Sledování dynamiky klinických a laboratorních markerů chronického srdečního selhání při 12měsíční léčbě sacubitril/valsartanem

Súhrn

Cíl: Léčba sacubitril/valsartanem (S/V) významně zlepšuje kardiovaskulární morbiditu, mortalitu, kvalitu života a prodlužuje přežívání nemocných s chronickým srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí. Cílem studie bylo zhodnotit změny ejekční frakce, NT-proBNP a glomerulární filtrace po 12měsíční léčbě sacubitril/valsartanem.

Metody: Do souboru bylo zařazeno 30 pacientů (28 mužů) s chronickým srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí, funkční třídy NYHA II-III, EF LK < 40%, NT-proBNP (> 450 ng/l), s glomerulární filtrací > 0,5 ml/s/1,73 m2, s kalemií < 5,4 mmol/l. Léčba S/V byla zahájena při hodnotách STK > 100 mmHg. Byly porovnány hodnoty ejekční frakce, glomerulární filtrace a NT-proBNP před léčbou a po 12 měsících léčby S/V. Dále byl sledován počet hospitalizací a úmrtí.

Výsledky: Během 12 měsíců léčby S/V došlo k významnému zlepšení ejekční frakce levé komory (medián vstupně 26,3 %, po léčbě 36,3 %, rozdíl 7,5 %, p < 0,001), ke zlepšení glomerulární filtrace (medián vstupně 0,90 ml/s, po léčbě 0,97 ml/s, rozdíl 0,06 ml/s, p < 0,01) a k významnému snížení NT-proBNP (medián vstupně 1 363,0 ng/l, po léčbě 647,0 ng/l, rozdíl – 600,0 ng/l, p < 0,001). Došlo ke zlepšení funkční třídy NYHA o I stupeň u 33,3 % pacientů, u 63,3 % byl klinický stav stacionární. Systolický a diastolický krevní tlak byl po 12 měsících u 50,0 % respektive u 53,3 % nemocných stejný. Hospitalizace pro srdeční selhání byla nutná u 5 (16,6 %) pacientů, nedošlo k žádnému úmrtí. U žádného pacienta nebylo nutné léčbu S/V ukončit. Maximální dávku S/V 97/103 mg se podařilo dosáhnout u 33,3 % pacientů, limitací titrace byla hypotenze.

Závěr: Sacubitril/valsartan je účinný, bezpečný a cenově dostupný lék, který významně zlepšuje prognózu pacientů s chronickým srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí, zlepšuje kvalitu života, snižuje počet hospitalizací a prodlužuje přežívání.

Klíčová slova:

srdeční selhání – renin – angiotensin – natriuretické peptidy – duální inhibice – sacubitril/valsartan – LCZ696

Úvod

Srdeční selhání je klinický syndrom, jenž je charakterizován typickými symptomy a fyzikálními známkami, vyvolanými strukturálními nebo funkčními srdečními abnormalitami, které vedou ke sníženému srdečnímu výdeji, anebo ke zvýšeným srdečním tlakům v klidu nebo při zátěži. Patofyziologickým obrazem je zvýšená neurohumorální aktivita, vazokonstrikce, snížená natriuréza a diuréza a následně objemové anebo tlakové přetížení srdce. Srdeční selhání postihuje širokou škálu pacientů, podle ejekční frakce rozlišujeme srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí, EF LK > 50 % (HFpEF), srdeční selhání s redukovanou ejekční frakcí, EF LK < 40 % (HFrEF) a srdeční selhání s ejekční frakcí ve středním pásmu ( 40–49 %). Podle klinického průběhu rozlišujeme srdeční selhání na akutní a chronické, nově vzniklé, akutně dekompenzované chronické srdeční selhání a terminální fázi chronického srdečního selhání. Výskyt v dospělé populaci bývá 2–3 %, u lidí starších 70 let stoupá nad 10 %. Nejčastější příčinou chronického srdečního selhání je ischemická choroba srdeční (80 %), dále kardiomyopatie (10 %), chlopenní vady (10 %), hypertenze, arytmie či postižení perikardu. Prognóza srdečního selhání je nepříznivá, onemocnění progreduje častými recidivami až do terminální fáze a dochází k úmrtí nejčastěji z kardiovaskulárních příčin či k náhlé smrti. 25 % pacientů umírá do 8 let od stanovení diagnózy, v pokročilé fázi onemocnění bývá mortalita 30–50 % ročně (1).

Sacubitril/valsartan (S/V) současně působí na dva neurohumorální systémy: Sacubitril inhibuje neprilysin – neutrální endopeptidázu, která degraduje natriuretické peptidy (ANP, BNP, bradykinin a adrenomedulin). Inhibicí neprilysinu se tak zvyšuje hladina natriuretických peptidů, které tlumí sympatoadrenální aktivitu, redukují hypertrofii a fibrotizaci myokardu, působí vazodilataci, snižují hladinu aldosteronu a tím zvyšují diurézu a natriurézu. Hladina NT-proBNP a troponinu naopak klesá, což souvisí s reverzní remodelací myokardu.

Valsartan blokuje AT1 receptor pro angiotensin II, důsledkem je vazodilatace, zmírnění hypertrofie a fibrotizace myokardu, zvýšená diuréza a srdeční výdej. Obě látky současně snižují tlakovou a objemovou zátěž srdce, usnadňují kontraktilitu myokardu, zvyšují srdeční výdej a zlepšují hemodynamické poměry srdce (3, 4, 5, 6, 8).

Studie PARADIGM-HF prokázala, že sacubitril/valsartan v léčbě srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí ve srovnání s enalaprilem významně snížil celkovou mortalitu (o 16 %), kardiovaskulární mortalitu (o 20 %), riziko náhlé smrti (o 22 %) i počet hospitalizací na srdeční selhání a významně prodloužil přežívání pacientů (2, 3, 7, 9).

Cílem naší studie bylo posoudit u pacientů s chronickým srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí levé komory změny funkční třídy NYHA, krevního tlaku, dynamiku natriuretických peptidů, glomerulární filtrace, ejekční frakce levé komory, počet hospitalizací a úmrtí při léčbě sacubitril/valsartanem v průběhu 12měsíčního ambulantního sledování.

Metodika

Do souboru bylo zařazeno 30 pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním, ve věku 40–80 let (28 mužů, 2 ženy), ve funkční třídě NYHA II-III, EF LK < 40 %, s hodnotou NT-proBNP (> 450 μg/l). Příčinou srdečního selhání byla Ischemická choroba srdeční (ICHS) (46,6 %), Dilatační kardiomyopatie (DKMP) (36,6 %), koincidence ICHS a DKMP (10 %) a tachykardií indukovaná kardiomyopatie (6,6 %). Fibrilace síní byla dokumentována v době zahájení terapie u 11 (36,6 %) pacientů. Pacienti s optimální farmakoterapií srdečního selhání – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátory receptoru pro angiotenzin II (ARB), antagonisty mineralokortikoidního receptoru (MRA), kličkovými diuretiky a betablokátory (BB) – byli převedeni na sacubitril/valsartan záměnou za ACEi – po 36 hodinách vynechání léku, nebo za ARB – následující den bez přerušení. Léčba byla zahájena ambulantně u 28 (93,3 %) pacientů, při hospitalizaci po stabilizaci stavu u 2 (6,6 %) pacientů. Vstupní kritéria byla: systolický krevní tlak (STK) > 100 mmHg, glomerulární filtrace > 0,5 ml/s/1,73 m2, a kalemie < 5,4 mmol/l. Při hodnotách STK < 110 mmHg byla nasazena dávka 24/26 mg (63,3 %), při STK > 110 mmHg dávka 49/51 mg (36,6 %). Ambulantní kontroly s titrací dávek léku byly prováděny poprvé za 2–4 týdny a dále po 3 měsících. Pokud se během sledování STK snížil < 100–110 mmHg, nebyla dále navyšována dávka sacubitril/ valsartanu, anebo byly sníženy dávky diuretik či jiné antihypertenzní terapie. Během ambulantních kontrol byla sledována funkční třída NYHA, krevní tlak, glomerulární filtrace, kalemie, NT-pro BNP. Následně byly porovnány hodnoty před zahájením léčby a po 12 měsících, kdy byla provedena kontrolní echokardiografie. Dále byl v tomto období sledován počet hospitalizací a úmrtí na srdeční selhání.

Statistická analýza: rozdíl mezi vstupními a konečnými hodnotami u sledovaných tří charakteristik – ejekční frakce (%), glomerulární filtrace (ml/s) a koncentrace fragmentu NT-proBNP (ng/l) byl stanoven pomocí párového t-testu a pomocí Wilcoxonova testu v případě non-Gaussovského rozložení dat, které bylo patrné u hodnot NT-proBNP. Výsledky jsou prezentovány jako aritmetický průměr (mean), směrodatná odchylka (sd), medián (p50), mezikvartilové rozpětí (iqr), statistická významnost (p). U všech tří charakteristik došlo po 12měsíční léčbě S/V ke statisticky významnému rozdílu hodnot (p < 0,05).

Výsledky

Při zahájení léčby byla použita dávka 24/26 mg sacubitril/valsartanu u 19 pacientů (63,3 %), nebo dávka 49/51 mg u 11 pacientů (36,6 %). Po 12 měsících léčby mělo nejnižší dávku 24/26 mg 8 pacientů (26,6 %), střední dávku 49/51 mg 12 pacientů (40 %), maximální dávku 97/103 mg dosáhlo 10 pacientů (33,3 %) (Tab. 1).

Během 12 měsíců došlo ke zlepšení funkční třídy NYHA o 1 stupeň u 10 pacientů (33,3 %), stacionární stav byl u 19 pacientů (63,3 %), u jednoho pacienta (3,3 %) došlo ke zhoršení funkční třídy NYHA o 1 stupeň.

Systolický krevní tlak (STK) po 12 měsících léčby sacubitril/valsartanem byl stacionární u 15 pacientů (50 %), snížil se o 10–39 mmHg u 5 pacientů (16,6 %), zvýšil se o 10–39 mmHg u 10 pacientů (33,3 %). U jednoho pacienta pro přetrvávající STK 95 mmHg byla ponechána nejnižší dávka 24/26 mg a snížena ostatní antihypertenziva. Diastolický krevní tlak po 12 měsících léčby byl stacionární u 16 pacientů (53,3 %), snížil se o 10–39 mmHg u 10 pacientů (33,3 %), zvýšil se o 10–39 mmHg u 4 pacientů (13,3 %).

Ejekční frakce levé komory byla porovnána u 30 pacientů. Vstupně byl medián 26,3 %, iqr 7,5, po 12 měsících léčby byl medián 36,3 %, iqr 15,0, rozdíl 7,5 %, iqr 15,0, p < 0,001. Došlo k významnému zlepšení ejekční frakce levé komory, u žádného pacienta se ejekční frakce nezhoršila (Tab. 2, Graf 1).

NT-proBNP byl porovnán u 25 pacientů, vstupně byl medián 1363,0 ng/l, iqr 3759,0, po 12 měsících byl medián 647,0 ng/l, iqr 1847,0, rozdíl -600,0 ng/l, iqr 2392,0, p < 0,001. Došlo k významnému poklesu hodnot NT-proBNP (Tab. 3, Graf 2).

Glomerulární filtrace byla porovnána u 21 pacientů. Vstupní medián byl 0,90 ml/s, iqr 0,38, po 12 měsících byl medián 0,97 ml/s, iqr 0,52, rozdíl 0,06 ml/s, iqr 0,15, p = 0,01 (Tab. 4, Graf 3). Hladiny kalemie během 12měsíčního sledování u žádného pacienta nepřesáhly limit 5,4 mmol/l a nebylo nutné snižovat ani ukončit léčbu S/V.

V průběhu 12 měsíců bylo 5 pacientů (16,6 %) 1× hospitalizováno pro srdeční selhání, z toho 1 pacient z důvodu vysazení medikace. Během sledovaného období nedošlo k žádnému úmrtí. U žádného pacienta nebylo nutné S/V ukončit pro závažné nežádoucí účinky.

Diskuze

V našem souboru pacientů došlo během 12 měsíců léčby S/V k významnému zlepšení ejekční frakce levé komory a k významnému vzestupu glomerulární filtrace. Současně významně klesla hladina NT-proBNP, tyto změny byly patrné již po 4 týdnech léčby, přetrvávaly v dalších 12 měsících a přímo souvisely s klinickým efektem léčby. Nízká ejekční frakce měla přímou souvislost s vyšším rizikem kardiovaskulární morbidity a mortality. Z léčby profitovali pacienti všech věkových kategorií. Naše výsledky jsou v souladu se závěry studie PARADIGM-HF (2, 3, 7, 9).

Zahájení léčby i titrace sacubitril/valsartanu v našem souboru pacientů byly dobře tolerovány, převod z ACEi nebo ARB byl nekomplikovaný. V období 12 měsíců vedla léčba ke zlepšení funkční třídy NYHA o 1 stupeň nebo se nezměnila.

Hodnoty systolického i diastolického krevního tlaku byly po 12 měsících léčby S/V převážně stacionární, u některých starších pacientů se mírně zvýšil systolický krevní tlak nebo mírně snížil diastolický krevní tlak. To svědčí o příznivém efektu léku na stabilizaci srdečního selhání a na zlepšení hemodynamických poměrů. K přechodnému snížení krevního tlaku docházelo u některých pacientů v prvních 3 měsících léčby, avšak po snížení nebo přerušení dávky diuretik nebo jiných antihypertenziv se krevní tlak upravil. V dalších měsících se krevní tlak významně neměnil ani po titraci S/V do maximální dávky, lék byl dobře tolerován i při STK 100–110 mmHg. Pacienti, kteří vzhledem k hypotenzi dosáhli po titraci nižší cílové dávky S/V, měli také prospěch z léčby a lepší variantou bylo snížení dávky než definitivní vysazení léku. Přechodná hypotenze v průběhu titrace S/V by tedy neměla odradit od pokračování v léčbě i s nižšími dávkami S/V. Vzhledem k tomu, že byla prokázána přímá souvislost mezi dávkou S/V a kardiovaskulární morbiditou a mortalitou, je žádoucí snažit se dosáhnout maximální dávky S/V (7, 8). V našem souboru byla dosažena maximální dávka S/V u 33,3 % pacientů, limitací byla hypotenze, avšak u žádného pacienta jej nebylo nutné zcela vysadit.

I přes příznivé závěry studie PARADIGM-HF není jasný přesný mechanismus léčebného účinku inhibitoru receptoru pro neprilysin. Substráty pro neprilysin jsou rozmanité, zahrnují natriuretické peptidy, adrenomedulin, bradykinin, endotelin, angiotensin II a další substance, a není jasné, která z těchto látek nebo jejich kombinace odpovídá za výsledný léčebný efekt (5, 6, 7, 8). Významné snížení celkové i kardiovaskulární mortality, morbidity a počtu hospitalizací na srdeční selhání při léčbě sacubitril/Valsartanem je pravděpodobně důsledkem působení natriuretických peptidů na reverzní remodelaci myokardu, na redukci hypertrofie a fibrotizaci myokardu, na snížení napětí stěn, zmenšení dilatace komor, objemu síní a zlepšení ejekční frakce. Tyto změny eliminují substrát pro epizody arytmií a zlepšují elektrickou stabilitu myokardu (7, 8).

Zlepšení renálních funkcí a glomerulární filtrace v průběhu léčby S/V je pravděpodobně multifaktoriální. Významnou roli hraje zlepšení hemodynamického stavu a následně perfuze ledvin, také je znám příznivý vliv natriuretických peptidů na glomerulární filtraci. Hyperkalemie podle prezentovaných studií i v našem souboru při léčbě S/V se vyskytla vzácně. Pacienti s chronickou renální insuficiencí měli z léčby S/V stejný prospěch a nedošlo u nich ke zhoršení renálních funkcí ani k rozvoji hyperkalemie (2, 3, 7, 9).

Z léčby profitují nejen stabilní pacienti, ale také pacienti s nově manifestovaným srdečním selháním, u kterých je zahájena léčba při hospitalizaci po stabilizaci stavu. Studie PIONEER-HF prokázala příznivý efekt S/V v léčbě akutní dekompenzace chronického srdečního selhání v období „vulnerabilní fáze“, kdy došlo působením S/V k výraznému snížení neurohumorální aktivace, k poklesu NT-proBNP a k rychlému zlepšení klinického stavu v období 12 týdnů při titraci S/V do maximálních dávek. Snížilo se riziko rehospitalizace pro srdeční selhání, snížila se kardiovaskulární mortalita (10). V našem souboru byla léčba S/V zahájena při hospitalizaci u 2 pacientů.

Zahájení léčby S/V je doporučeno v dávce 49/51 mg. Pacienti, kteří netolerovali léčbu ACEi nebo ARB, měli hypotenzi nebo pokročilou renální insuficienci, by měli zahajovat léčbu v dávce 24/26 mg, důležitá je postupná titrace S/V do maximálních dávek, neboť přímo souvisí s lepší prognózou pacientů (7, 9).

Závěr

Sacubitril/valsartan je účinný, bezpečný a cenově dostupný lék, který významně zlepšuje prognózu pacientů s chronickým srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí, zlepšuje kvalitu života, snižuje počet hospitalizací a prodlužuje přežívání. U pacientů hospitalizovaných pro nově diagnostikované srdeční selhání nabízí novou strategii zahájení léčby po stabilizaci klinického stavu (10).

Sacubitril/valsartan se stává jedním z hlavních pilířů farmakoterapie chronického srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí a je doporučován u pacientů, kteří splňují kritéria léčby a u nichž i přes optimální farmakoterapii srdečního selhání přetrvávají symptomy a známky srdečního selhávání. V následujících 5 letech můžeme očekávát rozšíření léčebných indikací sacubitril/valsartanu pro větší spektrum kardiovaskulárních onemocnění.

Chtěli bychom poděkovat Jiřímu Sůrovi a Martinovi Čepelovi za zpracování statistických dat.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORKY:

MUDr. Jana Čepelová

 jana.cepelova@uvn.cz

Interní klinika 1. LF UK a ÚVN, Ústřední vojenská nemocnice, Vojenská fakultní nemocnice Praha

U Vojenské nemocnice 1 200, 169 02, Praha 6

Článek přijat redakcí: 10. 2. 2021

Článek přijat po recenzích: 16. 4. 2021