Kostní metabolismus u idiopatických střevních zánětů 2

Súhrn

Idiopatické střevní záněty (IBD) zahrnují Crohnovu chorobu (CD), která je schopna ovlivnit celý gastrointestinální (GI) trakt, i když obvykle upřednostňuje ileokolickou a perianální lokalizaci, a ulcerózní kolitidu, která je omezena na tlusté střevo. Patofyziologie není zcela známa, ale předpokládá se, že je způsobena složitou souhrou střevní mikroflóry, dysregulací imunitního systému hostitele, genetickou citlivostí a faktory prostředí. Osteopenie a osteoporóza jsou považovány za extraintestinální projevy IBD. Osteoporóza je obvykle diagnostikována kostní denzitometrií. Včasné intervence při léčbě aktivních CD a preventivní léčebné postupy ke snížení nadměrného úbytku kostní hmoty mohou být prevencí dlouhodobých následků úbytku kostní hmoty, včetně zlomenin. Imunitní odpověď u IBD zahrnuje zvýšenou produkci různých prozánětlivých cytokinů, jako IL1β, TNFα, IL6 a IL1, z T -lymfocytů a makrofágů. Ty mají přímé i nepřímé účinky na obrat kostí. Vitamin D je důležitý při udržování pevnosti kostí, mineralizaci a prevenci zlomenin. Vitamin D se také podílí na řadě zánětlivých onemocnění, zejména astmatu, ateroskleróze a autoimunitních onemocněních. 

Klíčová slova:

idiopatický střevní zánět – kostní minerální denzita (BDM) – osteoporóza – vitamín D

Je známo, že vitamin D je důležitý při udržování pevnosti kostí, mineralizaci a prevenci zlomenin (1). Vitamin D se také podílí na řadě zánětlivých onemocnění, zejména astmatu, ateroskleróze a autoimunitních onemocněních (2). Pacienti s IBD s deficitem vitaminu D jsou tedy vystaveni zvýšenému riziku zlomenin a nízké hustotě kostí, zejména pokud mají dlouhodobé onemocnění nebo mají dlouhodobou léčbu steroidy (3). Vitamin D hraje klíčovou roli v regulaci metabolismu kostí, protože může podpořit absorpci vápníku a fosforu ve střevech, zvýšit renální tubulární reabsorpci vápníku a fosforu, inhibovat syntézu a sekreci parathormonu a ovlivnit aktivitu osteoblastů a osteoklastů stimulací růstových faktorů a cytokiny (4). 

Vitamin D je rozpustný v tucích a je absorbován v tenkém střevě s obsahem tuku v potravě. Vyskytuje se ve 2 hlavních formách: vitamin D2 neboli ergokalciferol (z rostlin, kvasinek a hub) a vitamin D3 neboli cholekalciferol (z olejnatých ryb a vaječného žloutku). Vitamin D3 je nejvíce fyziologicky relevantní forma vitaminu D a syntetizuje se endogenně v kůži při vystavení UV záření (5). Během vystavení se slunečnímu záření 7-dehydrocholesterol přítomný v kůži absorbuje UVB záření s vlnovou délku 290–315 nm a konvertuje se na previtamin D3, který je termodynamicky nestabilní a rychle izomerizuje při tělesné teplotě (37 °C) na vitamin D3 (6). Tato transformace proběhne během prvních 30 min vystavení slunečnímu záření. Syntéza v kůži je ovlivněna mnoha faktory, včetně úhlu dopadu slunečních paprsků (zeměpisná šířka, roční období a denní doba), tloušťky ozonové vrstvy, obsahu melaninu v kůži, věku, tělesné hmotnosti a používání ochranných krémů s anti -UVB filtrem (7). Z kůže je vitamin D navázaný na vitamin D binding protein (DBP) transportován do jater. Vitamin D se nachází pouze v několika potravinách; hlavním zdrojem jsou olejovité ryby a olej z tresčích jater. V mnoha zemích se vitaminem D suplementují běžně dostupné potraviny, jako jsou cereálie, chléb, margarín, mléko a pomerančový džus (8). Absorpce vitaminu D obsaženého v potravinách probíhá v jejunu a terminálním ileu. Z enterocytů přechází vitamin D do cirkulace a pak do jater, kde probíhá hydroxylace na pozici 25 vedoucí k tvorbě 25-hydroxyvitaminu D. Tato transformace je katalyzována skupinou enzymů cytochromu P450. Metabolit jater je pak přeměněn v ledvinách na aktivnější formu vitaminu D (1,25 (OH)2 D) a (24,25 (OH)2 D). Celý proces je regulován příslušnými hydroxylázami, jejichž působení závisí na parathormonu, 1,25 (OH)2 D, vápníku a fosforu (9). Vitamin D je také metabolizován buňkami imunitního systému. Aktivované T- lymfocyty mohou provádět poslední krok konverze 25 (OH) D na 1,25 (OH)2 D. Nakonec enzym 24-hydroxyláza katabolizuje 1,25 (OH)2 D na svůj neaktivní metabolit (kyselina kalcitroová), který je vylučován žlučí (10). Proces tvorby je regulován parathormonem a FGF-23. Hlavním účinkem je zvýšení absorpce vápníku a fosforu. Nedostatek vitaminu D může přispět k základním zánětlivým procesům u IBD a nemusí být jen nežádoucím účinkem malabsorpce. Nízká hladina vitaminu D vede k onemocnění kostí prostřednictvím snížení absorpce vápníku, sekundární hyperparatyreózy a zvýšení kostního obratu. Těžší hypokalcemie může vést k osteomalacii (křivici), kde nový kostní protein – osteoid – zůstává nemineralizovaný (11). Existuje řada studií, které ukazují, že hladiny vitaminu D mohou být u pacientů s IBD nízké nebo normální a že nedostatek vitaminu D může být také důsledkem samotného onemocnění. Za prvé, pacienti s IBD mohou mít tendenci trávit více času v interiéru kvůli exacerbacím. Za druhé, pacienti s CD mohou mít malabsorpci vitaminu D a bylo prokázáno, že zánětlivá tkáň exprimuje CYP24A1 a CYP27B1, což vede ke spotřebě 25 (OH) D (12). Za třetí, pacienti mohou zůstávat doma v důsledku fotosenzitivity po zahájení léčby, léčivy, jako je mesalazin 13, nebo aby snížili riziko vzniku rakoviny kůže z důvodu užívání azathioprinu, přičemž pacienti jsou poučeni, aby používali ochranu proti slunečnímu záření (14). K dalším příčinám patří narušení enterohepatické recirkulace vitaminu D, downregulace 25-hydroxylázy nebo 1-ahydroxylázy nebo kouření (11). Jsou popisovány signifikantně snížené hladiny vitaminu D u pacientů na severní polokouli zejména v zimních měsících, jiné publikace ukazují také sklon ke sníženému vystavení slunečnímu záření v porovnání se zdravou populací (15). Pacienti s IBD mají tendenci vyhýbat se potravinám bohatým na vitamin D (tučné ryby a v menší míře i mléčné výrobky), což může zhoršit jejich příznaky. Pacienti s lézemi v proximální části tenkého střeva mají potíže s trávením laktózy, a proto se často vyhýbají mléku a mléčným výrobkům. Pacienti s IBD mají často poruchy trávení a absorpce lipidů a s tím souvisejícího vitaminu D. Stavy po střevních resekcích interferují s enterohepatickou cirkulací lipidových sloučenin. Lokalizace zánětlivých lézí v terminálním ileu u CD také inhibuje absorpci vitaminu D. Zánětlivá střevní sliznice predisponuje ke ztrátě proteinů včetně DBP (16).

Nedostatek vitaminu D se zdá být celosvětovým problémem. Odhaduje se, že až miliarda lidí může mít významně sníženou sérovou hladinu 25 (OH) D. To je nejpřesnější funkční indikátor, který se používá k hodnocení stupně tělesné poptávky po vitaminu D, vzhledem k jeho dlouhému poločasu rozpadu a závislosti jeho koncentrace na kožní syntéze a střevní absorpci (17). V České republice existuje málo dat o stavu vitaminu D v populaci, vezmeme  -li však data ze zemí s podobnou geografickou lokalizací a dobou slunečního svitu v průběhu roku, jsou hladiny vitaminu D spíše nižší, zejména pak v zimních měsících. 

Nízká hladina vitaminu D výrazně zvyšuje riziko osteomalacie, která reaguje na suplementaci. Nízká hladina vitaminu D v rozmezí 1015 ng/ml může být přítomna navzdory dostatečnému vystavení slunečnímu záření a perorálním doplňkům (11). Dřívější výzkum zdůraznil potenciální vliv nízké hladiny vitaminu D na stav základního onemocnění IBD (18). Při nedostatku vitaminu D bylo pozorováno spojení mezi imunitní odpovědí vyvolanou aktivovanými T- lymfocyty při porušené střevní slizniční bariéře a zvýšenou mikrobiální infekcí. Doplnění vitaminu D pak zlepšilo střevní slizniční bariéru (19). Deficit vitaminu D u pacientů s IBD je spojován s vyšší četností hospitalizací, relapsů, zvýšeným užíváním steroidů a rychlejší eskalací léčby. 

Receptor vitaminu D se skládá z N- terminální DNA- vazebné domény se zinkem a C- terminální vazebné domény ligandu, který je tvořen α- šroubovicí. Po vazbě kalcitriolu na VDR dochází k heterodimerizaci s receptorem retinoidu X (RXR). Dalším stupněm je vazba s regulačními proteiny (aktivačními nebo inhibičními) v promotorech cílových genů, výsledkem je regulace jejich transkripce (20). Vitamin D receptor aktivuje mimo jiné geny osteokalcinu, osteopontinu, kalbindinu a RANKLu a inhibuje geny parathormonu, IL2, IL12, IFNγ a NFκB (21). Gen VDR se nachází na chromozomu 12. Data z literatury popisují 5 známých polymorfismů tohoto genu – BsmI, ApaI, TaqI, FokIa a poly A. Čtyři z nich (kromě poly A) hrají důležitou roli v minerální denzitně kostí, osteoporóze a výskytu autoimunitních onemocnění (22). Přítomnost alel TaqI tt v evropské populaci je spojena s vyšším rizikem výskytu CD (23). 

Vitamin D působí na kost přímo a nepřímo. Přímo působí na osteoblasty, osteofyty a osteoklasty. 1,25 (OH)2 D reguluje transkripci genů a diferenciaci a mineralizaci osteoblastů. To má vliv na produkci kolagenu typu I a mnoha nekolagenových proteinů (osteokalcin, osteopontin, kostní sialoprotein BSP1). Osteokalcin a osteopontin jsou zodpovědné za vazbu vápníku a hydroxyapatitu, čímž přispívají k jejich depozici v kostní matrix. Sialoprotein také přispívá k organizaci kostní matrix (24). Pod vlivem vitaminu D osteofyty produkují FGF23 – fosfatonin, který reguluje renální hydroxylaci 1,25 (OH)2 D, inhibuje reabsorpce fosfátů a redukuje syntézu PTH. Vitamin D je také nezbytný faktor pro řádnou diferenciaci a fungování osteoklastů. Stimuluje preosteoblasty k sekreci macrophage- colony stimulating factoru (M- CSF), který zase aktivuje preosteoklasty k proliferaci a brání jejich apoptóze. RANK nacházející se na membráně preosteoklastů se váže s RANKL uvolňovaným preosteoblasty. To má za následek aktivaci diferenciace a aktivace osteoklastů, což vede ke vzniku zralé buňky. Osteoprotegerin protein (OPG) z osteoblastů se může vázat na RANKL a inhibovat jeho vazbu s RANK, čímž inhibuje maturační dráhu osteoklastů. Vitamin D způsobuje zvýšenou expresi RANKL v osteoblastech a sníženou expresi OPG, čímž stimuluje osteoklastogenezi (25). 

Vitamin D má nepřímý účinek na kosti regulací metabolismu vápníku a fosfátů. Hlavní orgány zapojené do této regulace jsou střeva a ledviny. Vitamin D působí na střevní epitel řadou způsobů, každý z nich stimuluje proces resorpce vápníku ze střev. Absorpce vápníku ze střeva probíhá na bázi transcelulárního a paracelulárního transportu. V proximální části tenkého střeva dominuje transcelulární transport a paracelulární transport v jejunu a terminální části tenkého střeva (lokalizace charakteristická pro CD). Vitamin D reguluje transcelulární transportní procesy, zvyšuje expresi epiteliálního receptoru vápníku (TRPV6), kalbindinu a proteinu vázající vápník (CaBP). Čím je více vápníku ve střevním lumen, tím je větší syntéza CaBP. Paracelulární transport probíhá na základě změn v propustnosti membrány enterocytů pro ionty vápníku. 1,25 (OH)2 D interaguje s PTH, stimuluje reabsorpci vápníku a fosfátů v ledvinách; to má také stimulační účinek na aktivitu 24-hydroxylázy a inhibiční účinek na aktivitu 1α- hydroxylázy (26).

Mnoho klinických studií prokázalo klíčovou úlohu vitaminu D jako modifikovatelného faktoru autoimunitního onemocnění. Má vliv na imunitní buňky, mezi něž patří mimo jiné T -lymfocyty, B -lymfocyty a dendritické buňky (27). Každý z těchto typů buněk vykazuje expresi VDR a produkuje 1α- hydroxylázu a 24-hydroxylázu, což má vliv na lokální produkci aktivního 1,25 (OH)2 D. Její autokrinní a parakrinní funkce zůstávají pod přísnou kontrolou imunitního systému a závisí na adekvátní dodávce cirkulujícího 25 (OH) D. T helper lymfocyty (Th) hrají klíčovou roli v antigenně specifické imunitní reakci. Existují 2 populace těchto lymfocytů: Th1 a Th2 lymfocyty, které během „normální“ imunitní reakce zůstávají v rovnováze. Th1 lymfocyty vylučují IFNγ, IL1 a TNF a jejich aktivace je charakteristická pro odpověď hostitele na existenci nádoru nebo intracelulárních patogenů, jako jsou viry. Th2 lymfocyty vylučují IL4, IL5, IL10 a IL13. Signál pro jejich stimulaci je přítomnost extracelulárních patogenů – bakterií nebo parazitů (28). 1,25 (OH)2 D působí na obě populace lymfocytů a aktivace CD4+ lymfocytů způsobuje 5násobné zvýšení exprese VDR (29). 

Vitamin D inhibuje proliferaci Th1 lymfocytů a snižuje produkci IFNγ a IL2 a působením na Th2 lymfocyty zvyšuje expresi IL4. Při autoimunitních onemocněních jsou Th1 lymfocyty namířeny proti hostitelským proteinům, což má za následek výskyt patologických příznaků (30). Mnoho studií in vivo prokázalo účinnost 1,25 (OH)2 D při potlačování imunitních odpovědí závislých na sekreci IL2 a IL4 (31). Th17 lymfocyty jsou subpopulace CD4+ lymfocytů, které hrají významnou roli při zánětu a které mohou vést k poškození tkání; jejich úloha v patogenezi CD se v současné době široce diskutuje. Vitamin D inhibuje autoimunitní odpověď, a tedy destrukci tkání inhibicí sekrece interleukinů Th17 lymfocytů (32). 1,25 (OH)2 D působící na mononukleáry také inhibuje produkci IL1, IL6 a IL12, které patří mezi nejúčinnější prozánětlivé cytokiny, stejně jako stimuluje expresi protizánětlivých sloučenin: cytotoxický T -lymfocytový antigen 4 (CTLA-4), FoxP3, IL10 a TGFβ. Vitamin D má také přímý vliv na B- lymfocyty, interferuje jejich diferenciaci a produkci imunoglobulinů. Kalcitriol má vliv na zrání dendritických buněk redukcí exprese kostimulačních molekul – proteiny CD40, CD80, CD86 a MHC třídy II (27). U obou typů IBD existují abnormality v regulaci T pomocných lymfocytů. Zánětlivé infiltráty u IBD způsobují především Th1 lymfocyty. Porušená lokální imunitní reakce na bakteriální antigeny u geneticky predisponovaných pacientů byla také zmíněna jako jeden z etiologických faktorů u IBD. U pacientů s CD deficit vitaminu D není jen důsledkem, ale také příčinou zánětu, který může vést ke ztrátě kostní hmoty prostřednictvím imunitní reakce zprostředkované Th1 lymfocyty. Tilg et al ukázali, že prozánětlivé cytokiny (TNFα, IL1, IL6 a IFNγ), které se účastní zánětlivých procesů ve střevech, mohou také způsobit erozi kostí a ztrátu kostní hmoty a že tyto účinky jsou vyvíjeny osteoklasty (33).

Terapie

Primárním úkolem léčebného programu je terapie základního onemocnění IBD. Důslednou léčbou dojde ke zlepšení BMD (34). Důležitá je změna životního stylu, jako je pravidelné cvičení a ukončení kouření cigaret (35). Ačkoli GCS mohou tlumit aktivitu nemoci, na kosti působí zvýšením úbytku kostní hmoty a rizikem zlomenin, zejména u pacientů s CD (36). Obecně se doporučuje suplementace vitaminu D a vápníku, i když u pacientů s IBD existují minimální prospektivní údaje. Guidelines European Crohn and Colitis Organization (ECCO) doporučují přidávat vápník a vitamin D pacientům na léčbě kortikosteroidy, pokud je trvání léčby pravděpodobně delší než 6 týdnů, a také u ostatních pacientů s rizikem zlomeniny (37). 

Benefit a bezpečnost doplňků vápníku a vitaminu D jsou velmi kontroverzní. Mnoho pacientů, zejména po předchozí resekci střev, může potřebovat vyšší dávky po delší dobu. Aktivní analoga vitaminu D, jako je kalcitriol, nejsou obecně nutná, pokud má pacient normální funkci příštítných tělísek a ledvin (11).

Insuficience fosforu je vzácná, ale měla by být zvážena u pacientů s přísnou dietou (38). K suplementaci vitaminu K neexistují žádné prospektivní studie účinnosti nebo bezpečnosti, jak je uvedeno dříve.

Bisfosfonáty jsou nejčastěji užívané třídy léků v prevenci a léčbě všech forem osteoporózy (39). Mají společnou strukturu (P- C- P) podobnou struktuře nativního kostního pyrofosfátu; centrální uhlík nahrazuje kyslík a zabraňuje rychlému metabolismu. Gastrointestinální nežádoucí příhody, včetně ezofagitidy, se mohou příležitostně vyskytnout při perorálním podání kteréhokoliv z těchto léků, což vyžaduje další léčebné alternativy (35). U pacientů užívající, bisfosfonáty je třeba v průběhu léčby kontrolovat renální funkce a hladiny kreatininu, zejména u pacientů s renální insuficiencí. U pacientů s maligním onemocněním nebo dalšími rizikovými faktory se může jako nežádoucí účinek léčby objevit osteonekróza čelisti. Pacienti na dlouhodobé léčbě mají riziko vzniku atypických zlomenin femuru. Bisfosfonáty se liší v bočním řetězci vázajícím se na centrální uhlík (40). Nejstarší léky měly jednoduché postranní řetězce. Novější léčiva mají na postranním řetězci dusík (aminobisfosfonát). Bisfosfonáty se váží na kosti procházející resorpcí. Vstupují do aktivních osteoklastů, adherují ke kosti a osteoklasty pak přestávají produkovat protony nezbytné pro pokračování kostní resorpce a podstupují apoptózu nebo programovanou buněčnou smrt. Aminobisfosfonáty mají odlišný mechanismus účinku a jsou silnější inhibitory kostní resorpce než jednoduché bisfosfonáty. Inhibují enzym farnesylpyrofosfatázu, tím naruší prenylaci proteinu a mění klíčové regulační proteiny v buněčné membráně (41). Jednoduché bisfosfonáty jsou metabolizovány osteoklasty, inaktivují ATP jakožto zdroj energie, což vede k apoptóze osteoklastů. 

Rekombinantní parathormon nebo teriparatid, pokud se podává subkutánně denně, může významně zlepšit hustotu kostí a snížit riziko zlomeniny. Vzhledem k pozorování osteosarkomů u laboratorních potkanů po podání tohoto léku však FDA navrhl, aby jeho použití bylo omezeno na pacienty, u nichž se předpokládá, že potenciální přínosy převažují nad potenciálním rizikem (tj. pacienti s předchozí anamnézou osteoporotické fraktury, více rizikových faktorů, nebo kteří selhali nebo trpí nesnášenlivostí jiných léčebných postupů), a je kontraindikován u dětí a dospívajících (35). 

Denosumab, plně humánní monoklonální protilátka proti receptorovému aktivátoru RANKL, je silně antiresorpční. Byla vysoce účinná při léčbě postmenopauzální osteoporózy a je FDA schválena pro léčbu postmenopauzálních žen s vysokým rizikem zlomenin (11). 

Mladí lidé s IBD s vysokou zánětlivou zátěží nebo významnou expozicí kortikosteroidům mohou trpět úbytkem kostních minerálů, což by jim při stárnutí zvýšilo riziko zlomenin. Agresivnější léčba zánětu dříve v průběhu nemoci a rozšířené používání léků šetřících steroidy mají potenciál snížit riziko onemocnění kostí u IBD pacientů (42).

Závěr

Výskyt osteopenie a osteoporózy u pacientů s IBD je vysoký a jejich trvání se zvyšuje s délkou nemoci a počtem hospitalizací. Tento vztah je pravděpodobně výsledkem progresivní povahy onemocnění u pacientů s dlouhodobou anamnézou nemoci (43). 

Ošetřující lékař musí rozpoznat intimní vztah mezi ovlivněním IBD a jeho vlivem na zdraví kostí. Je doporučen globální přístup využívající rutinní screening osteoporózy a hodnocení nutriční
ho stavu. U pacientů s IBD lze úspěšně využít standardní terapie osteoporózy. U většiny pacientů s IBD mohou být použity orální aminobisfosfonáty, s výjimkou těch s onemocněním jícnu. Novější léky, jako je denosumab, musejí být hlouběji prostudovány před zvážením jako rutinní terapie. Novější postupy se mohou zaměřit na specifické protizánětlivé farmakologické přístupy, ale dosud nebyly prokázány (11). 

Rostoucí počet epidemiologických, genetických a zvířecích modelových studií podporuje koncepci, že regulace vitaminu D může částečně určit výskyt a průběh IBD, což je důvodem k dalšímu studiu. Klinické studie potvrdily, že u této skupiny pacientů je nedostatek vitaminu D častý. Zůstávají však nezodpovězené otázky. Dosud není jasné, zda je nedostatek vitaminu D kauzálním faktorem pro vznik IBD nebo jen rizikovým faktorem. Mezi pacienty s IBD totiž existuje široká variabilita výsledků. Pro objasnění toho, jaký je význam vitaminu D v léčbě pacientů s IBD, je zapotřebí podrobnějších studií. Zůstávají také otázky, zda vitamin D modifikuje hladiny zánětu nebo jeho vliv na závažnost onemocnění. Je zřejmé, že jsou nezbytné další studie, které by v IBD plně vyhodnotily úlohu vitaminu D. Dokud nebude prokázána přesná úloha vitaminu D v IBD, zdá se být rozumné identifikovat a léčit všechny IBD pacienty s nedostatkem vitaminu D (5).

Práce byla podpořena grantem LF OU SGS02/LF/2018-2019.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Tomáš Kupka, Ph.D.,

tomas.kupka@fno.cz

Oddělení gastroenterologie Interní kliniky LF OU a FN,

Tř. 17. listopadu 1790,

708 52 Ostrava-Poruba
Cit. zkr: Vnitř Lék 2020; 66(7): 432–436 Článek přijat redakcí: 7. 12. 2019 Článek přijat po recenzích k publikaci: 12. 1. 2020