Současné postavení pravastatinu v hypolipidemické léčbě

Súhrn

Autoři podávají přehled problematiky podávání statinů u nemocných s hyperlipoproteinemií se zaměřením na pravastatin. Jsou rozebrány indikace, nežádoucí účinky a srovnání s ostatními statiny. Dále jsou uvedeny příklady klinického použití u pacientů v primární a sekundární prevenci a po transplantaci srdce.

Klíčová slova:
hyperlipoproteinemie – pravastatin – transplantace srdce

Úvod

Statiny jsou léková skupina, která blokádou reduktázy HMG (hydroxymetylglutaryl) koenzymu A v he­patocytech tlumí syntézu cholesterolu a indukuje tvorbu LDL-receptorů. Zvýšením exprese LDL-receptorů na povrchu hepatocytů dochází ke zvýšení vychytávání lipoproteinů LDL z krve a tím ke snížení LDL-cholesterolu. Základní dávka statinů snižuje LDL-cholesterol asi o 27 %, její zdvojnásobení vždy o dalších asi 7 %. Statiny také mírně snižují triglyceridy (TG) (v závislosti na jejich dávce) a mírně zvyšují HDL-cholesterol (nezávisle na dávce). Statiny mají i další nelipidové (pleiotropní) účinky: tlumí zánětlivou a imunitní reakci v cévní stěně a ovlivňují proliferaci hladkých svalových buněk a extracelulární matrix. To přispívá ke stabilizaci aterosklerotického plátu, i když pro stabilizaci plátu je nepochybně zásadní snížení LDL-cholesterolu v krvi a tím i v aterosklerotickém ložisku. Některé statiny omezují i riziko trombogeneze – tlumí syntézu PAI-1, trombomodulinu a tromboxanu B₂. Zlepšují funkci cévního endotelu tím, že zvyšují syntézu oxidu dusnatého (NO) a snižují expresi endotelinu.

Imunomodulační účin je způsoben inhibicí cytotoxických T lymfocytů – „přirozených zabíječů“. Je zajímavé, že tento účin statinů nebyl prokázaný u nemocných, kteří nebyli transplantováni. Vysvětlením může být nutnost současného podávání cyklosporinu [1].

Kromě lovastatinu, který se lépe vstřebává při jídle, je vhodné brát ostatní statiny na lačno. Vzhledem k tomu, že syntéza endogenního cholesterolu je nejvyšší v noci, bývá doporučováno brát statiny na noc. Statiny jsou vylučovány převážně žlučí (70–95 %), lze je proto podávat i u nemocných s renální insuficiencí [2].

Pravastatin

Po perorálním podání je pravastatin rychle absorbován, maximální plazmatická koncentrace je dosažena za 1–1,5 hod. V průměru se vstřebává 34 % pravastatinu, biologická dostupnost je 17 %. Primární místo účinku je v játrech. Na rozdíl od ostatních statinů je hydrofilní a není metabolizován CYP450. Neinterferuje proto s léky, které jsou tímto cytochromem metabolizovány. Pravastatin se vylučuje stolicí (50 %) a ledvinami (50 %). Prochází do mateřského mléka, kojící žena proto nesmí přípravek užívat. Vazba na proteiny činí asi 50 % a jeho eliminační poločas se pohybuje kolem 1,8 hod. Významně snižuje adhezi krevních destiček a leukocytů. Je považován za „antitrombofilní statin“. Po několikaměsíční léčbě dochází k výrazné redukci destičkových trombů, snižuje se koncentrace PAI-1 a fibrinogenu, zvyšuje se syntéza NO endoteliemi. Pravastatin neinhibuje proliferaci buněk hladkého svalstva a syntézu kolagenu, tím dochází k zpevnění fibrózního plátu. Snižuje v plátech počet zánětlivých buněk i makrofágů a je pravděpodobné, že také moduluje imunitní systém organizmu [3].

Pravastatin je indikován pro léčbu primární hypercholesterolemie či k primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění v dávkách 10–40 mg denně na noc, maximální povolená dávka je 40 mg/den [4] (tab. 1).

Nežádoucí účinky statinů

Kromě pravastatinu jsou ostatní statiny metabolizovány přes cytochrom P450 (systém 3A4, 2C6, 2C9 a 2C19). Mnohé léky tento enzymový systém inhibují (tab. 2) a může dojít k nežádoucímu zvýšení plazmatických hladin statinů s rizikem myopatie až rhabdomyolýzy. Podle údajů z ohlášených případů myotoxicity v USA byla incidence rhabdomyolýzy na 1 mil. obyvatel následující: fluvastatin 0, pravastatin 0,04, atorvastatin 0,04, simvastatin 0,12 a lovastatin 0,19. Předzvěstí svalového postižení je podstatné zvýšení kreatinkinázy (CK) v séru. Riziko je zvýšené u pacientů po srdeční transplantaci, protože 8 % případů z uvedeného počtu tvořili pacienti současně užívající cyklosporin [6].

Naopak léky, které indukují CYP450 3A4 (barbituráty, třezalka atd.), hladiny statinů snižují. Je proto důležité znát léky, které tyto enzymy inhibují (zvýšení hladin) nebo indukují (snížení hladin). Některé příklady jsou uvedeny v tab. 2. Také kombinace statinů s fibráty může zvyšovat riziko myopatie až rhabdomyolýzy, zvláště při vyšších dávkách statinů. Další rizikové stavy pro vznik myopatie jsou současný dia­betes mellitus, hypotyreóza, ledvinné a jaterní postižení, věk nad 70 let a vysoké dávky statinů (≥ 40 mg/den).

Z dalších vedlejších účinků statinů se mohou vyskytnout zažívací potíže, alergické reakce, poruchy usínání až nespavost. Bylo publikováno i zvýšené riziko periferní neuropatie. He­patotoxicita se vyskytuje v méně než 1 % při vyšších dávkách statinů, může se projevit únavou, nechutenstvím, úbytkem na váze. Klinicky významné je zvýšení aminotransferáz 2–3krát nad normu (AST, ALT). Symptomy odezní po vysazení statinu. V graviditě (a také u žen ve fertilním věku bez bezpečné antikoncepce) jsou statiny pro možný teratogenní účinek na plod kontraindikovány. Statiny zvyšují účinek perorálních antikoagulancií, u těchto nemocných je proto při nasazení statinů nutné monitorovat INR a upravit dávku warfarinu.

Klinické studie

Základní důkazy pro podávání pravastatinu poskytují výsledky velkých klinických studií již z poloviny 90. let. Primárně preventivní studie WOSCOPS (West Of Scotland COronary Prevention Study) byla provedena již v roce 1995 a zahrnula 6 595 mužů. Průměrná doba sledování byla 4,9 roku. Prokázala snížení kardiovaskulární mortality a výskyt infarktu myokardu o 31 %, celkové mortality o 22 % (obr. 1) [7]. Z této studie byla zpracována další data po desetiletém sledování pacientů. Pět let po ukončení studie bylo 38,7 % z původní pravastatinové a 35,2 % z původní placebové skupiny léčeno statinem. Po desetiletém sledování bylo riziko úmrtí z kardiovaskulární příčiny nebo nefatální infarkt myokardu 10,3 % v původně placebové větvi oproti 8,6 % v původně pravastatinové skupině (p < 0,02). Byla rovněž významně snížena kardiovaskulární a celková mortalita (p < 0,01, p < 0,03). Pětiletá léčba pravastatinem příznivě ovlivnila přežívání a koronární příhody v dalších pěti letech [8].

Studie CARE sledovala 4 159 pacientů po infarktu myokardu a potvrdila tyto výsledky i v sekundární prevenci. Studie byla publikována v roce 1999 (obr. 2) [9]. Primárním cílem byla kardiovaskulární mortalita nebo nefatální infarkt myokardu. Při léčbě pravastatinem oproti placebu došlo k poklesu o 24 %. Pokles cévních mozkových příhod byl o 31 %.

Další ze studií v oblasti sekundární prevence byla studie LIPID s 9 014 pacienty s ischemickou chorobou srdeční. Při podávání pravastatinu došlo ke snížení kardiovaskulární mortality o 24 % a celkové mortality o 22 % (obr. 3) [10].

Podávání pravastatinu také vedlo ke zpomalení rozvoje aterosklerózy, jak prokázaly studie PLAC I (408 nemocných s ICHS), PLAC II (151 nemocných s ICHS a ultrazvukově prokázaným postižením karotid) a studie REGRESS (885 pacientů s ICHS a normálním nebo mírně zvýšeným cholesterolem) [11–13].

Svým zaměřením velmi zajímavou byla studie PROSPER, která zařadila do sledování 5 804 pacientů ve věku 70–82 let v sekundární prevenci kardiovaskulárního onemocnění nebo s významným kardiovaskulárním rizikem. V rámci studie byl podáván pravastatin v dávce 40 mg nebo placebo. Průměrná doba sledování byla 3,2 let. Primární cíl byl kombinovaný: kardio­vaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda – fatální či nefatální. Léčbou pravastatinem byl tento cíl snížený o 15 %, došlo rovněž k poklesu kardiovaskulárních úmrtí a nefatálních infarktů myokardu o 19 % a tranzitorních mozkových ischemií o 25 % (obr. 4) [14].

Klinické zkušenosti s podáváním statinů u pacientů po transplantaci

O prospěchu statinů u nemocných po srdeční transplantaci (STL) není pochybností a je řada důkazů, že jejich příznivý účinek je dán nejen snížením plazmatické koncentrace celkového a LDL-cholesterolu, ale také zpomalením rozvoje progrese koronární vaskulopatie a snížením hemodynamicky závažných rejekcí [­15–17]. Při rozsáhlé analýze z amerického registru srdečních transplantací (Heart Transplant Lipid Registry), kde bylo zavzato 1 186 nemocných z 12 center, se ukázalo, že pacienti léčení statiny mají nižší mortalitu a nižší výskyt rejekcí, a tento výsledek byl nezávislý na hladině lipidů [18].

Co však zůstává stále problémem, je výskyt nežádoucích účinků, hlavně poškození svalů, od myalgie přes myozitidu až po rhabdomyolýzu. Rizikoví nemocní jsou: ženy s nízkou hmotností, polymorbiditou (zvláště renální selhání na podkladě diabetes mellitus), v pooperačním období a hlavně při současném podávání řady léků (interakce na CYP450 3A4) – fibráty, cyklosporin, tacrolimus, azolová antimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolidová ATB, amiodaron, verapamil, diltiazem, nefazodon-thymoleptikum a v neposlední řadě pravidelné pití grapefruitové šťávy či abúzus alkoholu, který přispívá k rozvoji myopatie [19,20].

Je známo, že cyklosporin i tacrolimus se metabolizují cestou CYP450 3A4 stejně jako atorvastatin, lovastatin, simvastatin a na základě lékové interakce dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto statinů s následným nebezpečím myopatií. Naproti tomu pravastatin, jenž se přes systém CYP450 nemetabolizuje, fluvastatin či rosuvastatin, které se metabolizují cestou CYP450 2C9, event. 2C6, se jeví farmakologicky vhodné u nemocných po STL, protože nebezpečí lékových interakcí na CYP450 3A4 je minimální [21].

Ve srovnávací studii Keogha et al, kdy byl po dobu jednoho roku srovnáván pravastatin v dávce 20–40 mg denně a simvastatin v dávce 10–20 mg denně, však již byl rozdíl ve výskytu myopatií významný. Po simvastatinu mělo 13,3 % výskyt myozitidy a jeden nemocný měl klinicky významnou rhabdo­myolýzu. Po pravastatinu nebyl žádný výskyt myopatie, ale u dvou nemocných byl pravastatin pro bolesti hlavy zaměněn za simvastatin! Podávání pravastatinu bylo také spojené s lepším přežíváním pacientů (obr. 5) [22]. Vyšší výskyt rhabdomyolýzy u simvastatinu byl zřejmě způsobený jeho vyšší dávkou. Obdobné závěry podává Kobashigawa et al jak po ročním, tak po desetiletém sledování léčby pravastatinem po STL, kdy pokles mortality či snížení koronární vaskulopatie nebyl provázen výskytem myopatie (obr. 6) [23,24].

Zajímavé je, že při provedení meta-analýzy s léčbou simvastatinem nebo pravastatinem u pacientů po transplantaci srdce byla průměrná hladina LDL-cholesterolu mezi ­100–130 mg/dl (2,58–3,36 mmol/l). Při tom bylo dosaženo významného snížení mortality a vaskulopatie [25].

Závěr: U kterých pacientů s hyperlipoproteinemií hledat místo pro pravastatin?

1. U pacientů s průměrnými nebo mírně zvýšenými hladinami cholesterolu pro ověřené snížení morbidity a mortality.
2. U pacientů léčených několika léky současně. Pravastatin má nízké riziko lékových interakcí.
3. U pacientů vyššího věku, kde pravastatin má ověřené snížení mortality.
4. U pacientů po transplantacích, kde pravastatin nemá interakce s imunosupresivy.

Podpořeno VZ MSM 002 1622 402.

prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D.
prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC
I. interní kardioangiologická klinika LF MU
a FN u sv. Anny v Brně
lenka.spinarova@fnusa.cz