Endokrinologie stárnutí –  krátký přehled

Súhrn

Prodlužování života ve vyspělých zemích a s ním související sociální, medicínské a ekonomické konsekvence se dostávají stále více do popředí zájmu společnosti. Zhoršená fyzická i psychická zdatnost v pokročilém věku nemusí být nutně způsobena věkem a zaslouží si správnou dia­gnostiku a terapii. Endokrinní příčiny mohou být, vzhledem k polymorbiditě a méně vyjádřeným symp­tomům, často opomenuty. Článek shrnuje endokrinní změny ve stárnoucím organizmu.

Klíčová slova:
endokrinologie –  hormony –  stárnutí

Úvod

S expanzí celosvětové populace a zvyšováním očekávané průměrné délky života narůstá i počet lidí v geriatrickém věku. Společně s klesající mírou porodnosti má stárnutí naší populace závažné medicínské i nemedicínské konsekvence [1]. Podíl mužů a žen starších 65 let je největší v lidské historii a celosvětově rychle narůstá. Není tomu jinak ani v ČR. V roce 2013 byl počet osob nad 65 let 1,8 milionu a stále narůstá. Ve věku více než 85 let žilo v roce 2013 v ČR 175 tisíc osob, což je dvojnásobek oproti roku 2003. Podíl seniorů je dlouhodobě vyšší než dětí (v roce 2013 to bylo 17,4 % osob ve věku 65+) [2]. Zvyšováním věku narůstá i počet osob postižených onemocněními provázejícími stáří. Stárnutí je proces spojený s degenerativními změnami v mnoha orgánových systémech. Míra rozsahu těchto změn je závislá na genetice, přítomnosti ostatních onemocnění a efektu faktorů socioekonomických, environmentálních a životního stylu. Hypopituitarizmus dospělých, hypotyreóza, osteoporóza, diabetes mellitus, adrenální nedostatečnost, různé formy hypogonadizmu a endokrinní tumory se ve stáří vyskytují s větší frekvencí. Významně se liší i přístup k terapii endokrinních onemocnění v této populaci. Liší se dávkování a v terapii hrají roli i unikátní psychosociální faktory, na které musí být brán ohled při hledání optimálního terapeutického postupu u starších pa­cientů. Následuje přehled nejčastějších endokrinních změn.

Endokrinní systém, z velké části ovlivněný bio­logickými rytmy, prochází během stárnutí mnoha změnami, které je nutno považovat za fyziologické. Hladiny hormonů mohou stoupat i klesat, jiné zůstávají neměnné [3].

Štítná žláza

Poruchy funkce tyreoidální osy jsou časté v obecné populaci a jejich prevalence narůstá s věkem [4]. Výskyt subklinických tyreopatií je pak až 10 % u osob nad 80 let. Důležité je odlišit výskyt syndromu netyreoidálního onemocnění, kdy dochází k poklesu volného trijodtyroninu (FT3), vzestupu reverzního trijodtyroninu (RT3) a při tom jsou hladiny tyreotropního hormonu (TSH) nízké nebo normální. Normální je i hladina volného tyroxinu (FT4). Důležité je tento syndrom odlišit od subklinické hypertyreózy.

Prevalence primární hypotyreózy rovněž narůstá s věkem. Nutné je odlišovat manifestní a subklinickou formu (zvýšené TSH při normálních hladinách FT3 a FT4). Příznaky jsou ve stáří méně vyjádřené a nespecifické. Deprese, padání vlasů, suchá kůže, zimomřivost, menší chuť k jídlu, únava nebo slabost mohou být mylně přikládány samotnému stárnutí organizmu. U nás zatím nejsou používány normy s ohledem na věk, ale je známo, že v průběhu stárnutí dochází ke zvýšení horní hranice normy pro TSH. Tento fyziologický posun je pak nutno odlišit od subklinické hypotyreózy, která, jak už vyplývá z názvu, se navíc neprojevuje klinickou symp­tomatologií. Manifestní hypotyreóza by měla být léčena vždy, otázka substituce v případě hypotyreózy subklinické je individuální. V nedávno publikovaném přehledu substituce tyroxinem vedla k úpravě hladin cholesterolu a LDL. Subklinická hypotyreóza je také spojena s větším rizikem srdečního selhání u osob nad 65 let. Navzdory tomu studie u osob nad 85 let prokázala snížené riziko úmrtí z kardiovaskulární příčiny při hodnotách TSH mezi horní hranicí normy a 10. V případě léčby je vždy nutné zahájit nižší dávkou tyroxinu a postupně ji zvyšovat. Manifestní i subklinická hypertyreóza je ve stáří také častější a příznaky méně vyjádřené. Nejčastějšími příznaky pak jsou pokles hmotnosti a dušnost. Častější je i výskyt fibrilace síní. Etiologicky je ve stáří zvýšen výskyt autonomní produkce multinodulární strumou, zatímco v běžné populaci dominuje nejvíce autoimunitní (Graves‑ Basedowova) tyroiditida. Bohužel není stále jasné ani z metaanalýz, zda subklinická hypertyreóza zvyšuje kardiovaskulární a celkovou mortalitu, stejně jako spojení s poruchou kognitivních funkcí a demencí [4]. Na druhou stranu manifestní i subklinická hypertyreóza je spojena se snížením kostní denzity. Výskyt uzlů ve štítné žláze rovněž narůstá s věkem [5]. Incidence malignit pak dosahuje vrcholu kolem sedmé dekády a jejich výskyt je spojen s horší prognózou než u mladších nemocných.

Pankreas –  inzulinová rezistence

Důležité změny postihují i slinivku. Poruchu glukózové tolerance nebo diabetes mellitus má 40 % osob mezi 65 a 74 lety a 50 % osob starších 50 let. Prevalence diabetu je pak 10 % u nemocných nad 60 let a 20 % u nemocných nad 80 let. Téměř polovina případů zůstává nedia­gnostikována. Klesá počet sekreční funkce inzulinu B buňkami, dalším důvodem je inzulinová rezistence. Hlavními příčinami jsou neadekvátní výživa, fyzická neaktivita, zvýšený podíl abdominálního tuku a snížení svalové hmoty [6,7]. Léčba je komplikovanější než u mladších jedinců, nutno posoudit zejména způsobilost nemocných, přítomnost mikro‑ a makrovaskulárních komplikací a přítomnost dalších závažných chorob.

Nadledviny –  adrenopauza

Osa hypotalamus‑ hypofýza‑ nadledviny je zodpovědná za odpověď organizmu na stres.

S přibývajícími roky klesá od čtvrté dekády života produkce dehydroepiandrosteronu (DHEA) a jeho sulfátu (DHEAS). Hladiny DHEA klesají asi o 2– 3 % ročně. Důvodem se zdá být snížení počtu funkčních buněk v zona reticularis kůry nadledvin [8]. V minulosti se o DHEA hovořilo jako o hormonu mládí a v přehledném referátu o něm pojednává prof. Stárka [9]. Přínos substituce DHEA byl prokázán u žen s adrenální nedostatečností, přínos substituce u starších osob nebyl prokázán [10,11]. Sekrece kortizolu zůstává ve vyšším věku neměnná nebo mírně stoupá, ranní hladiny adrenokortikotropního hormonu (ACTH) se nemění, ale stoupá sekrece ACTH večer a v noci. S tím související zvýšení poměru kortizon/ DHEA vede k přesunu rovnováhy z anabolického ke katabolickému stavu. Převažující účinek kortizolu má významný dopad na osteoporózu, kognitivní funkce a imunitní systém. Medikamentózní ovlivnění tohoto systému je obtížné. Minimální dopad na fyzio­logické procesy by měl mít mírný pokles aldosteronu a s ním spojený pokles plazmatické reninové aktivity.

Růstový hormon –  somatopauza

Růstový hormon (GH) a inzulinu podobný faktor I (IGF‑I) mají v organizmu celou řadu účinků. Hlavním účinkem je podpora růstu. Mimo to hrají roli i v metabolizmu glukózy a lipidů. Fyziologickou změnou provázející stárnutí je pokles sekrece GH a IGF‑I [12]. Hlavní příčinou je snížení sekrece somatoliberinu (GHRH) a zvýšení tonu somatostatinu. GH je sekretován méně často a s nižší amplitudou než u mladších. Změny ve stáří jsou podobné těm u nemocných s deficitem GH. U nemocných s deficitem GH vede jeho substituce k úpravě těchto změn – zvýšení svalové hmoty, zvýšení svalové síly, zvýšení kostní denzity, poklesu LDL, vzestupu HDL a zlepšení kvality života. Tyto účinky vedly k zneužívání rekombinantního GH jako prostředku proti stárnutí. Avšak v přehledu studií hodnotících substituci GH u zdravých starších osob vedla aplikace GH ke snížení tukové hmoty, zvýšení svalové hmoty (obojí o 2,1 kg) a snížení hladiny cholesterolu. Bohužel však neměla žádný aditivní efekt ke cvičení než placebo, nedošlo ke zlepšení svalové síly, fyzické aktivity ani psychosociálním změnám [13]. Navíc bylo podávání spojeno s nežádoucími účinky jako syndrom karpálního tunelu, artralgie, porucha glukózové tolerance nebo diabetes mellitus. Vyvstávají i obavy, že vysoké hladiny IGF‑I jsou spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny prostaty, tlustého střeva a prsu. V současné době není důkaz podporující farmakologické ovlivnění osy hypotalamus‑ GH‑ IGF‑I u starších osob. Substituce je indikována pouze u prokazatelného deficitu růstového hormonu z organických příčin. Zajímavým kontrastem je, že chybění/ snížení aktivity osy GH/ IGF‑I se ukázalo být spojeno s delší dobou života u mnoha živočišných druhů (červi, octomilky, kvasinky a myši). Aktivita osy GH/ IGF‑I je ovlivněna i restrikcí kalorií, což je rovněž prostředek k dosažení delší doby života u mnoha živočišných druhů. Přesný mechanizmus ovlivnění však není znám. Zda bude v budoucnu ovlivnění aktivity osy GH/ IGF‑I přínosné pro prodloužení délky života, je stále nezodpovězenou otázkou [14].

Pohlavní orgány –  menopauza a andropauza

Nejrychlejší změnou okolo 50. roku u žen je menopauza. Cyklická sekrece estradiolu je nahrazena nízkou kontinuální hladinou. Toto období je doprovázeno vazomotorickými projevy, poruchou nálady, změnami kůže, zvýšením tukové tkáně a snížením svalové hmoty. Následně pak dochází k redukci kostní hmoty a zvyšuje se i riziko kardiovaskulárních onemocnění. Průměrný věk menopauzy se dlouhodobě nemění, ale se zvyšováním očekávané doby života tráví ženy až třetinu svého života v menopauze. Terapeutické ovlivnění ztráty estrogenů přineslo kontroverzní výsledky a je příkladem obtížného balancování hormonální terapie ve stáří. Důležitá je doba zahájení hormonální substituce a délka podávání při zhodnocení dalších rizikových faktorů, kdy substituce estrogeny zvyšuje riziko koronárních příhod, venózního trombembolizmu a rakoviny prsu. Krátkodobá terapie estrogeny vede k úlevě od vazomotorických symp­tomů, urogenitálních obtíží a zlepšení nálady. V terapii a prevenci osteoporózy se pak uplatní bezpečnější bisfosfonáty [15].

Endokrinologie stárnutí muže je komplexní. Jak muž stárne, je u něj malý a postupný pokles (ne jako u žen) pohlavních hormonů (testosteronu a DHEAS). Je i individuální. Není jasné, zda je příznakem stárnutí nebo ukazatelem a důsledkem komorbidit. Dopad těchto změn s ohledem na všudypřítomnou roli pohlavních hormonů v organizmu je značný. Přístup k late onset hypogonadismu (LOH), tedy souboru příznaků kompatibilních s nedostatečnou produkcí androgenů a sníženými hodnotami testosteronu bez průkazu poruchy v ose hypotalamus‑ hypofýza‑ testes, zůstává kontroverzní [16]. Zejména proto, že dia­gnostika deficitu androgenů je u staršího muže obtížná. Symp­tomy jsou nespecifické a překrývají se s ostatními komorbiditami. Problémem mohou být i ne zcela přesně určená rozmezí normálních hladin testosteronu pro staršího muže [17]. Neexistují také žádné randomizované kontrolované studie, které by poskytly relevantní důkaz pro klinickou účinnost a bezpečnost terapie testosteronem u těchto mužů. Naopak substituce je indikována při jasných klinických projevech hypogonadizmu a současně nízkém testosteronu. Nutné je sledovat prostatický specifický antigen, velikost prostaty a krevní obraz.

S očekáváním dalšího zvyšování předvídané doby života by měla být cílem plná funkční kapacita organizmu i v pokročilejších letech. Zda lze nevyhnutelný pokles funkcí v endokrinním systému bezpečně odvrátit substitucí nebo stimulací na prereceptorové úrovni, je stále kontroverzní téma a vyžaduje ještě mnoho práce a studií k ověření těchto hypotéz.

Práce byla podpořena MZ ČR –  RVO (FNHK, 00179906) a programem PRVOUK P37/ 08.

Doručeno do redakce: 15. 3. 2015

Přijato po recenzi: 10. 4. 2015

MUDr. Filip Gabalec, Ph.D.

www.fnhk.cz

filip.gabalec@fnhk.cz