Autoimunitní hepatitida

Súhrn

Autoimunitní hepatitida je chronické zánětlivé onemocnění jaterní tkáně z neznámé příčiny, které je charakteristické sérologickou reaktivitou různých typů autoprotilátek a hypergamaglobulinemií. Postiženými jsou převážně ženy mladšího či středního věku. Bez léčby dochází ve většině případů k postupné progresi onemocnění a k rozvoji jaterní cirhózy se všemi důsledky. Klinická manifestace není jednotná, existuje několik fenotypů manifestace: akutní jaterní hepatocelulární poškození připomínající akutní virovou hepatitidu, vzácnější je manifestace ve formě fulminantní hepatitidy, nejčastěji však má onemocnění plíživý průběh, kdy jedinou možnou známkou jaterního onemocnění je dlouhodobý mírný vzestup sérových aktivit jaterních transamináz. V klinicky méně vyjádřených případech může být rozpoznání onemocnění diagnostickým problémem. V těchto případech lze použít několik skórovacích systémů, které jsou účinným diagnostickým pomocníkem. Terapeutickým cílem je dosažení kompletní odpovědi, která je definována jako úplná normalizace sérové aktivity ALT i AST a normalizace sérové koncentrace gamaglobulinů. Léčba se dělí do dvou fází: indukční a udržovací. Základním postupem obou fází je podání prednisonu v monoterapii či v kombinaci s azatioprinem. Při vysazení léčby jsou relapsy velmi časté, během 3 let relabuje až 80% nemocných.

Klíčová slova:

autoimunitní hepatitida – imunosupresivní terapie – jaterní cirhóza

Úvod

Autoimunitní hepatitida (AIH) je chronické zánětlivé onemocnění jaterní tkáně vznikající z neznámé příčiny. Charakteristickými rysy onemocnění je vysoká aktivita sérových transamináz (ALT, AST), vysoká sérová koncentrace gamaglobulinů (IgG) a v typickém případě i pozitivita sérových autoprotilátek. V histologickém obraze je typickým nálezem tzv. „interface“ hepatitida (1).

Onemocnění jako první popsal v roce 1950 Waldenström, který si všiml u mladých žen asociace jaterního onemocnění vedoucího v průběhu času k jaterní cirhóze s významnou hypergamaglobulinemií (2).

V minulosti se pro AIH používaly nejrůznější názvy. V roce 1956 Mackay poprvé použil termín lupoidní hepatitida, ale až s objevem LE buněk a antinukleárních protilátek byl postupně stejným autorem v roce 1965 zaveden termín autoimunitní hepatitida (3, 4). S technologickým pokrokem 70. let minulého století se podařilo kromě antinukleárních protilátek identifikovat i další typy autoprotilátek (nejdříve LKM-1, později anti-SLA – viz dále) a AIH se tak rozdělila na 3 základní typy. Po objevu HCV a možnostech detekce anti-HCV protilátek se ještě v rámci AIH II. typu rozlišoval typ IIa s reaktivními anti-HCV protilátkami a typ IIb bez reaktivity anti-HCV. Toto dělení typu II však bylo opět vzápětí velmi rychle opuštěno poté, co se jednoznačně prokázalo, že jde o tzv. sekundární autoimunitní fenomén u chronické HCV infekce. AIH byla prvním jaterním onemocněním, u kterého byly podány důkazy o tom, že farmakoterapie vede k prodloužení přežití. První studii v tomto smyslu publikoval v roce 1980 Kirk et al (5). Autoři prokázali významné prodloužení přežití u osob s pozitivním průkazem antinukleárního faktoru léčených prednisolonem (poznámka autora: prednison je proléčivo, které je v játrech transformováno na účinný metabolit prednisolon. V ČR nemá prednisolon ve formě pro perorální užití stanovenu úhradu, což je rozdíl proti většině zemí EU. Většina v přehledu citované literatury proto zmiňuje prednisolon, ale v ČR lze ve stejných situacích použít perorální přípravky obsahující prednison) v dávce 15mg až do normalizace ALT proti skupině osob, které léčeny prednisolonem nebyly. V léčené skupině bylo 10leté přežití téměř 70%, ve skupině neléčené pouze 30%.

Klinický obraz

AIH nemá jednotnou klinickou prezentaci, což přirozeně významně komplikuje její rozpoznání, stanovení diagnózy i optimální péči (6, 7). Onemocnění postihuje obě pohlaví, dominantně nicméně ženy (přibližně 4 : 1), vyskytuje ve všech věkových skupinách a ve všech rasách a etnických skupinách (8). Pacienti se mohou manifestovat obrazem akutního jaterního poškození připomínajícím akutní virovou hepatitidu, extrémním případem může být těžký akutní (fulminantní) obraz (7). Stejně tak ale může být klinický obraz plíživý až asymptomatický. Pacienti nemusí mít vyjádřeny typické sérologické známky, mohou mít i atypický histologický obraz onemocnění. Na AIH je třeba myslet ve všech případech akutní i chronické hepatitidy nemající jinou jasnou příčinu, včetně pacientů s dysfunkcí štěpu po transplantaci jater (9).

Varianty klinické manifestace

Akutní a těžká akutní (fulminantní) hepatitida

Akutní manifestace je popisována 25–75% pacientů s AIH, fulminantní hepatitida s obrazem akutního jaterního selhání se vyskytuje v Evropě a Severní Americe u 3–6% případů AIH (10). Obě varianty připomínají akutní virovou nebo toxickou akutní jaterní lézi. V diferenciální diagnóze je třeba uvažovat i o polékovém jaterním poškození (DILI). Situace je o to složitější, že v případech akutní manifestace velmi často chybějí typické znaky AIH: antinukleární protilátky (ANA) lze prokázat u méně než 1/3 pacientů, IgG mají normální sérovou koncentraci až u 40% případů. Typickým histologickým nálezem (>85%) je centrilobulární hemoragická nekróza jater nebo různě rozsáhlá nekróza tkáně (11). Dalšími nálezy svědčícími pro diagnózu AIH je centrální perivenulitida s lymfoplazmocytárním infiltrátem a interface hepatitidou (12).

Asymptomatický průběh

AIH je asymptomatická u 25–35% pacientů. Na diagnózu AIH je proto třeba myslet u všech osob s nově prokázanou mírnou elevací sérových aktivit jaterních transamináz ALT a AST (13). Od prvního zjištění elevace transamináz do rozvoje jaterní symptomatologie může u osob bez správné diagnózy uběhnout 2–120 měsíců. Symptomatologie v těchto případech zahrnuje únavu, bolesti a tlaky v pravém podžebří, nechutenství, pruritus, polyartralgii malých kloubů (velmi často roky trvající a vedoucí k špatné diagnóze či dokonce k intermitentnímu podávání kortikoterapie). Histologické nálezy u těchto případů zahrnují především různě těžkou interface hepatitidu (85–93%), periportální či přemosťující fibrózu (40–50%) (13). Jaterní cirhóza je v těchto případech popisována až v 1/3 případů, což předpokládá léta trvající pomalý, skrytý průběh onemocnění. Spontánní remise onemocnění je vzácná, dochází k ní vzácněji, než lze dosáhnout kompletní remise indukční terapií u těžké fulminantní hepatitidy během sledovacího období 77 ± 31 měsíců (12% vs. 63%, p = 0,006). Neléčené osoby mají také nižší 10leté přežití (67% vs. 98%, p = 0,01) (14). I u pacientů se středně aktivním onemocněním je proto indikace k imunosupresivní terapii.

Séronegativní manifestace

Jako séronegativní se označují osoby s negativním sérologickým průkazem typických autoprotilátek (viz dále) (15). U těchto případů je velmi vhodným nástrojem pomáhajícím stanovení správné diagnózy revidovaný skórovací systém IAIHG (viz dále). Při užití tohoto systému bylo v evropské populaci reklasifikováno jako AIH až 34% osob, které byly do té doby vedeny jako kryptogenní chronická hepatitida (16). ANA nebo protilátky proti hladkému svalu (SMA) se mohou objevit později v průběhu onemocnění, je potřeba proto jejich stanovení opakovat. U séronegativní manifestace se lze setkat s pozitivitou protilátek ze skupiny netypických tak, jak je o nich zmínka dále. Jedná se zejména o protilátky proti rozpustnému jaternímu antigenu (10–30%) (17). Objevit se můžou i atypické perinukleární protilátky proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů, diagnózou může podpořit i průkaz protilátek proti tkáňové transglutamináze v rámci celiakie (18). Je třeba zdůraznit, že séronegativita nevylučuje diagnózu AIH ani přínos imunosupresivní terapie ve smyslu potlačení zánětlivé aktivity biochemické i histologické (19).

Atypická histologická manifestace

Interface hepatitida je považována za podmínku sine qua non pro diagnózu AIH, ale kromě toho existuje rozsáhlé spektrum dalších histologických nálezů, které mohou interface hepatitidu doprovázet (9). Nekróza centrilobulární zóny 3 jaterního lalůčku se vyskytuje asi u 1/3 případů a může při terapii vymizet (20). Výše zmíněná centrilobulární nekróza může být znakem akutní až fulminantní hepatitidy, ale stejně tak bývá popisována u spontánní exacerbace chronicky mírně probíhajícího onemocnění (21). Pacienti s centrilobulární nekrózou dobře odpovídají na imunosupresivní léčbu a pravděpodobně dosahují biochemické remise častěji než osoby bez nekrózy (95% vs. 88%) (20). Dalším nálezem doprovázejícím interface hepatitidu může být poškození žlučových cest (22). Izolované postižení malých žlučovodů bez klinického syndromu cholestázy při negativitě antimitochondriálních protilátek (AMA) může však být rysem AMA negativní primární biliární cholangoitidy (PBC) (23). Destruktivní cholangoitida ve spojení s AMA, ale i dalšími rysy AIH jsou podkladem překryvného syndromu AIH/PBC (24). Duktopenie, portální fibróza a portální edém jsou zase typickým nálezem překryvného syndromu AIH a primární sklerotizující cholangoitidy (AIH/PSC) (25).

Překryvné syndromy

Dvě základní varianty překryvného syndromu byly zmíněny v předchozím odstavci, AIH/PBC a AIH/PSC. Pacienti s AIH však mohou mít i cholestatický syndrom při absenci znaků PBC i PSC. U těchto osob může jít o překryv AIH s AMA negativní PBC nebo tzv. PSC s postižením malých vývodů (small duct PSC) (24, 26). Překryvné syndromy jsou popisovány u asi 10% pacientů s AIH (24). Nejdůležitějším důsledkem existence překryvných syndromů je variabilní odpověď na imunosupresivní terapii. U pacientů s cholestázou je doporučována kombinace imunosupresivní léčby s ursodeoxycholovou kyselinou (27). Za „zlatý standard“ při snaze o diagnózu překryvných syndromů je považován expertní názor a histologické vyšetření (28).

Diagnóza

Jedním z typických znaků AIH je pozitivní průkaz několika typů autoprotilátek. Jedná se o autoprotilátky většinou orgánově nespecifické, které se často vyskytují i u jiných onemocnění, než je AIH. Jejich pozitivní průkaz přitom není nezbytnou podmínkou stanovení diagnózy AIH. Senzitivita a specificita jejich průkazu je proto u jednotlivých typů velmi rozdílná a s touto limitací je proto třeba počítat zejména u nejednoznačně vyjádřených případů. Základní metodikou stanovení jejich přítomnosti v séru vyšetřované osoby je nepřímá imunofluorescence. U většiny autoprotilátek je však dnes již známa cílová struktura a její primární struktura, takže jsou často dostupné i metody ELISA a odvozené techniky. Obecně však platí, že detekce autoprotilátek (zejména atypických, viz dále) není ani technicky jednoduchá, ani standardizovaná, ani levná, a proto nemusí být celé jejich spektrum běžně dostupné.

Sérologické markery

Standardní autoprotilátky

Do skupiny tzv. standardních autoprotilátek řadíme antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti hladkému svalu (SMA) a protilátky proti jaterním a ledvinným mikrozomům typu 1 (LKM-1). Tyto protilátky charakterizují většinu případů AIH. Jejich vyšetření by proto mělo být standardní součástí vyšetření osoby se suspekcí na AIH. ANA a SMA jsou obvykle prokazatelné při absenci LKM-1 a obráceně, což umožnilo odlišení dvou typů AIH, AIH-1 a AIH-2 (29). Oba typy se klinicky liší věkovým složením postižených osob, genetickou predispozicí, ale nikoliv efektem imunosupresivní terapie (30, 31). Rozdělení AIH na tyto dva typy je v posledních letech opakovaně zpochybňováno, protože se nikdy nepodařilo prokázat významné laboratorní, histologické či genetické rozdíly, které by dělení odůvodnily (32).

Antinukleární protilátky a protilátky proti hladkému svalu

Antinukleární protilátky (ANA) a protilátky proti hladkému svalu (SMA) postrádají specificitu jak ve smyslu onemocnění, tak ve smyslu postižení orgánů. ANA lze prokázat až u 80% případů AIH, SMA u 63% případů AIH (33). ANA lze prokázat u 20–40% alkoholické choroby jater, u NAFLD, ale i u primární biliární cholangoitidy (PBC) či primární sklerotizující cholangoitidy (PSC) (33). SMA lze u stejných onemocnění prokázat ve 3–16% případů. Pokud je jejich reaktivita prokazována izolovaně, je senzitivita ANA 32% a SMA 16% pro diagnózu AIH. Pokud je prokázána současná reaktivita ANA i SMA, je senzitivita 43% a specificita až 99% (33). ANA jsou považovány za nejvariabilnější marker v průběhu onemocnění (17). ANA jsou reaktivní proti mnoha jaderným komponentám, např. proti centromerám, ribonukleoproteinům, histonům, ribonukleoproteinům. 46% osob s ANA má reaktivitu vůči více než jediné komponentně (34). SMA jsou namířeny především proti vláknitému aktinu, pouze u 14% osob je popisována aktivita proti jiným strukturám než proti aktinu (34).

Protilátky proti jaterním a ledvinným mikrozomům 1

Protilátky proti jaterním a ledvinným mikrozomům 1 (LKM-1) jsou prokazatelné u 3 % případů AIH v USA, u 14–38 % případů v Evropě (35). Lze je prokázat až u 10 % nemocných s chronickou HCV infekcí (32). Jejich cílovým epitopem je cytochrom monooxygenáza P450 2D6 (36). Jejich specificita je 99 %, pouze 2 % osob s ANA či SMA pozitivitou mají pozitivitu také LKM-1.

Nestandardní autoprotilátky

Nestandardní autoprotilátky představují skupinu sérologických markerů, které mohou podpořit diagnózu AIH u pacientů, u kterých standardní protilátky nejsou suficientní pro stanovení diagnózy (37, 38).

Protilátky proti aktinu

Protilátky proti aktinu jsou zamířeny proti vláknitému (F) aktinu a jsou prokazatelné až u 87% pacientů s AIH (37, 39). Tyto protilátky jsou prokazatelné i u řady jiných nejaterních autoimunitních onemocnění, jako je systémový lupus, Sjögrenův syndrom, revmatoidní artritida, celiakie, diabetes, autoimunitní tyreoiditida a Crohnova nemoc (37). Protilátky proti aktinu jsou podskupinou SMA, 85–100% SMA pozitivních osob s AIH mají tuto podskupin reaktivní (40). SMA i antiaktin protilátky jsou nepřímými markery laboratorní i histologické aktivity onemocnění (41). Většina antiaktin pozitivních osob má pozitivní SMA, ANA nebo LKM-1 protilátky (39). Někteří autoři prokazují vyšší jaterní mortalitu u osob s pozitivními protilátkami proti aktinu, avšak tyto korelace jsou závislé na použitém detekčním kitu (42, 47).

Protilátky proti α-aktininu

α-aktininy jsou proteiny, které se vážou na aktin. Existují ve 2 izoformách: v buňkách svalových a ostatních (44). Protilátky proti α-aktininu byly prokázána metodou ELISA u 42% pacientů s AIH ve srovnání s 13% pacientů s jinými jaterními nemocemi. Prokazatelné jsou ale i u 6% zdravých jedinců. Tyto protilátky jsou prokazatelné až u 2/3 pacientů s AIH s pozitivními protilátkami proti F aktinu a kombinace obou typů je pravděpodobně specifická pro AIH (45). Dvojitá reaktivita anti-F aktin a anti-α-aktinin má zřejmě prognostický význam. Pacienti s oběma typy protilátek mají vysoce aktivní onemocnění charakterizované akutním začátkem (45). Pacienti, kteří odpovídají na léčbu kortikosteroidy, mají nižší vstupní titry anti-α-aktininu než osoby, které relabují nebo mají inkompletní odpověď na léčbu. Detekce anti-α-aktininu však není jednoduše dostupná.

Protilátky proti rozpustnému jaternímu antigenu

Protilátky proti rozpustnému jaternímu antigenu (anti-SLA) jsou prokazatelné u 7–22% pacientů s AIH, jejich výskyt je vysoce rozdílný u různých etnických skupin, nejvzácněji se vyskytují v Japonsku (46). Rozdíly výskytu souvisí pravděpodobně s výskyty různých HLA haplotypů. Jejích pozitivita je asociována s HLA DRB*0301 a HLA A1-B8 (47). Anti-SLA jsou vysoce specifické pro AIH (99%) a mohou být jediným pozitivním sérologickým markerem až u 20% pacientů s AIH klasifikovanými mylně jako kryptogenní chronická hepatitida (48). Jejich pozitivita je také asociována se závažnějším histologickým nálezem, delším trváním terapie do dosažení remise, vyšší frekvencí relapsů po skončení léčby a vyšší frekvencí transplantace jater a vyšší pravděpodobností úmrtí z jaterních příčin (49). Cílovou strukturou těchto protilátek je t-RNA – protein komplex, recentně označený jako SEPSECS (Sep (O-fosfoserin) tRNA:Sec (selenocystein) tRNA syntáza) (50, 51).

Atypické perinukleární protilátky proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů

Atypické perinukleární protilátky proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (pANCA) jsou prokazatelné u 50–92% pacientů s AIH (52). Titry pANCA přitom nekorelují s aktivitou onemocnění. Nevyskytují se nikdy spolu s LKM-1, prokazatelné jsou naopak u jiných onemocnění (PSC, PBC, ulcerózní kolitida) (53). Cílovým epitopem je protein o hmotnosti 50kDa vyskytující se na vnitřní straně obalu jádra označovaný jako ß-tubulin izotyp 5 (52). pANCA byly začleněny do výše zmíněných klasifikačních systémů a jejich průkaz může být opět jediným sérologickým markerem AIH u osob do té doby mylně klasifikovaných jako kryptogenní chronická hepatitida. Pozitivita pANCA je asociována s jaterní cirhózou a relapsy po ukončení terapie kortikosteroidy (54). Prognostický význam pANCA u AIH však dosud nebyl dostatečně datově podpořen, a proto k těmto účelům nelze tyto protilátky použít.

Protilátky proti asialoglykoproteinovému receptoru

Protilátky proti asialoglykoproteinovému receptoru (anti-ASPGR) jsou prokazatelné u 67–88% pacientů s AIH (52). Vyskytují se i u akutní hepatitidy A či B, u alkoholické jaterní choroby, u chronické hepatitidy B (53). Tato jejich nízká specificita je základní limitací jejich použití. Na druhou stranu mohou být opět jediným pozitivním sérologickým markerem u osob s negativitou všech ostatních sérologických markerů AIH (55). Anti-ASPGR mohou vymizet při imunosupresivní terapii a jejich vymizení koreluje s vymizením histologické aktivity (58). Osoby, u nichž anti-ASPGR přetrvávají i během imunosupresivní léčby, mají vyšší riziko relapsu onemocnění po ukončení léčby než osoby, u kterých anti-ASPGR během léčby vymizí (58). Nevýhodou a limitací použití anti-ASPGR jako klíčového vyšetření pro terapeutická rozhodování je jejich obtížná a nestandardizovaná detekce, v rutinní praxi je k tomuto účelu nelze použít (59).

Protilátky proti jaternímu cytozolu typu 1

Protilátky proti jaternímu cytozolu typu 1 (anti-LC1) byly prvně popsány v roce 1988 a jsou prokazatelné u 24–32% pacientů s LKM1 pozitivitou (60). Odlišení imunoflurescence obou typů protilátek v jaterní tkáni bývá proto diagnostickým problémem. Typicky se jejich pozitivita objevuje u evropských pacientů mladších 20 let (61). Anti-LC1 mohou být jediným sérologickým markerem u osob séronegativních pro všechny ostatní markery (62). U dětí jde až o 10 % séronegativních případů. Jejich cílovou strukturou je cytozolový enzym formiminotransferáza-cyklodeamináza (63). Autoprotilátky tohoto typu jsou považovány za relativně specifický nález u LKM-1 pozitivní AIH, vyskytnout se mohou vzácně u SMA pozitivní AIH a u chronické HCV infekce (64).

Jak bylo zmíněno, stanovení diagnózy AIH je jednoduché v typických případech. Naopak u méně vyjádřených klinických případů jde většinou o složitý problém. Diagnostická kritéria pro jistou a pravděpodobnou diagnózu AIH podle IAIHG z roku 1999 ukazuje tab. 1. Označení „jistá“ a „pravděpodobná“ AIH definuje míru spolehlivosti stanovení diagnózy AIH podle míry shody vyjmenovaných parametrů. Diagnóza může být jednoduchá v typických a plně vyjádřených případech: chronická/akutní jaterní léze u mladé ženy doprovázená hypergamaglobulinemií, pozitivním průkazem některých autoprotilátek a při vyloučení akutní hepatitidy virové etiologie. V netypických případech nebo případech s vyjádřením pouze některých klinických či laboratorních rysů se však neobejdeme bez použití skórovacích systémů. K tomuto účelu určení diagnózy v nejednoznačných případech byly sestaveny 2 systémy:

• První systém vytvořila International Autoimmune Hepatitis Group v roce 1999 (65) (tab. 2). Systém byl původně vytvořen za účelem maximální standardizace vstupních kritérií pro klinické studie s AIH, postupně se nicméně stal důležitým diagnostickým vodítkem. Jeho výhodou je, že lze použít jak před zahájením terapie kortikosteroidy, tak i po jejich podání.
• V roce 2008 byl publikován zjednodušený skórovací systém AIH (66). Systém hodnotí 4 klinické parametry v celkem 9 stupních.

Původní kompletní systém z roku 1999 má vyšší senzitivitu pro AIH (100% vs. 95%), zatímco zjednodušený systém má vyšší specificitu (90% vs. 73%) (67). Zjednodušený systém nehodnotí efekt imunosupresivní léčby, čímž lze vysvětlit jeho nižší sensitivitu ve srovnání s původním kompletním systémem. Ze srovnání obou systémů také vyplynulo, že původní kompletní systém klasifikuje tzv. kryptogenní hepatitidu jako autoimunitní mnohem častěji než systém zjednodušený (95 % vs. 24 %), zjednodušený systém zase naopak častěji vylučuje AIH u pacientů, kteří mají jiné konkomitantní autoimunitní onemocnění (83% vs. 64%) (67).

Oba skórovací systémy byly velmi extenzivně evaluovány pomocí retrospektivních analýz mnoha kohort pacientů s diagnózou autoimunitního onemocnění stanovenou ve specializovaných centrech (67, 68). Problém všech těchto validací spočívá v tom, že šlo o analýzy retrospektivní, posuzování jednotlivých případů nebylo jednotné, nebylo vedeno podle jednotného protokolu. Bohužel dosud nebyla publikována velká, prospektivní, multicentrická studie, která by tyto limitace neměla. Z těchto důvodů je třeba všechny zmíněné skórovací systémy chápat pouze jako pomocný nástroj sloužící dobře pouze v rukou specialisty, který má znalost jejich limitací a v žádném případě systémy nenahrazují expertní úsudek (67). Nelze je použít v případech fulminantního průběhu AIH ani u osob po transplantaci jater. Chybou je také jejich použití u osob s primární biliární cholangoitidou.

Klasifikace AIH

Tradiční klasifikaci a dělení AIH do 3 typů ukazuje tab. 4. Klinický význam tohoto dělení je však nejistý a nemá ani žádnou jednoznačnou terapeutickou implikaci.

Terapie

Terapie AIH má dle doporučení EASL 2 základní cíle (70):

1. dosáhnout kompletní remise onemocnění, která je definována jako dosažení zcela normální sérové aktivity ALT i AST a normalizace sérové koncentrace IgG.
2. prevenovat progresi jaterního onemocnění v čase (tj. zabránit progresi jaterní fibrózy a rozvoji jaterní cirhózy). Při splnění těchto kritérií v čase progreduje jaterní fibróza u <5% osob.

Kandidáty imunosupresivní léčby jsou všichni pacienti s AIH bez ohledu na klinickou manifestaci onemocnění. Pouze u malé části nemocných, kteří mají dobré jaterní funkce, nemají pokročilou jaterní fibrózu ani cirhózu a mají nízkou histologickou aktivitu (HAI <4), nemusí být imunosupresivní léčba zahájena. U těchto pacientů se však jedná o vysoce individuální rozhodnutí (respektující např. i diskuzi s pacientem), které vyžaduje blízké sledování a monitoraci případné progrese onemocnění (14).

Imunosupresivní terapie bývá tradičně dělena na dvě 2:

1. indukční a
2. udržovací.

Základem indukční fáze je podání prednisonu v dávce 0,5–1mg/kg hmotnosti denně s následným postupným snižováním. Pro udržovací fázi je doporučována monoterapie azatioprinem v dávce 1–1,5mg/kg denně nebo kombinace azatioprinu a malé dávky prednisonu. Tento postup je účinnější než monoterapie prednisonem (69). Standardy Evropské asociace pro studium jater doporučují zahájit léčbu monoterapií prednisonem a azatioprin do léčby doplnit až po 2 týdnech (70). Důvodem je snaha o rozpoznání primární rezistence na léčbu od azatioprinem indukované hepatotoxicity v případech přetrvávající elevace ALT/AST. Jako alternativu prednisonu v indukční fázi EASL uvádí podání budesonidu v úvodní dávce 9 mg/den. Doporučení se opírá o randomizovanou studii, která ukázala superioritu kombinace budesonid/azatioprin vůči kombinaci prednisolon/azatioprin ve smyslu dosažení remise i vedlejších účinků (71). Je zajímavé, že podle dotazníkové akce mezi evropskými specialisty tento postup nikdo nepoužívá (72). Budesonid je přínosem spíše v udržovací fázi terapie, kdy je třeba jej upřednostnit zejména u osob netolerujícími prednison pro jeho nežádoucí účinky (73). Bohužel, až 25% těchto osob nemá na budesonid dostatečnou odpověď a je třeba se tedy vrátit u nich k terapii prednisonem. Budesonid je také považován za kontraindikovaný u osob s jaterní cirhózou.

Kombinace prednison + azatioprin v obou fázích je některými autory preferována, protože umožňuje použití nižších dávek prednisonu, čímž omezuje množství kortikodependentních nežádoucích účinků. Oba režimy jsou nicméně stejně účinné ve smyslu dosažení a udržení kompletní remise AIH (74). Monoterapie prednisonem by měla být rezervována pouze pro pacienty s prokázanou nebo očekávanou intolerancí azatioprinu. Nevhodné je také zahajovat léčbu kombinací u pacientů s těžkou akutní manifestací AIH. V těchto případech je nevýhodou kombinace skutečnost, že plný účinek azatioprinu nastupuje až za přibližně 6–8 týdnů od zahájení léčby, kdežto prednison má nástup účinku okamžitý. Azatioprin je lék kategorie D podle FDA klasifikace nebezpečnosti jeho použití v graviditě a jako takový ho nelze u gravidních žen doporučit. Nicméně bylo publikováno množství studií gravidních žen léčených azatioprinem pro idiopatické střevní záněty i během gravidity a v těchto nebyly žádné fetální komplikace popsány (75, 76). Je však třeba konstatovat, že azatioprin není u AIH lékem esenciálním a ve většině případů jej lze nahradit přesně nastavenou vyšší dávkou prednisonu.

Velmi obtížnou otázkou je délka trvání terapie, respektive otázka ukončení imunosupresivní léčby. Je dobře známo, že po ukončení léčby relabuje během 3 let až 80% osob, přičemž není rozdíl mezi jednotlivými variantami léčby (obr. 1) (77). Jako minimální délka trvání léčby bývá uváděno 24 měsíců léčby od okamžiku dosažení normální biochemické aktivity (70). Biochemická aktivita však nekoreluje s aktivitou histologickou a histologická normalizace se významně opožďuje za biochemickou (78). Z těchto důvodů mnozí autoři doporučují provést kontrolní jaterní biopsii před ukončením imunosupresivní léčby, a to zejména v případech těžké iniciální aktivity (70). I u pacientů, kteří během 3 let nezrelabují, je však doporučována doživotní monitorace.

Samostatnou skupinou osob, která vyžaduje speciální pozornost, jsou osoby, které výše uvedeným postupem nedosáhnout kompletní remise a osoby, které léčbu první volby netolerují. Problematika léčby této omezené skupiny je velmi speciální, standardní postupy nejsou zdaleka tak dobře definovány jako léčba v typických případech AIH a přesahuje rozsah a účel tohoto přehledového článku. Je třeba zdůraznit, že svoje místo v terapii těchto obtížných případů má i transplantační léčba.

Závěr

Autoimunitní hepatitida je příkladem dlouho známého chronického jaterního zánětlivého onemocnění, které, pokud není léčeno, prakticky vždy vede k rozvoji jaterní cirhózy a k významnému zkrácení života. Na druhou stranu je také prvním jaterním onemocněním, u kterého byl právě v parametru dlouhodobého přežití prokázán příznivý efekt farmakologické terapie. Pokud se ohlédneme do minulosti, je potřeba si všimnout, že naše terapeutické možnosti se v posledních 2 desetiletích nijak významně nezměnily. Důvodem je nepochybně skutečnost, že naše znalosti o patogenezi AIH jsou i ve 21. století velmi omezené a neumožňují dosud širší uplatnění moderních variant cílené léčby. Jedná se ale pravděpodobně o směr, kterým se terapie AIH bude v nejbližším období ubírat.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc.,

petrurbanek@uvn.cz

Interní klinika 1. LF UK a ÚVN

U Vojenské nemocnice 200,

160 00 Praha

Cit. zkr: Vnitř Lék 2020; 66(E-1): e11–e18

Článek přijat redakcí: 8. 1. 2019

Článek přijat k publikaci: 17. 4. 2019