Kardiovaskulární mortalita u diabetu

Úvodem

Diabetologie se v posledních letech více než kdy dříve zabývá vlivem léčby na celkovou kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Je nepochybné, že očekávaná délka života při diabetu je ovlivněna nejen samotnou hyperglykemií, ale i dalšími (nejen) metabolickými faktory. Se stárnoucí populací přibývá osob s kombinací závažných metabolických (diabetes mellitus) a kardiovaskulárních onemocnění (např. infarkt myokardu nebo iktus). Zatímco jsou dostupná poměrně přesná data o mortalitě u těchto jednotlivých diagnóz, není vůbec jasné, jak kombinací rizikových diagnóz morbidita dále narůstá. Výzkumy v této oblasti jsou komplikované, neboť je problematické zajistit dostatečně velkou kontrolní skupinu a detailně ji dlouhodobě sledovat.

Analýza vztahu mezi mortalitou a kardiometabolickou multimorbiditou

Registry Emerging Risk Factors Collaboration a UK Biobank

Autoři skupiny Emerging Risk Factors Collaboration publikovali v roce 2015 v JAMA analýzu vztahu mezi mortalitou a kardiometabolickou multimorbiditou, kterou definovali jako přítomnost alespoň 2 a více diagnóz z následujících – diabetes mellitus, iktus, infarkt myokardu [1]. Analyzována byla data 689 300 účastníků z registru Emerging Risk Factors Collaboration (ERFC) z let 1960–2007 a následně byla srovnána s výsledky prospektivní kohortové studie 499 808 účastníků studie UK Biobank z let 2006–2010.

Do registru ERFC byly zařazeny prospektivní studie, které obsahovaly informace o případném diabetu, iktu a infarktu myokardu, neselektovaly pacienty s předchozím chronickým onemocněním, zároveň zaznamenávaly příčiny úmrtí a trvaly alespoň 1 rok. Během sledování bylo v registru ERFC popsáno asi 129 000 úmrtí.

V registru UK Biobank splnilo kritéria pro vyhodnocení (tedy mělo vstupní anamnézu diabetu, iktu či infarktu myokardu) 499 808 osob z 22 center Spojeného království a během sledování v tomto registru došlo k asi 8 000 úmrtím.

Účastníci z obou registrů byli rozděleni do 8 kategorií: (1) diabetes, (2) iktus, (3) infarkt myokardu, (4) diabetes a infarkt myokardu, (5) diabetes a iktus, (6) iktus a infarkt myokardu, (7) diabetes, iktus a infarkt myokardu, (8) referenční skupina osob bez uvedených diagnóz, přičemž v každé skupině bylo stanoveno riziko úmrtí. Kompletní analýza zahrnula více než 135 000 úmrtí mezi sledovanými 1,2 milionů osob.

Bylo prokázáno, že přítomnost jedné sledované diagnózy zvýšila riziko úmrtí (HR – hazard ratio) 2násobně, přítomnost 2 sledovaných diagnóz 4násobně a přítomnost všech 3 sledovaných diagnóz (diabetu, iktu, infarktu myokardu) až 8násobně. Ukazuje se, že kardio­metabolická multimorbidita snižuje odhadovanou délku života podobně významně jako např. celoživotní nikotinizmus či infekce virem HIV. Kardiometabolická multimorbidita v 60 letech života vedla k průměrnému zkrácení života o 15 let, kombinace všech 3 sledovaných diagnóz ve 40 letech zkrátila život v průměru o 23 let.

Zatímco mortalita v případě samotného diabetu, samotného iktu nebo samotného infarktu myokardu se významně neliší, současná kombinace těchto diagnóz má násobný vliv na celkovou mortalitu, a dramaticky tak zkracuje odhadovanou délku života (graf). Je tedy pravděpodobné, že vztah mezi diabetem a kardiovaskulárními onemocněními a mortalitou je komplexní a je třeba mu věnovat náležitou pozornost. Význam prevence kardiovaskulárního onemocnění u diabetiků, resp. snaha o odvrácení diabetu u kardiaků tak ve světle těchto výsledků nabývá na důležitosti.

Multifaktoriální intervence – výsledky národních intervenčních studií

Velké národní intervenční studie (DCCT – Diabetes Control and Complications Trial, UKPDS – United Kigndom Prospective Diabetes Study, CARDS – Collaborative Atorvastatin Diabetes Study a další) v nedávné minulosti prokázaly zásadní význam léčby hyperglykemie, dyslipidemie i arteriální hypertenze u osob s diabetem a efekty takové multifaktoriální intervence v posledních 20 letech již lze pozorovat.

Trend celkové a kardiovaskulární mortality u diabetiků ve Švédsku

Dlouhodobé trendy celkové a kardiovaskulární mortality ve Švédsku u osob s diabetem ukazuje recentní publikace Rawshaniho et al v New England Journal of Medicine [2]. Data vycházejí ze švédského národního diabetického registru (NDR – National Diabetes Register). Do prezentované analýzy byly zařazeny osoby, které vstoupily do registru v období mezi lety 1998 a 2012 a byly sledovány do konce roku 2014. Celkem byla vyhodnocena data 36 869 pacientů s diabetem 1. typu, 457 473 pacientů s diabetem 2. typu a srovnatelné množství kontrolních osob bez diabetu. Během sledování (medián 15 let) došlo k mírnému vzestupu glykovaného hemoglobinu u diabetiků 1. typu (ze 66,2 na 68,4 mmol/mol) a mírnému poklesu u diabetiků 2. typu (z 60,2 na 56,7 mmol/mol), zároveň v obou skupinách významně poklesly koncentrace LDL-cholesterolu, hodnoty krevního tlaku či prevalence makroalbuminurie. Absolutní snížení celkové mortality v uvedeném období bylo pozorováno jak u diabetu 1. typu (-31,4 úmrtí na 10 000 osobo–roků, resp. -13,9 úmrtí na 10 000 osobo–roků u srovnatelných kontrol), tak u diabetu 2. typu (-69,6 úmrtí na 100 000 osobo–roků, resp. -134,7 úmrtí na 10 000 osobo–roků u srovnatelných kontrol). Mortalita tak u osob s diabetem 1. typu poklesla o 29 % oproti 23% poklesu u srovnatelných kontrol, naproti tomu u osob s diabetem 2. typu poklesla mortalita o 21 %, zatímco u srovnatelných kontrol dokonce o 31 %. Rovněž ubylo úmrtí z kardiovaskulárních příčin – o 42 % u diabetu 1. typu a 38 % u srovnatelných kontrol, resp. o 46 % u diabetu 2. typu a 52 % u srovnatelných kontrol. Zároveň bylo pozorováno snížení počtu hospitalizací z kardiovaskulárních příčin o 36 % u diabetu 1. typu a 44 % u diabetu 2. typu. Nebyl pozorován rozdíl v počtu hospitalizací pro srdeční selhání u diabetu 1. typu a ve všeobecné populaci, zatímco osoby s diabetem 2. typu byly hospitalizovány o 29 % méně. Snížení fatálních příhod se tedy příliš nelišilo mezi diabetiky 1. typu a kontrolami, v případě osob s diabetem 2. typu bylo toto snížení menší než v kontrolní populaci. Naproti tomu nefatální příhody mezi osobami s diabetem 1. i 2. typu poklesly výrazně více než v kontrolních skupinách. Přesto však zůstává incidence těchto příhod v diabetické populaci vyšší než v běžné nediabetické populaci.

Autoři se zamýšlejí nad možnými faktory zjištěného zlepšeného přežívání. Uvádějí vliv komplexnější lékařské péče, lepší edukace pacientů s diabetem, zlepšení revaskularizačních technik i přínos častější a jednodušší monitorace glykemie. Za nejvýznamnější faktor vedoucí k nižší kardiovaskulární mortalitě však považují účinnější léčbu rizikových faktorů (arteriální hypertenze, dyslipidemie, hyperglykemie).

Závěry

Význam kardiovaskulárních komplikací u diabetu je nesporný a nejen výše uvedená práce založená na registru Emerging Risk Factors Collaboration ukazuje násobné zvýšení mortality při kombinaci několika závažných kardio­vaskulárních diagnóz. Na druhou stranu ale víme, že lze kardiovaskulární riziko ovlivnit – nejen režimovými opatřeními, omezením nikotinizmu, ale také farmakologickou intervencí některých rizikových faktorů. Je dobře, že i diabetologie se od úzce glukocentrického přístupu pomalu posouvá ke komplexnímu pohledu na pacienta.

Komentář k výskytu kardiovaskulárních komplikací u diabetiků 2. typu v České republice

V letech 2002–2010 probíhalo v České republice epidemiologické šetření o diabetu, které inicioval výbor České diabetologické společnosti. Výsledky za rok 2002 a 2006 byly zpracovány a publikovány [3,4]. Na počátku bylo osloveno 76 diabetologických ordinací, v nichž byli náhodně vybráni diabetici 1. a 2. typu podle zvoleného data narození (metodika je uvedena v obou publikacích). Celkově byla zpracována data při vstupní analýze za rok 2002 u 3 206 diabetiků 2. typu.

Ischemická choroba srdeční (ICHS) se vyskytla u 41,6 % diabetiků 2. typu s průměrnou délkou trvání diabetu 9 ± 7 let, z nichž u 3,8 % byla popsána prodělaná akutní příhoda a u 37,8 % byla přítomna chronická ischemická choroba srdeční. Prodělaná cévní mozková příhoda (CMP) byla evidována u 11,4 % diabetiků. Relativní výskyt komplikací byl významně ovlivněn především trváním diabetu (při trvání ≤ 10 let byl výskyt ICHS u 32 %, kdežto při trvání > 10 let byl výskyt u 54 % diabetiků 2. typu). Podobně tomu bylo u cévních mozkových příhod (8 % vs 16 %). Další faktory jako kompenzace diabetu vyjádřená HbA_1c, krevní tlak či koncentrace cholesterolu v séru nevedly k významnému rozdílu ve výskytu těchto komplikací. Kouření vedlo k poměrně malému navýšení výskytu ICHS, která byla u kuřáků v 38,9 % , zatímco u nekuřáků v 32,1 %.

Po 4 letech (2006) bylo zopakováno šetření, avšak data byla získána jen od 1 261 diabetiků 2. typu evidovaných v 36 ordinacích. V nich došlo během 4 let k úmrtí 242 diabetiků, z nichž 26 % zemřelo na ICHS, 13 % na CMP, ale vedle dalších diagnóz nebyla příčina úmrtí objasněna ve 30 % případů. Šetření probíhalo u diabetiků, kteří byli zařazeni již v roce 2002, a tím i jejich diabetes trval o 4 roky déle. Během uvedených 4 let došlo k zintenzivnění léčby diabetu a zvýšila se preskripce antihypertenziv a statinů, což se promítlo do lepší kompenzace diabetu, snížení krevního tlaku, cholesterolu i triacylglycerolů. Zdvojnásobil se relativní počet diabetiků dosahujících cílových hodnot uvedených parametrů.

U sledovaného souboru 1 261 diabetiků došlo k nárůstu výskytu ICHS z 41 % (2002) na 49,2 % (2006), na němž se podílela chronická forma ICHS 39 % vs 47 %. Výskyt CMP se zvýšil z 13 % (2002) na 15,5 % (2006), tab.

V dalších letech došlo k úbytku jak zúčastněných center, tak pacientů, takže v roce 2010 mohla být provedena analýza cévních komplikací jen u 395 diabetiků 2. typu (nepublikováno). ICHS byla evidována u 50 % pacientů, CMP u 13 % těchto pacientů.

Závěry

Údaje o kardiovaskulárních komplikacích u diabetiků jsou v ČR jen orientační, neboť dosud neexistuje jednotný registr. Podobná prospektivní epidemiologická studie nebyla provedena. Data z naší epidemiologické studie nelze srovnávat s oběma uvedenými pracemi, které jsou zaměřeny na mortalitu z kardiovaskulárních příčin. Navíc nejsou u nás k dispozici recentní data z posledních let. Nicméně výše uvedené nálezy svědčí o vysokém výskytu kardiovaskulárních komplikací u diabetiků 2. typu, který narůstá s délkou trvání diabetu. Při cukrovce s trváním delším než 10 let lze očekávat výskyt těchto cévních komplikací téměř u poloviny pacientů, což je obrovský počet. Vedle kardiovaskulární morbidity však jsou tyto komplikace hlavní příčinou úmrtí diabetiků 2. typu. Ovlivnění jejich výskytu a rozvoje je možné a snížení mortality je realizovatelné, jak uvádí výše citovaná švédská studie [2].

Závěrem

Současné trendy v terapii diabetu poukazují na prognostickou závažnost kardiovaskulárních komplikací, a tím na potřebu zaměřovat výběr léků se zřetelem k jejich vlivu na kardiovaskulární systém.

Výsledky studií z poslední doby, zejména EMPA-REG Outcome a LEADER, přinesly do diabetologie nový pohled a možnosti, jak ovlivnit dosavadní trendy vývoje vaskulárních komplikací diabetu. Vedle invazivní kardiologie tak vstupuje do hry i cíleně zaměřená farmakoterapie, která by měla být u všech diabetiků 2. typu s přítomným kardiovaskulárním onemocněním preferována před antidiabetiky bez prokázaného kardiovaskulárního benefitu. Účinné ošetření rizikových faktorů současně s příznivým účinkem na další vývoj ischemické choroby srdeční může podstatně zlepšit jak její průběh, tak i kvalitu života diabetika.

MUDr. Jan Škrha jr

jan.skrha@seznam.cz

III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze

www. int3.lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce 21. 6. 2017