Postavení TOR inhibitorů po transplantaci srdce

Súhrn

Je podán přehled o využití nových imunosupresivních léků – inhibitorů TOR, kam patří everolimus a sirolimus u pacientů po srdeční transplantaci. Nabízí se možnost podání těchto léků de novo nebo switch ze stávající terapie. Indikací pro switch je kalcineurinová nefropatie, vaskulopatie, malignity, myopatie či neuro­toxicita. Tyto léky tak rozšiřují možnosti imunosuprese a dají se nastavit podle dalších doprovodných onemocnění pacientů.

Klíčová slova:
transplantace – TOR inhibitory – imunosuprese

Úvod

Během posledních dvou desetiletí se stala srdeční transplantace zavedenou metodou léčby těžkého srdečního selhání. Nárůst transplantací ve světě se zdařil díky pokrokům v chirurgii, přenosu tkání a imunosupresi, která umožňuje dlouhodobé přežívání štěpu. Klasická imuno­suprese zahrnuje cyklosporin nebo takrolimus + mykofenolát mofetil + v prvním roce i kortikosteroidy.

K novým imunosupresivům se řadí podávání inhibitorů proliferace, označovaných podle mechanizmu působení jako TOR inhibitory ­(target-of-rapamycin): sirolimu (rapamycinu) či jeho derivátu RAD (everolimu). Na rozdíl od transplantací ledvin je u pacientů po transplantaci srdce méně údajů o těchto preparátech. Možné podávání TOR inhibitorů ukazuje tab. 1.

Sirolimus (rapamycin)

Na rozdíl od cyklosporinu a takrolimu, které ­inhibují produkci cytokinů T lymfocyty, sirolimus ­inhibuje odpověď T lymfocytů na tyto cyto­kiny. Sirolimus inhibuje progresi T lymfocytů do S-fáze buněčného cyklu. Také blokuje aktivaci T a B lymfocytů cytokiny, což brání progresi a proliferaci, a také inhibuje proliferaci hladkých svalových buněk [1]. Tento lék by se spíše hodil do kombinace s cyklosporinem než s takrolimem, protože jak takrolimus, tak sirolimus se vážou na stejný intracelulární protein (FKBP-12). Experimentální data ukazují, že by sirolimus mohl zabraňovat chronické rejekci, a tím i vývoji vaskulopatie štěpu.

Sirolimus je dobře tolerován, jeho hlavními nežádoucími účinky jsou hyperlipidemie a trombocytopenie.

Jednou z prvních prací s rapamycinem je studie srovnávající nový imunosupresivní režim (rapamycin, cyklosporin a prednison) s konvenční léčbou (cyklosporin, prednison a mykofenolát mofetil nebo azathioprin). Průměrné sledování bylo 271 dnů.

Rapamycin byl nasazen v úvodní dávce od 10 do 15 mg denně a následně upravován tak, aby se hladina udržovala na 10 ng/­ml. Díky režimu s rapamycinem užívali pacienti nižší iniciální i udržovací dávky cyklosporinu (2,2 a 1,4 mg/­kg) než kontroly (7,9 a 4,5 mg/­kg, p < 0,0001). U pacientů užívajících rapamycin byl také nižší počet rejekcí než u standardní terapie: 8 % vs 52 %, p < 0,03. Nebyl rozdíl v incidenci infekcí. Jako nadějné se tedy jeví snížení počtu rejekcí bez zvýšení počtu infekcí [2].

Everolimus

Everolimus je 40-o-2-hydroxyethyl sirolimu s lepší biologickou dostupností a kratším polo­časem než sirolimus. Stejně jako sirolimus umožňuje minimalizovat dávky kalcineurinových inhibitorů, a tím snížit nefrotoxicitu bez snížení efektivity imunosupresivní. Vykazuje dále protektivní účinek proti CMV infekci a antitumorózní a antiproliferativní aktivitu. Jeho zavádění do klinické praxe je v současné době ve fázi III klinických studií, úspěšně je zkoušen u transplantací všech solidních orgánů včetně srdce. Výskyt akutních rejekcí byl statisticky významně nižší u nemocných léčených everolimem, ale nebyl patrný rozdíl v přežívání. Byly nalezeny vyšší hladiny cholesterolu a triglyceridů v everolimových skupinách, ale naopak výskyt koronární nemoci štěpu byl v těchto skupinách statisticky významně nižší než ve skupině s azathioprinem [3].

Podání TOR inhibitorů de novo

Pilotní otevřená studie, která zkoumala u 33 pacientů po transplantaci srdce de novo podání kombinace takrolimus, sirolimus a kortikoidy, měla dobu sledování 1 a 2 roky. Po 6 měsících byly vysazeny kortikoidy. Díky kombinaci bylo možné udržovat nižší hladiny obou léků. Pro takrolimus i sirolimus byly hladiny udržovány v rozmezí 6–8 ng/ml. Pouze u jednoho pacienta se vyskytla akutní rejekční epizoda 54 dnů po transplantaci. Po 2 letech nebyla přítomna při koronarografickém vyšetření vaskulopatie štěpu.

Kombinace sirolimu s takrolimem je účinná jako prevence akutních rejekcí, nevede k vyššímu výskytu infekcí či nežádoucím účinkům. Umožňuje snížit cílové hladiny obou léků pod hodnoty spojené s nežádoucími účinky léků. Přispívá tak k větší bezpečnosti imunosupresivní terapie při zachování její účinnosti [4,5].

V další studii byla srovnávána bezpečnost režimu takrolimus + mykofenolát mofetil + + prednison oproti režimu takrolimus + sirolimus + prednison de novo po srdeční transplantaci. Průměrné sledování bylo 230 dnů. Pacienti se nelišili v počtu rejekcí, výskytu infekcí či nežádoucích účinků, jako je anémie, trombocytopenie či renální funkce [6].

Další, již ukončená randomizovaná prospektivní studie sledovala podávání 2 dávek sirolimu oproti azathioprinu de novo u pacientů po srdeční transplantaci.

Celkem bylo zařazeno 136 pacientů, 34 na dávku sirolimu 3 mg, 57 na dávku 5 mg, 43 dostávalo azathioprin 2,5 mg/kg/den a 2 pacienti nebyli hodnoceni. Hladiny sirolimu byly pro 5 mg 18,6 ng/ml a pro 3 mg 11,2 ng/ml. Všechny hodnocené rejekce byly potvrzeny endo­myokardiální biopsií. Po 6 měsících bylo u pacientů na 3 mg sirolimu 32,4 % akutních rejekcí (p < 0,027 vůči azathioprinu), u pacientů na dávce 5 mg 32,8 % rejekcí (p < 0,013 oproti azathioprinu, kde bylo 56,8 % rejekcí). Přežívání pacientů po 12 měsících se statisticky významně nelišilo. Z nežádoucích účinků bylo u pacientů užívajících sirolimus po 12 měsících častější zhoršení ledvinných funkcí, výskyt anémie, trombocytopenie, zvýšení hladin lipidů, zhoršení hojení ran a častější ulcerace než u pacientů léčených azathioprinem.

Při vyšetření intrakoronárním ultrazvukem (intravascular ultrasound – IVUS) po 2 letech bylo hodnoceno 21 pacientů léčených azathio­prinem a 36 pacientů léčených sirolimem. Při hodnocení tloušťky intimy a medie byly výsledky u azathioprinu 0,19 ± 0,12 při zahájení léčby a 0,32 ± 0,19 mm po 2 letech. U sirolimu byla tloušťka intimy a medie při zahájení 0,15 ± 0,12 vs 0,22 ± 0,16 mm po 2 letech (po 2 letech je rozdíl mezi skupinami statisticky významný ve prospěch sirolimu p < 0,0048).

Velikost lumen cévy byla u azathioprinu při zahájení léčby 3,7 ± 0,7, za 2 roky 3,4 ± 0,7 mm, u sirolimu byla 3,8 ± 0,7 při zahájení a 3,8 ± 0,6 mm po 2 letech (po 2 letech je rozdíl mezi skupinami statisticky významný ve prospěch sirolimu p < 0,0042).

Podle závěru autorů sirolimus brání rozvoji potransplantační vaskulopatie, kdy výsledky jsou patrné i po 2 letech podávání [7].

Druhá velká randomizovaná studie sledovala 343 pacientů de novo po srdeční transplantaci, kteří byli rozděleni do 3 léčebných režimů: takrolimus + sirolimus vs takrolimus + + mykofenolát mofetil vs cyklosporin + mykofenolát mofetil. Všichni ještě dostávali kortikosteroidy. Primárním cílem byla rejekce 3A nebo vyšší či hemodynamicky provázená rejekce. Po 6 a 12 měsících nebyly rozdíly mezi léčenými skupinami [8].

Podobně jako rapamycin je everolimus imuno­supresivem, které inhibuje proliferaci buněk.

Na sjezdu ISHLT v San Franciscu v roce 2004 byly předneseny dvouleté výsledky rando­mizované multicentrické dvojitě slepé studie srovnávající azathioprin se dvěma dávkami evero­limu de novo u pacientů po transplantaci srdce. Celkem bylo randomizováno 209 pacientů na dávku everolimu 1,5 mg, 211 pacientů na dávku 3 mg a 214 pacientů k podávání azathioprinu. Všichni pacienti měli dále v kombinaci podávaný cyklosporin – ­mikroemulzi a kortikoidy.

Byla sledována bezpečnost a účinnost everolimu oproti klasickému podání azathio­prinu. Anémie byla častěji přítomná u everolimu, leuko­penie naopak u azathioprinu. Virové infekce byly méně časté u everolimu (18 a 19 % vs 32 %, p < 0,05) a rovněž tak výskyt CMV virózy byl nižší v obou skupinách everolimu (7,2 a 7,1 % vs 21 %, p < 0,05). Bakteriální infekce byly naopak u everolimu četnější (37 a 40 % vs 26 %, p < 0,05). Všechna 3 ramena měla podobné hojení rány. Ačkoliv byly hladiny triglyceridů vyšší v obou ramenech s everolimem, hladiny HDL a LDL cholesterolu byly srovnatelné a zvýšení lipidů spojené s everolimem nebylo spojené se zvýšením nežádoucích kardiálních účinků. Pneumonitida nebyla častá, její výskyt však byl vyšší v rameni se 3 mg everolimu (1,4 % vs 0,5 % u azathioprinu). Celkový bezpečnostní profil byl lepší pro dávku 1,5 mg everolimu [9].

Dále bylo hodnoceno selhání léčby, definované jako akutní rejekce 3A a více nebo rejekce s hemodynamickým doprovodem, ztráta štěpu nebo úmrtí. Selhání léčby bylo signifikantně nižší u everolimu: 1,5 mg (p < 0,016) a 3 mg (p < 0,001) oproti azathioprinu (incidence: 45,9 %, 36 % a 57,5 %). Incidence akutní rejekce byla také nižší u everolimu (1,5 mg: 34,9 %, 3 mg: 22,7 %, AZA 48,1 %). Přežívání pacientů bylo shodné (90 %, 86,3 % a 88 %).

Obě dávky everolimu se ve srovnání s azathio­prinem ukázaly jako účinnější, ať již ve snížení akutních rejekcí, či v kombinovaném cíli [10].

Ze 634 pacientů mělo provedený intravaskulární ultrazvuk (IVUS) při randomizaci a po 2 letech 149 jedinců. Maximální ztluštění intimy bylo nižší u everolimu 1,5 mg (0,07 mm, p < 0,014) a everolimu 3 mg (0,06 mm, p < 0,004) než u azathioprinu (0,15 mm). Podobné výsledky byly pro střední plochu intimy. U pacientů léčených everolimem, ať již v dávce 1,5 mg, nebo 3 mg byl po 24 měsících menší nárůst vaskulopatie štěpu než u těch, kteří byli léčení azathioprinem [11].

Shrnutí

Sirolimus či everolimus podávaný de novo po srdeční transplantaci:

1. je stejně účinný a bezpečný jako standardní imunosupresiva,
2. umožňuje podat nižší dávky kalcineurinových inhibitorů, a tím snížit jejich toxicitu či je úplně eliminovat,
3. svým účinkem může snížit výskyt vaskulopatie štěpu, která je limitující pro dlouhodobou funkci štěpu.

Switch na TOR inhibitory u pacientů po transplantaci srdce

Důvody převodu na sirolimus či everolimus u pacientů po srdeční transplantaci jsou:

• chronická kalcineurinová nefrotoxicita,
• vaskulopatie štěpu,
• refrakterní rejekce,
• myopatie,
• cyklosporinová neurotoxicita,
• malignity [12].

Nefropatie

­Nefropatie je spojena s užíváním inhibitorů kalcineurinu (cyklosporinu a takrolimu). Je charakteristická obliterační vaskulopatií a ireverzibilní intersticiální fibrózou. Perzistující vazokonstrikce a exprese transformujícího růstového faktoru beta 1 má rovněž negativní efekt.

Clearence kreatininu je snížená a sérové hladiny kreatininu se zvyšují. U některých pacientů mohou vést až k vývoji těžké ledvinné nedostatečnosti [13,14].

Měla by být pečlivě sledována laboratoř již od transplantace a v případě zhoršení upravena dávka cyklosporinu či takrolimu. Hladiny cyklosporinu či takrolimu by měly být udržovány v terapeutickém rozmezí, aby se minimalizovala chronická nefrotoxicita. V případě ledvinné nedostatečnosti by hladiny měly být na dolní hranici terapeutického rozmezí. Kdy nemocné již nepřevádět, ukazuje tab. 2. V posledních letech se zkouší nové imunosupresivní režimy s přidáním TOR inhibitorů k malým dávkám inhibitorů kalcineurinu či jejich úplné vysazení. Je však třeba sledovat stav pacienta, aby nedošlo ke vzniku akutní rejekce.

Observační studie RAPACOR sledovala retro­spektivně data ze španělského registru, který zahrnuje pacienty po srdeční transplantaci převedené pro nefropatii z inhibitorů kalcineurinu (CNI) na sirolimus. Byl sledován rozdíl mezi režimem, kdy byly CNI zcela vysazeny a ponechán pouze sirolimus, oproti režimu redukované dávky společně se sirolimem. Po ročním sledování byly ledvinné funkce zlepšeny pouze u skupiny s úplným vysazením CNI [15].

Důležitá je také hodnota vstupní proteinurie. Ve studii Potena et al bylo prokázáno, že pokud byla vstupní proteinurie větší než 150 mg/24 hod, nedošlo již ke zlepšení glomerulární filtrace [16].

V další studii byl u pacientů více než 3 měsíce po srdeční nebo plicní transplantaci s přítomností ledvinné insuficience podán sirolimus v dávce 5 mg a dále upravován podle hladiny. U 48 % pacientů se podařilo kalcineurinové inhibitory úplně vysadit a u ostatních byla výrazně redukována dávka. Vstupní hodnota kreatininu nebyla prediktivní k dalšímu vývoji. Naopak jeho hladina po 30 dnech prediktivní byla [17].

Ve sledované studii se pacienti nelišili ani ve výskytu rejekcí ani ve výskytu infekcí. Závěr je tedy takový, že pokud se použijí nízké dávky cyklosporinu na pozadí terapie sirolimem a ­kortikoidy, je tato léčba bezpečná a šetří ledvinné funkce.

Další z možností je vysazení kalcineurinových inhibitorů úplně a ponechání dvojkombinace sirolimus a mykofenolát mofetil.

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří měli kreatinin nad 176 µmol/l. Byl vysazen cyklo­sporin a podán sirolimus v úvodní dávce 6 mg, dále 2 mg a potom dle hladiny v séru. Cílové hodnoty sirolimu se pohybovaly v rozmezí 10–14 ng/ml. Pacienti byli sledováni průměrně 16 měsíců. V průměru se snížil kreatinin z 265 ± 68 na 178 ± 62 µmol/l, p < 0,001, neobjevily se epizody rejekce. Zůstala rovněž stabilní funkce štěpu hodnocená echokardiograficky [18]. Je však třeba dbát na vedlejší účinky (vyrážka, ulcerace v ústech a anémie, zvýšení hodnot cholesterolu a triglyceridů) [19].

U pacientů s hladinou kreatininu nad 220 µmol/l před konverzí na rapamycin však již nedochází ke zlepšení renálních funkcí [20].

O srovnání doby převodu z cyklosporinu na everolimus se pokusila menší norská studie. V jedné větvi byli pacienti do jednoho roku od srdeční transplantace, v druhé větvi byli pacienti déle než rok po transplantaci, průměrná doba od operace byla 8 let. Doba sledování byla 2 roky. V první skupině došlo k výraznému zlepšení glomerulární filtrace (p < 0,001), zatímco ve druhé skupině tento efekt nebyl významný. Autoři tak uzavírají, že dřívější převod na everolimus může mít lepší účinky na zlepšení renálních funkcí [21].

Tyto nové postupy v imunosupresivní terapii vyžadují ověření na větších souborech, nicméně již nyní se jeví jako nadějné ve snížení nefrotoxicity současné imunosupresivní léčby.

Vaskulopatie

Jako nadějné se jeví podání TOR inhibitorů v prevenci či zpomalení vaskulopatie štěpu. Existují již data jak pro podávání sirolimu, tak everolimu [22]. Ve studii Manciniho et al měli v obou skupinách pacienti jako základní terapii buď takrolimus, nebo cyklosporin a kortikoidy. První den bylo podáno 6 mg rapamycinu, následný den 2 mg a dále podle hladiny, která byla udržována na hodnotě 4–15 ng/ml. Po převedení na sirolimus bylo u pacientů pozorováno méně angioplastik, by-passů či srdečních infarktů než u skupiny, kde převod nebyl proveden. Léčba rapamycinem by tak mohla zpomalit progresi vaskulopatie, patrně svým antiproliferativním a antimigračním efektem [23]. Tyto výsledky byly podobné jako již ve dříve zmíněné studii Keogh [7].

Everolimus měl rovněž prokázané účinky na ovlivnění vaskulopatie štěpu. Ve studii Eisena et al [24] byly sledovány dávky everolimu 1,5 mg, 3 mg a azathioprinu. Celkem bylo prospektivně sledováno 634 pacientů. Po 12 měsících byl u pacientů léčených azathioprinem pozorovaný více než dvojnásobný nárůst tloušťky intimy oproti oběma větvím s everolimem a rovněž incidence vaskulopatie byla signifikantně vyšší u azathioprinu než u obou everolimových větví: 52,8 % vs 35,7 % vs 30,4 % (p < 0,05). Bylo rovněž pozorováno méně akutních rejekcí a CMV infekcí.

Malignity

Malignity jsou častou komplikací imunosupresivní léčby. Ovlivňují zejména dlouhodobé přežívání pacientů po transplantaci orgánů [25].

Existují také data, která podporují sníženou incidenci malignit při převodu na TOR inhibitory. Více dat je k dispozici u pacientů po transplantaci ledvin. Ve studii Campistola et al se ukázalo, že po 5 letech od transplantace incidence jakéhokoli nádoru byla nižší u pacientů léčených sirolimem a kortikosteroidy než u trojkombinace cyklosporin + sirolimus + kortiko­steroidy [26].

Největší studie, která sleduje konverzi z CNI na TOR inhibitory, je CONVERT study. Dva roky po převodu na sirolimus byla incidence nových případů malignit třikrát nižší než ve skupině užívající dále CNI: 3,8 % vs 11 % (p < 0,001). Rozdíl v incidenci kožní rakoviny byl 2,2 % vs 7,7 % (p < 0,001) [27].

Tyto údaje jsou z menších sledování pozorované také u pacientů po transplantaci srdce, byla např. popsána regrese Kaposiho sarkomu po převodu z CNI na sirolimus [28].

Závěr

Nové postupy v imunosupresivní terapii vyžadují ověření na větších souborech, nicméně již nyní se jeví použití TOR inhibitorů jako nadějné zejména ve snížení nefrotoxicity či progrese vaskulopatie nebo malignit u pacientů po ­srdeční transplantaci.

Podpořeno VZ MŠM 002 1622 402.

Doručeno do redakce 11. 11. 2010
Přijato po recenzi 30. 11. 2010

prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC
I. interní kardioangiologická klinika LF MUa FN u sv. Anny v Brně
spinarova@fnusa.cz