Tradiční a nové biomarkery kongesce u srdečního selhání

Súhrn

Přítomnost plicní a systémové kongesce je hlavní příčinou špatné prognózy pacientů se srdečním selháním. Stupeň kongesce je navzdory řadě nástrojů, které má moderní medicína k dispozici, obtížné zhodnotit. Mezi nástroje, kterými je možné stupeň kongesce stanovit, patří klinické, zobrazovací a laboratorní metody.

Klíčová slova:

srdeční selhání – biomarkery – kongesce

Úvod

Hodnocení stupně kongesce má význam v posouzení pokročilosti onemocnění, v indikaci léčebných opatření a v prevenci hospitalizace pro dekompenzaci pacientů s chronickým srdečním selháním (1). K hodnocení stupně kongesce je možné využít fyzikální, zobrazovací a laboratorní metody. Jejich kombinací bylo také vytvořeno několik numerických skórovacích systémů. Přehledový článek se soustředí na laboratorní metody hodnocení kongesce a využití některých nových biomarkerů.

Laboratorní ukazatele kongesce

Natriuretické peptidy (NP) jsou nejvíce studovanými a používanými biomarkery srdečního selhání. Historicky byl výzkum této skupiny peptidů zaměřen na atriální NP a B‑natriuretický peptid BNP. V klinické praxi se nyní nejvíce používá N‑terminální fragment prohormonu BNP (NT‑proBNP) (2). NP jsou doporučeny jako pomocné nástroje v diagnostice akutního srdečního selhání (ASS) a v prognostické stratifikaci pacientů po hospitalizaci a u chronického srdečního selhání (CHSS) (3, 4). NP jsou jako jediné laboratorní parametry používány například u Gheorgiadeho skóre při hodnocení kongesce u ASS a akutní dekompenzace CHSS (5). V tomto numerickém skóre je nejvyšší bodovou hodnotou ohodnocena koncentrace NT‑proBNP > 3000 pg/ml.

Mezi další laboratorní ukazatele kongesce a dekongesce, které mají vztah k výskytu kardiovaskulárních příhod u pacientů se srdečním selháním, patří například: sérová koncentrace celkové bílkoviny, albuminu, hemoglobinu a hematokrit (6, 7). K monitoraci akutní a chronické kongesce, případně dekongesce, bylo vytvořeno několik rovnic k nepřímému odhadu plazmatického volumu s použitím koncentrace hemoglobinu a stanovením hematokritu (8). Je to například Straussova rovnice nebo Duartova rovnice (Tab. 1 a Tab. 2).

Duarteho rovnice byla použita v subanalýze studie EPHESUS (8, 9). Tato rovnice umožňuje odhad plazmatického volumu bez předchozí znalosti hemoglobinu a hematokritu. Okamžitá hodnota odhadu plazmatického objemu (ePVS – estimated plasma volume status) v jednom měsíci měla ve studii EPHESUS u pacientů se srdečním selháním po infarktu myokardu větší prediktivní hodnotu pro výskyt kardiovaskulárních příhod než změna ePVS (ΔePVS – Straussova rovnice).

Hodnocení renálních a jaterních funkcí

Parametry renálních funkcí jsou součástí standardního vyšetření u pacientů s ASS. Zhoršení renálních parametrů může znamenat jak zhoršení kongesce, tak dehydrataci následkem intenzivní dekongesce. Pro odlišení je možné použít další diagnostické nástroje, zvýšení žilního tlaku a venózní kongesce jsou hlavními hemodynamickými faktory zhoršení renálních parametrů u akutní dekompenzace CHSS (10). Zhoršení renálních parametrů však může být způsobeno dalšími faktory: latentní renální poškození (nefroskleróza, diabetická nefropatie), nežádoucí účinky léků nebo renální poškození následkem kontrastní látky při zobrazovacích vyšetřeních. Stanovení parametrů renálních funkcí u ASS včetně akutní dekompenzace CHSS na začátku a průběhu hospitalizace má spíše prognostický než diagnostický význam. Užitečným nástrojem se ukázal být poměr koncentrace urey a kreatininu (BUN/Cr). Hodnota poměru ≥ 20 při přijetí do nemocnice identifikovala pacienty s vysokým rizikem zhoršení renálních parametrů během hospitalizace (odds ratio OR, 1,5 pro vzestup o 10; 95% confidence interval [CI], 1,3–1,8; P < 0,001) i po propuštění z nemocnice (odds ratio, 1,4; 95% CI, 1,1–1,8; P = 0,011) a nemocné s vysokým rizikem úmrtí při eGFR < 45 ml/min (hazard ratio, 2,2; 95% CI, 1,6–3,1; P < 0,001)(11).

Hodnocení jaterních testů je někdy považováno za možný ukazatel kongesce. Zvýšení centrálního žilního tlaku u srdečního selhání je spojeno s poškozením jaterních funkcí a zvýšením především cholestatických enzymů. Jako možné biomarkery kongesce byly identifikovány například bilirubin a gamaglutamyltransferáza (12). Spíše než diagnostický mají změny jaterních testů u srdečního selhání význam prognostický. Problematika jaterního poškození u srdečního selhání je známa již od 50. let minulého století. V práci Feldera autoři zjistili mimo jiné zvýšení koncentrace bilirubinu u 52 % ze 135 pacientů se srdečním selháním, alkalická fosfatáza ALP byla zvýšena u 46 % (z toho u 83 % s autoptickým průkazem cirhózy), koncentrace albuminu byla snížena u 26 %, a to v závislosti na stavu výživy a přítomnosti jaterní cirhózy. Nejnižší hodnotu albuminu měli pacienti s horším stavem nutrice a pacienti s kardiální cirhózou, která byla prokázána autopsií po úmrtí nemocných (13).

Nové potenciální biomarkery kongesce

Dva základní mechanismy jsou odpovědné za rozvoj kongesce u ASS včetně akutní dekompenzace CHSS: je to akumulace a redistribuce tekutin. Příčinou akumulace a redistribuce tekutin při poškození srdeční funkce je zvýšená aktivace řady systémů, jejichž cílem je udržet srdeční výdej na přijatelné úrovni. Hlavní odpovědné neurohormonální systémy jsou známy: vasokonstrikční systémy sympatoadrenální, systém renin‑angiotenzin‑aldosteron, systém arginin‑vasopresin a dále natriuretické a vasodilatační systémy (natriuretické peptidy, oxid dusnatý, prostaglandiny a bradykinin) (14, 15). Následkem aktivace vasokontrikčních systémů dochází ke zvýšení žilního tlaku a tato změna předchází rozvoji klinických známek dekompenzace srdečního selhání i řadu týdnů (16, 17). S cílem identifikovat pacienty s rizikem akutní dekompenzace byla zkoumána celá řada nových potencionálních biomarkerů kongesce, které by mohly sloužit jako ukazatele hrozící klinické deteriorace.

Jedním z nových slibných biomarkerů kongesce je Carbohydrate antigen CA 125. Tento glykoprotein je v klinické praxi používán jako onkomarker u karcinomu ovaria. CA125 byl testován jako potenciální biomarker monitorace a vedení terapie srdečního selhání: koncentrace CA125 korelovaly s nadbytkem tělesných tekutin, zvýšením tlaku v pravé síni a plicnici, dysfunkcí pravé komory a s rizikem nežádoucích příhod (18). CA125 je exprimován na povrchu buněk pleury, perikardu a peritonea. Při nadprodukci se tento protein dostává do krve, případně pleurální nebo ascitické tekutiny, kde může být změřen. U srdečního selhání jsou hlavními stimulátory nadprodukce: zvýšený hydrostatický tlak a aktivace zánětlivých cytokinů (interleukin-1 a tumor necrosis factor α) (19). Změny CA125 u pacientů s akutní dekompenzací srdečního selhání korelovaly s klinickým stavem a prognózou a byly schopny předpovědět riziko úmrtí z jakékoli příčiny po propuštění z nemocnice (20). U pacientů s ASS, byla terapie řízená podle dosažené koncentrace CA125 spojena s nižším rizikem rehospitalizace a úmrtí v jednom roce díky častější modifikaci diuretické terapie ve srovnání se standardní péčí (21). Podobně léčba ASS u pacientů s renální insuficiencí řízená podle koncentrace CA125 byla spojena se zlepšením glomerulární filtrace a dalších renálních parametrů ve srovnání se standardní léčbou během 72 hodin terapie (22). Subanalýza studie BIOSTAT‑CHF (Biology Study to Tailored Treatment in Chronic Heart Failure) u pacientů se zhoršujícím se srdečním selháním s HFrEF (EF LK ≤ 40 %) a NT‑proBNP > 2000 pg/ml ukázala, že koncentrace CA125 měla vztah ke stupni kongesce a korelovala s dalšími biomarkery kongesce (NT‑proBNP, adrenomedullin) a zánětu (IL-1, GDF-15 – growth differential factor-15). CA125 měl významnou předpovědní hodnotu pro riziko úmrtí a kombinace úmrtí/hospitalizace v jednom roce (23).

Mezi další potenciální biomarkery kongsesce je nutné uvést soluble melanoma cell adhesion molecule sMCAM/sCD146. Solubilní CD146 je ukazatel endoteliální funkce a u pacientů s akutním srdečním selháním jeho koncentrace korelovala se stupněm plicní kongesce, která byla hodnocena ultrasonografií a rentgenovým vyšetřením. U pacientů s akutní dušností měla koncentrace sCD146 vztah k funkci levé komory a stupni kongesce a u pacientů s akutním koronárním syndromem byla hodnota sCD146 nezávislá na koncentraci troponinu TnT (24–26).

Adrenomedulin je peptid s podobnými vasodilatačními a natriuretickými účinky, jako mají NP. Byl izolován v celé řadě tkání a má systémový i lokální účinek. Byl testován u akutního i chronického srdečního selhání (27). Pro laboratorní diagnostiku je používán fragment midregionální proadrenomedulin (MR‑proADM). Ve studii BACH (Biomarkers in Acute Heart Failure trial) měly koncentrace MR‑proADM u pacientů s ASS větší prediktivní hodnotu pro 14–denní mortalitu než koncentrace BNP/ NT‑proBNP a aditivní hodnotu ke koncentraci NP v predikci 90–denní mortality (28). U experimentálního srdečního selhání měla koncentrace MR‑proADM vztah ke stupni plicní kongesce (29).

Závěry

Celá řada laboratorních biomarkerů byla testována u pacientů s akutním i chronickým srdečním selháním. Dosud neexistuje univerzální laboratorní biomarker kongesce. Některé biomarkery reflektují spíše stupeň orgánového poškození než stupeň kongesce.

Pro hodnocení kongesce a dekongesce v průběhu léčby je možné použít odhad plazmatického objemu. Odhad plazmatického objemu se ukázal být významným a nezávislým prediktorem úmrtí pacientů po akutní dekompenzaci chronického srdečního selhání (30, 31). Většina laboratorních biomarkerů má tak spíše prognostický než diagnostický význam, zejména pokud jsou stanoveny s dalšími parametry. Je užitečné hodnotit biomarkery v kontextu dalších ukazatelů kongesce, jako jsou klinické známky a parametry získané pomocí neinvazivních zobrazovacích metod (echokardiografie, ultrasonografie, radiologie). Pro přesné hodnocení stavu volemie a stupně kongesce pak zůstávají invazivní metody (hemodynamické vyšetření). Probíhá výzkum ke klinickému využití nových metod k monitoraci stupně plicní a systémové kongesce (hrudní impendance, monitorace tlaku v plicnici‑CardioMEMS, monitorace kolapsibility dolní duté žíly – FIRE system).

Zlatým standardem v diagnostice chronického srdečního selhání zatím zůstává z laboratorních parametrů stanovení natriuretických peptidů. Jejich vyšetření slouží k neinvazivní diagnostice, posouzení pokročilosti onemocnění a v hodnocení efektu terapie. Stanovení dalších laboratorních biomarkerů má u srdečního selhání zatím pouze omezenou hodnotu.

Podpořeno MZ ČR – RVO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), IG160502

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

prof. MUDr. Filip Málek, Ph.D., MBA

Filip.Malek@homolka.cz

Kardiovaskulární centrum, Nemocnice Na Homolce
Roentgenova 2, 150 30 Praha 5

Cit. zkr: Vnitř Lék. 2022;68(8):514-516
Článek přijat redakcí: 22. 8. 2022
Článek přijat po recenzích: 1. 11. 2022