Statiny a onemocnění COVID-19: Jsou si lhostejní?

Súhrn

Onemocnění COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) způsobené koronavirovou infekcí SARS-CoV-2 se velmi rychle rozšířilo po celém světě. Přes relativně nízkou mortalitu je pro svou nakažlivost spojováno s přibližně 4 miliony úmrtí. Jakákoli intervence, ať již profylaktická, nebo symptomatická, je intenzívně zkoumána. SARS-CoV-2 vstupuje do buněk dvěma cestami, a to buď přes ACE2-receptor, nebo skrze lipidové rafty. Funkce obojího může být ovlivněna statiny, léky první volby na snížení hladin plazmatického cholesterolu. Protože již probíhající léčba statiny snižuje hladiny cholesterolu i v buněčných membránách a lipidových raftech (jejich správná funkce je na dostupnosti cholesterolu závislá) teoretizuje se, že statiny představují jednu z možností prevence onemocnění COVID-19. Na druhou stranu experimentální studie ukázaly, že statiny zvyšují koncentraci ACE2-receptorů. Cestu viru do buněk touto branou by tedy mohly spíše otevírat. Observační studie přinesly značně heterogenní výsledky i proto, že jedinci užívající statiny jsou obvykle starší a polymorbidní, a není tedy jednoduché separovat vliv všech faktorů. Nejrozsáhlejší metaanalýza shrnující výsledky sledování téměř 12 000 000 jedinců však nenalezla významný efekt ani na jeden z analyzovaných parametrů – riziko onemocnění, jeho závažnost nebo mortalitu. Je však možné, že některé skupiny (např. diabetici) by mohly z probíhající léčby statiny profitovat.

Klíčová slova:

Cholesterol – statiny – COVID-19

Úvod

Infekce RNA-koronavirem 2 (SARS-CoV-2) způsobuje akutní respirační syndrom spojený s pneumonií a známý jako COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019) [1]. Onemocnění bylo poprvé rozpoznáno v čínském městě Wu-chan v prosinci 2019 a následně se během několika měsíců rozšířilo po celém světě a způsobilo globální pandemii [2] s miliony úmrtí. V porovnání s předešlými koronavirovými infekcemi tohoto tisíciletí, konkrétně MERS (Middle East Respiratory Syndrome) a SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome), je úmrtnost na/s COVID-19 relativně nízká, nemoc je však řádově nakažlivější [3].

Velice rychle bylo zjištěno, že častěji onemocní na COVID-19 muži, že vyšší věk, obezita, diabetes (všechny typy) a také příslušnost k negroidní nebo hispánské populaci jsou další faktory spojené se zvýšeným rizikem morbidity a mortality na COVID-19, a naopak, kuřáci mají riziko onemocnění a následných komplikací nižší [4–8].

Observační studie naznačily i to, že některé běžně užívané léky, např. ACE-inhibitory, mohou působit protektivně, a naopak již probíhající léčba např. hydroxychlorochinem by mohla být riziková [8]. Je třeba zdůraznit, že to vše platí pro již probíhající dlouhodobou léčbu, tedy před prvními příznaky infekce SARS-CoV-2.

Do popředí zájmu se tak dostaly i nejpředepisovanější léky současnosti – statiny, inhibitory HMGCoA-reduktázy používané primárně ke snižování plazmatických hladin cholesterolu. Cholesterol je základní lipidovou složkou všech buněčných membrán, v nichž má úlohu jak strukturální, tak transportní a signalizační [9].

Vstup infekce SARS-CoV-2 do buněk

Virové částice vstupují do buňky primárně dvěma způsoby [10]. První možností je vstup přes tzv. „lipidové rafty“, druhou možností pak vstup zprostředkovaný ACE2 receptorem.

Lipidové rafty [11] jsou miniaturní domény, lokalizované v cytoplazmatické membráně, tvořené hlavně proteiny, glykosfingolipidy a cholesterolem. V membráně se víceméně volně pohybují, mohou se ale shlukovat a jejich komplexy/oligomery pak slouží jako důležité transportní jednotky buněk. Raftů je na buňkách ohromné množství – odhaduje se, že až polovina buněčného povrchu je tvořena právě jimi. Jejich základní charakteristikou je, že jsou oproti okolní buněčné membráně značně obohaceny o glykosfingolipidy, ale především o cholesterol (až na 5násobek koncentrace). Cholesterol má v lipidových raftech důležitou strukturální a stabilizační funkci.

Experimentální studie ukázaly, že deplece cholesterolu má na funkci raftu výrazný vliv – může dojít k disociaci molekul v raftech a k ovlivnění jejich funkce, vedoucí potenciálně až k jejich nefunkčnosti. Nedostatek cholesterolu tak stěžuje vstup koronavirů do buňky a zpomaluje uvolňování nově vytvořených virových partikulí. Toto platí ale pouze v případě, že deplece cholesterolu předchází prvnímu kontaktu buněk s virem [12].

Další branou pro vstup koronavirů do buněk je pak ACE2 (metalokarboxyl peptidáza angiotenzin receptor 2) [13]. I ACE2 je lokalizován v buněčných membránách a po interakci s S proteinem viru jim umožňuje vstup do buněk. V případě vniknutí COVID-19 do buňky obě tyto cesty kooperují – ACE2 se stává součástí lipidových raftů [14].

Statiny mohou potenciálně ovlivnit obě tyto cesty – snížením cholesterolu v lipidových raftech a jejich destabilizací znesnadňují vstup viru do buňky. Co se týká vstupu prostřednictvím ACE2, závěry experimentálních studií nejsou jednoznačné – některé poukazují na nárůst, některé na pokles exprese ACE2 po administraci statinů [14,15,16]. Pokud by docházelo ke zvyšování koncentrace ACE2, potenciální vstup virových částic do buněk by naopak statiny mohly usnadnit.

Observační pozorování vztahu mezi statiny a onemocněním COVID-19

Observačních studií sledujících probíhající léčbu statiny u pacientů hospitalizovaných s onemocněním COVID-19 byla publikována celá řada (zhruba stejné množství jako článků názorových a komentářů na toto téma). Škála získaných výsledků je ovšem velice rozmanitá, ovlivněná řadou doprovodných rizikových faktorů, velice rozmanitými protokoly i značně heterogenní statistickou analýzou. I výběr zahrnutých pacientů je široký, od pozitivních, ale bezpříznakových pacientů přes pacienty příznakové, vyžadující hospitalizaci s různými typy podpor až po zemřelé s/na COVID-19.

Plazmatická koncentrace cholesterolu, podobně jako u jiných infekčních nemocí, je u pacientů s COVID-19 nižší než u kontrol [17,18].

Patrně první rozsáhlejší studií, zmiňující vztah statinů k COVID-19 byla studie britská [4]. Autoři, mimo jiné, dospěli k závěru, že jedinci užívající statiny mají nižší riziko nákazy infekcí SARS-Cov-2. Podle tohoto pozorování však zároveň platí, že pokud jedinec léčený statiny onemocní, má vyšší pravděpodobnost hospitalizace a těžší průběh onemocnění COVID-19.

Několik studií, např. francouzská [19] a italská [20] nalezlo spojitost mezi probíhající léčbou statiny a zvýšeným rizikem těžkého průběhu nebo úmrtí na COVID-19.

Studie z jedné Newyorské nemocnice [21] naopak nalezla protektivní vztah mezi léčbou statiny a úmrtností během hospitalizace; tento protektivní vztah platil však pouze pro diabetiky, nikoli pro nediabetiky. V porovnání s výše zmíněnými, disponovala tato studie daty především od hispánců a černochů. I další studie, poukazující na protektivní účinek statinů u pacientů s COVID-19 byly podobně multietnické s minoritním zastoupením bělošského etnika, např. Gupta et al [22], a bohužel neanalyzovaly jednotlivá etnika individuálně, ale výsledky jsou, v lepším případě, prezentovány po adjustaci.

Výsledky španělské studie poukázaly [23] na fakt, že přerušení léčby statiny u pacientů s COVID-19 zvýší nejen riziko úmrtí během jejich hospitalizace, ale i riziko renálního selhání nebo septického stavu.

Podobných studií s více, či méně kontroverzními a nejednotnými výsledky byla publikována celá řada, a není tedy divu, že se rychle vynořily i metaanalýzy na toto téma.

Metaanalýzy vztahu mezi statiny a onemocněním COVID-19

Dostupná data vztahu mezi užíváním statinů a nákazou a průběhem onemocnění COVID-19 byla shrnuta a reanalyzována v několika metaanalýzách [např. 24–26]. Závěry především těch menších z nich je však třeba přijímat s určitou rezervou, protože např. některé studie poukazující na potenciální negativní vztah mezi statiny a COVID-19 [4,19] v nich nejsou zahrnuty vůbec a řada zahrnutých studií se pochopitelně vyskytuje v několika metaanalýzách současně. Někteří autoři [24] správně poukazují i na existující publikační „bias“ naznačující, že studie správně upozorňující na žádný vliv/nevýhodnost léčby statiny u pacientů s COVID-19 publikovány nebyly.

Určitě nebude vzhledem k této skutečnosti na škodu pominout metaanalýzy, které zahrnují pouze jednotky studií a podrobně se podívat na největší z nich Statin and outcomes of coronavirus disease 2019 autorů Hariyanta a Kurniawana [27]. Ta zahrnula výsledky 35 studií a analyzovala téměř 12 milionů jedinců. I když se nejedná o studie randomizované (ale není příliš pravděpodobné, že by tyto byly provedeny), její výsledky lze tedy považovat za přesvědčivé a za dostatečný průkaz/vyvrácení spojitosti mezi sledovanými parametry (tab).

Bohužel, tato studie nenalezla nic zaznamenáníhodného – žádný významný profit z léčby statiny nalezen nebyl. Již probíhající léčba statiny nebyla nijak spojena s rizikem nákazy SARS-Cov-2, s těžkým průběhem onemocnění a ani s mortalitou u jedinců s COVID-19. Ani souhrnná analýza všech pozitivně testovaných, bez ohledu na průběh onemocnění, neměla nižší prevalenci COVID-19 při probíhající léčbě statiny v porovnání s neléčenými.

Závěr

Akutní zájem o onemocnění COVID-19 vyvolal až nezdravou inflaci v publikování epidemiologických výsledků s využitím i velmi nízkých počtů jedinců. Je pravděpodobné, že některé studie a metaanalýzy vybíraly zpracované jedince účelově a jsou doprovázeny poměrně divokými a kostrbatými teoriemi.

Poslední nejrozsáhlejší analýzy ukazují, že žádný zásadní vliv léčby statiny na riziko nebo průběh onemocnění COVID-19 neexistuje.

Důležité je zmínit, že není vhodné léčbu statiny v průběhu nemoci přerušovat, protože jedinci s infekcí SARS-CoV-2 často umírají právě na kardiovaskulární komplikace. Některé studie [20,28] pak naznačují, že určité skupiny jedinců (např. s diabetem, je možné že i neevropská etnika) by mohly z léčby statiny profitovat. Diabetici by ho ovšem měli mít v preskripci bez ohledu na tuto možnost.

Autor je podporován projekty MZ ČR – RVO (Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001) a grantem programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. NU21–01–00146. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

 Ing. Jaroslav Hubáček, CSc., DSc. | jahb@ikem.cz | www.ikem.cz

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 13. 8. 2021

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 23. 8. 2021