Finerenon

Súhrn

V rozvinutých zemích je diabetes mellitus (DM) jednou z hlavních příčin konečného stadia onemocnění ledvin (end stage renal disease; ESRD). Rozvoj chronického onemocnění ledvin (chronic kidney disease, CKD) navíc dále zvyšuje již tak výrazně zvýšené kardiovaskulární (KV) riziko u pacientů s diabetem. Albuminurie i zhoršená funkce ledvin predikují mortalitu související s KV onemocněním. Multifaktoriální patogeneze CKD související s DM zahrnuje strukturální, fyziologické, hemodynamické a zánětlivé procesy. Namísto tzv. glukocentrického přístupu je podle současných poznatků zapotřebí multimodální – interdisciplinární koncepce léčby, která by rovněž zabránila další progresi CKD a snížila riziko kardiovaskulárních příhod. Kombinovaná antihypertenzní, antihyperglykemická a hypolipidemická terapie je základem komplexního přístupu, který brání progresi diabetického onemocnění ledvin. Podle recentních důkazů je dalším efektivním nástrojem ke zlepšení nefroprotekce u CKD přídatná léčba nesteroidním antagonistou mineralokortikoidních receptorů (MRA) finerenonem – vedle použití blokátoru ACE (angiotenzin konvertující enzym) nebo AT1 (angiotenzin II receptor podtyp 1) a inhibitoru SGLT2 (sodíko‑glukózový kotransportér-2). Cílem předkládaného sdělení je podat stručnou informaci o tomto perspektivním farmakoterapeutickém přístupu k terapii diabetického onemocnění ledvin.

Klíčová slova:

chronické onemocnění ledvin (CKD) – diabetes mellitus (DM) – finerenon – antagonisté mineralokortikoidního receptoru – spironolakton

Úvod

Patogeneze chronického onemocnění ledvin spojeného s DM je multifaktoriální a zahrnuje mnoho strukturálních, fyziologických, hemodynamických a zánětlivých procesů, které vedou k postupnému zhoršování GFR. Strukturálně jsou remodelací postiženy všechny renální kompartmenty (např. ztluštění bazálních membrán, ztráta endoteliální fenestrace, zvětšení objemu mezangia, odloučení a ztráta podocytů). Glomeruloskleróza je provázena také tubulární atrofií a intersticiální fibrózou. Strukturální změny mezi pacienty s DM 1. a 2. typu jsou podobné, ale u DM 2. typu mohou být heterogennější a hůře korelují s klinickým obrazem (1).

Mnoho patofyziologických mechanismů vedoucích k CKD u DM není dosud zcela objasněno. Kromě toho nelze pouze na základě většinou klinické diagnózy jednoznačně určit, zda se jedná o „diabetickou nefropatii“ způsobenou DM, nebo o „nediabetické“ onemocnění ledvin v důsledku komorbidit. V praxi, k objasnění etiologie CKD pomocí biopsie ledviny přistupuje spíše zřídka, takže nediabetická CKD může být přehlížena častěji, než se dříve předpokládalo (1, 2).

Terapie CKD/DKD

Pacienti s DM 2. typu a CKD trpí multisystémovým onemocněním. Vzhledem k vysokému KV riziku je třeba interdisciplinární přístup, který zohledňuje i aspekty prevence kardiovaskulárních onemocnění a minimalizuje i epizody akutního poškození ledvin (AKI). Preventivní a multifaktoriální opatření zaměřená na prevenci další progrese CKD zahrnují antihyperglykemickou, antihypertenzní a hypolipidemickou léčbu, event. i antiagregační či antikoagulační – např. při fibrilaci síní, která je u pacientů s CKD častější než u pacientů s normální renální funkcí. V doporučeních KDIGO je obsažen hierarchicky uspořádaný postup ke snížení rizika onemocnění ledvin a srdce, který předpokládá jako základní intervenci úpravu životního stylu a kontrolu nebo modifikaci rizikových faktorů v kombinaci s farmakoterapií (1–4, 21, 22).

Nefroprotektivní a kardioprotektivní vliv inhibitorů RAAS byl opakovaně potvrzen. U inhibitorů SGLT2 (SGLT2i) byly ve velkých kardiovaskulárních studiích prokázány pozitivní účinky na KV a renální endpointy u pacientů s diabetem i bez něj, takže zástupci této skupiny jsou nyní schváleni nejen pro terapii DM 2. typu, ale také v primární terapii srdečního selhání i chronického onemocnění ledvin. Inhibují SGLT2 v proximálním tubulu ledvin, kterým se reabsorbuje většina glukózy filtrované glomeruly, takže se zvyšuje vylučování glukózy ledvinami. Příznivé účinky na KV a renální výsledky jsou na hypoglykemizujícím účinku SGLT2i nezávislé (5). I přes inhibici SGLT2 však perzistuje určité reziduální riziko KV příhod a progrese CKD (6, 7). V nedávné metaanalýze studií, které zahrnovaly všechny čtyři dostupné inhibitory SGLT2 a zkoumaly KV a renální výsledky u pacientů s DM 2. typu (n = 46 969), bylo užívání SGLT2i spojeno mimo jiné s 10% snížením závažných KV příhod a příznivějším vlivem na renální výsledky oproti placebu. Riziko hospitalizace pro srdeční selhání se snížilo přibližně o 32 % (poměr rizik [HR]: 0,68; 95% interval spolehlivosti [CI]: 0,61–0,76) [24]. Přestože byl zjištěn podobný vliv na snížení KV endpointů a renálních endpointů při léčbě dlouhodobě působícími GLP-1-RA, je srovnávací hodnocení SGLT2i s GLP-1-RA komplikováno rozdílnými podmínkami studií. Ani z dosud dostupných analýz podskupin nelze vyvodit závěr o tom, které podskupiny nemocných – stratifikované např. podle manifestního KV onemocnění nebo funkce ledvin – budou nejspíše profitovat z další léčby pomocí SGLT2i nebo GLP-1-RA (5, 6, 7, 17–19).

Skutečnost, že terapeutická blokáda RAAS pomocí inhibitorů ACE nebo ARB dosahuje pouze částečného úspěchu, může být způsobena tzv. escape fenoménem s aldosteronem: zahájení léčby ACEI nebo ARB je spojeno s poklesem hladiny aldosteronu, ale později se hladina aldosteronu opět zvyšuje, event. vrací k původním zvýšeným hodnotám, na efektu se může podílet hyperkalemie. Zvýšené hladiny aldosteronu mohou u rizikových pacientů s CKD vést k nadměrné aktivaci mineralokortikoidních receptorů (MR) a vykazovat glomerulární a tubulointersticiální prozánětlivý a profibrotický účinek. V dosavadních klinických studiích však přidání antagonistů mineralokortikoidních receptorů (MRA), jako je spironolakton nebo eplerenon, k léčbě inhibitorem ACE nebo ARB neprokázalo žádné jasné benefity pro zlepšení prognózy pacientů s CKD při DM. U pacientů s refrakterní hypertenzí bylo přidáním MRA prokázáno další snížení albuminurie/proteinurie, byť za cenu významně zvýšeného rizika hyperkalemie (5, 8, 20).

Mezitím jsou k dispozici údaje o novém členu třídy látek MRA: Perorální nesteroidní selektivní MRA finerenon má vyšší selektivitu vůči MR než MRA spironolakton první generace a vyšší afinitu vůči MR než MRA eplerenon druhé generace. Finerenon byl v preklinických studiích spojen se silnějšími protizánětlivými a antifibrotickými účinky než dosud dostupní antagonisté MR (5, 9).

Finerenon

Historie antagonistů mineralokortikoidních receptorů (MRA) je podobně fascinující jako vývoj antidiabetické léčby, přičemž je jen o málo mladší. Přestože spironolakton byl uveden na trh v roce 1960 jako kalium šetřící diuretikum, již v roce 1942 dokázal Selye, že mineralokortikoidy vykazují prozánětlivý efekt. Ve své experimentální práci prokázal rozvoj nefrosklerózy doprovázené hypertrofií myokardu u zvířat, kterým byl podáván prekurzor aldosteronu desoxykortikosteron acetát. Samotný aldosteron byl izolován z kůry nadledvin v roce 1953. Selyeho průkopnická práce o aldosteronem indukovaném zánětu a fibróze nebyla po desetiletí klinicky rozvíjena. Pozornost věnovaná mechanismům působení aldosteronu byla tedy dlouho zaměřena především na jeho roli v modulaci vylučovací funkce ledvin („epitelové účinky“). Několik recentních studií prokázalo podstatně širší biologické účinky aldosteronu při modulaci zánětu, tvorby kolagenu, fibrózy a nekrózy. Přibývá důkazů, které ukazují na patofyziologickou nadměrnou aktivaci mineralokortikoidního receptoru (MR) jako na hlavní faktor určující progresi CKD. Nadměrná aktivace MR determinuje svým prozánětlivým a profibrotickým efektem progresi CKD a s ní spojené zvýšení morbidity a mortality (5, 9, 10, 11).

Finerenon neboli BAY 94-8862 je antagonista mineralokortikoidního receptoru určený ke snížení rizika trvalého poklesu glomerulární filtrace, konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulárního úmrtí, srdečních infarktů a hospitalizace z důvodu srdečního selhání u dospělých s chronickým onemocněním ledvin spojeným s diabetem mellitem 2. typu. První mineralokortikodní antagonista (MRA) spironolakton má nízkou selektivitu a afinitu k receptoru; rychle disociuje a může působit i na androgenní, progesteronové a glukokortikoidní receptory. Značnou limitací širokého využití spironolaktonu byly jeho nežádoucí účinky (hyperkalemie, gynekomastie, erekilní dysfunkce) spojené s jeho neselektivitou. Jiný steroidní eplerenon je selektivnější a má dlouhodobější účinky, byl však zkoušen převážně v kardiologických indikacích a v České republice se příliš neprosadil kvůli preskripčním omezením. Později byli vyvinuti selektivnější nesteroidní antagonisté mineralokortikoidních receptorů, jako jsou apararenon, esaxerenon a finerenon. Finerenon je zatím jediným nesteroidním antagonistou mineralokortikoidních receptorů, který byl schválen FDA a má data z velkých randomizovaných studií s renálními parametry (5, 11, 14).

V preklinických studiích vykazovaly nesteroidní MRA odlišný farmakologický profil než steroidní MRA. Finerenon měl větší selektivitu pro MR než spironolakton a vyšší vazebnou afinitu k receptorům než eplerenon. U pacientů s chronickým srdečním selháním a mírnou až středně pokročilou CKD ukázala „head‑to‑head“ studie se spironolaktonem, že finerenon má srovnatelný účinek na klinické markery a srdeční biomarkery hemodynamické zátěže a albuminurii a nižší výskyt hyperkalemie a renální dysfunkce. Nižší potenciál nežádoucích účinků u finerenonu je způsoben rozdíly v selektivitě vůči MR. Méně selektivní MRA spironolakton může nespecificky antagonizovat androgenní a progesteronové receptory, což vede k antiandrogenním a progestagenním nežádoucím účinkům (5, 11–14).

V klinických studiích fáze II finerenon vedl k významnému snížení albuminurie. Současně byly nežádoucí účinky spojené s finerenonem podobné nežádoucím účinkům pozorovaným v placebové kohortě a ve srovnání se spironolaktonem bylo pozorováno méně případů hyperkalemie. V roce 2015 byly zahájeny 2 klinické studie fáze III – studie FInerenone in reducing kiDnEy faiLure and dIsease prOgression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO‑DKD) a FInerenone in reducinG cArdiovascular moRtality and mOrbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO‑DKD) (11–14).

Výsledky studie FIDELIO‑DKD byly prezentovány na výročním zasedání Americké nefrologické společnosti v roce 2020 a současně publikovány v časopise New England Journal of Medicine. U pacientů s CKD a DM 2. typu, kteří byli léčeni finerenonem, se projevilo nižší riziko primární cílové příhody (definované jako selhání ledvin nebo trvalý pokles odhadované glomerulární filtrace o ≥ 40 % oproti výchozí hodnotě nebo úmrtí z renálních příčin) než u pacientů ve srovnávacím rameni s placebem (21,1 vs. 17,8 %, HR 0,82, 95% CI 0,73–0,93, p = 0,001). Kromě primárních cílových ukazatelů se u pacientů ve skupině s finerenonem projevilo také nižší riziko klíčové sekundární cílové příhody (definované jako úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro srdeční selhání). Efekt finerenonu nezávisel na kompenaci diabetu (11–14).

Ve studii FIDELITY – souhrnné analýze studií FIDELIO‑DKD a FIGARO‑DKD – finerenon zlepšil kardiorenální výsledky u pacientů s diabetem 2. typu a ACR v moči 30–5000 mg/g, eGFR > 25 ml/min a optimální blokádou systému renin‑angiotenzin. Tato předkládaná analýza se zaměřila na účinnost a bezpečnost finerenonu renální endopointy. U 13 026 pacientů s mediánem sledování tři roky finerenon významně snížil riziko kompozitního endpointu v oblasti ledvin (doba do selhání ledvin, trvalý pokles eGFR o 57 % nebo více oproti výchozí hodnotě nebo úmrtí na ledviny) o 23 % oproti placebu (HR 0,77; 95% CI 0,67–0,88), přičemž tříletý absolutní rozdíl mezi skupinami činil 1,7 % (95% CI 0,7–2,6). Finerenon významně snížil riziko onemocnění ledvin v konečném stadiu (ESKD) o 20 % oproti placebu (0,80; 0,64–0,99). Nežádoucí příhody byly v jednotlivých léčebných ramenech podobné, i když hyperkalemie vedoucí k přerušení léčby se vyskytovala významně častěji u finerenonu oproti placebu. Finerenon tedy zlepšil výsledky v oblasti ledvin, snížil riziko ESKD a je dobře tolerován u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a diabetem 2. typu (15).

Perspektivy v terapii DKD/CKD

Nedávno byla zahájena studie fáze III FINEARTS‑HF, v níž se finerenon testuje proti placebu u více než 5 500 pacientů se symptomatickým srdečním selháním (třída II‑IV podle New York Heart Association) a ejekční frakcí levé komory ≥ 40 %. Pokud se pozitivní účinky finerenonu podaří přenést i na pacienty s nediabetickým CKD (což zkoumá probíhající studie FIND (16)), mohla by se trojkombinační léčba sestávající z blokátoru RAAS, MRA a inhibitoru SGLT2 stát novým standardem léčby CKD. Jako perspektivní multimodální přístup v léčbě pacientů s DM 2. typu a chronickým onemocněním ledvin se zdá např. užití kombinace finerenonu a SGLT2 inhibitorů, efektivita a bezpečnost tohoto postupu je zkoumána v probíhající studii (23).

Kromě nesteroidních MRA (apararenon, esaxerenon) se v současné době hodnotí i další terapeutické přístupy, včetně potenciálně nefroprotektivních antagonistů endotelinových receptorů (atrasentan, sparsentan), antifibrotik a regenerativních buněčných terapií.

Závěr

Finerenon představuje zcela novou modalitu terapie u pacientů s CKD (stadia 3 a 4 s albuminurií) a DM 2. typu, a to i u pacientů, u nichž dosud byly jiné možnosti léčby omezené. Finerenon obohacuje terapeutické armamentárium u nemocných s chronickým onemocněním ledvin a DM 2. typu, redukuje riziko progrese CKD i kardiovaskulárních příhod a vykazuje organoprotektivní efekt.

Vliv aldosteronu na ledviny je podstatně komplexnější, než bylo donedávna předpokládáno. Je spojen s prozánětlivými účinky, tvorbou kolagenu, fibrózou a nekrózou. Přibývá důkazů, které jasně ukazují na patofyziologickou nadměrnou aktivaci mineralokortikoidního receptoru jako jeden z hlavních faktorů určující progresi CKD a s ní spojenou morbiditu a mortalitu. Na základě úspěchu studie FIDELIO‑DKD by měly být v budoucnu realizovány studie zaměřené i na nediabetické pacienty.

Článek přijat redakcí: 27. 2. 2023

Článek přijat po recenzích: 12. 4. 2023

MUDr. Jan Vachek

Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze

jan.vachek@gmail.com