu sérového kreatininu a stanovit eGF (ideálně podle vzorce CKD EPI; možné ale i jiné)
• Toto vyšetření je vhodné provést v období, ve kterém je již nemocný ve stabilizovaném stavu (ideálně před dimisí) nebo kdykoli při podezření na zhoršení renálních funkcí
• Je-li hodnota eGF < 60 ml/min (1 ml/s), je možné vést léčbu tikagrelorem v režimu další zvýšené úhrady bez doplatku pacienta (eGF zde zhruba odpovídá clearance endogenního kreatininu)
• Kontrolní vyšetření sérového kreatininu a stanovení eGF je vhodné provést po 1 a 12 měsících od zahájení léčby, jelikož terapie tikagrelorem může být spojena s poklesem GF:
• pokles eGF o ± 10 % proti vstupní hodnotě lze akceptovat (odpovídá datům ze studie PLATO)
• při poklesu eGF o více než 20 % je vhodné další dodatečné vyšetření k odhalení příčiny jejího poklesu

Za Českou internistickou společnost České lékařské společnosti J. E. Purkyně

prof. MUDr. Richard Češka, CSc., FACP, FEFIM

www.interna-cz.eu

Za Českou kardiologickou společnost, z.s.,

prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, MBA,

MUDr. Hana Skalická, CSc.,

doc. MUDr. Martin Mates, CSc., FESC

www.kardio-cz.cz

Za Českou nefrologickou společnost, o.s.,

prof. MUDr. Romana Ryšavá, CSc.

www.nefrol.cz

Za Českou společnost klinické biochemie České lékařské společnosti J. E. Purkyně

prof. MUDr. Jaroslav Racek, DrSc.

www.cskb.cz

Doručeno do redakce 6. 6. 2017